Del 1 Transgelin-2 i multipelt myelom: En ny markør for nedsat nyrefunktion

Abstrakt

Transgelin er et {{0}}kDa-protein involveret i cytoskeletorganisering og udtrykt i glat muskelvæv. Ifølge dyreforsøg er det en potentiel mediator af nyreskade og fibrose, og dens rolle i tumorgenese er ved at dukke op i en række kræftformer. Undersøgelsen omfattede 126 ambulante patienter med myelomatose (MM). Serumtransgelin-2-koncentrationer blev målt ved enzym-linked immunoassay. Vi evaluerede sammenhænge mellem baseline transgelin og nyrefunktion (serumkreatinin, estimeret glomerulær filtrationshastighed – eGFR, urinmarkører for tubulær skade: cystatin-C, neutrofil gelatinase-associeret lipocalin – NGAL monomer, cellecyklusstop biomarkører IGFBP-7 og TIMP-2) og markører for MM-byrde. Baseline serum transgelin blev også evalueret som en prædiktor for nyrefunktion efter en opfølgning på 27 måneder fra starten af ​​undersøgelsen. Der blev påvist signifikante korrelationer mellem serumtransgelin{{10}} og serumkreatinin (R=0.29; p=0.001) og eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgelin korrelerede signifikant med serumfrie lette kæder lambda (R=0.18; p=0.047) og serumperiostin (R=-0.22; p=0}.013 ), efter udelukkelse af ulmende MM-patienter. Patienter med faldende eGFR havde højere transgelinniveauer (median 106,6 versus 83,9 ng/ml), selvom forskellen var marginalt signifikant (p=0.05). Baseline transgelin korrelerede imidlertid positivt med serumkreatinin efter opfølgningsperioden (R=0.37; p < 0,001) og negativt korreleret med eGFR efter opfølgningsperioden (R=-0,33; p < 0,001). Desuden forudsagde højere baseline serum transgelin (beta=-0,11 ± 0,05; p=0.032) signifikant lavere eGFR værdier efter opfølgningsperioden, uanset baseline eGFR og opfølgningsvarighed. Vores undersøgelse viser for første gang, at forhøjet serumtransgelin er negativt forbundet med glomerulær filtration i MM og forudsiger et fald i nyrefunktionen over langtidsopfølgning.

Nøgleord

myelomatose; transgelin; rørformet nyreskade; biomarkør.

Klik her for at få virkningerne af Cistanche

Introduktion

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 fokal læsion på magnetisk resonansbilleddannelse) [2]. Bevis for klonal plasmacelleprocent på mere end eller lig med 10 procent i knoglemarv eller biopsi-bevist plasmacytom er nødvendig for at definere et tilfælde af MM [2]. Nyrepåvirkning i MM er almindelig (tæt på en fjerdedel af patienterne) og kan have en dårlig prognose, især hvis nyrefunktionen ikke kommer sig [3-5]. Irreversibelt nyresvigt er mindre hyppigt, men kan forekomme hos op til 8 procent af patienterne [3]. Alvorligt nyresvigt er en skadelig tilstand med høj risiko for tidlig død og er en af ​​de største syndere bag tidlig dødelighed [6,7]. En lav behandlingsresponsrate og en median overlevelse på 3-4 måneder blev observeret før fremkomsten af ​​moderne myelomterapier [8-10]. Kemoterapirespons og sværhedsgraden af ​​nyresvigt er uafhængige forudsigere for overlevelse, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​tidlig og effektiv behandling rettet mod plasmacelleklonen for at forhindre nyreskade [3]. Reversibilitet af nyresvigt kan være lige så signifikant som responset på kemoterapi med hensyn til prognose [9], selvom nyere undersøgelser har vist, at selvom reversering opnås, er resultaterne ringere end patienter med normal nyrefunktion ved baseline [11]. Nyreinsufficiens anses for reversibel i omkring 50 procent af tilfældene i nogle rapporter [8,9]. Med fremkomsten af ​​nye lægemidler (f.eks. proteasomhæmmere) er prognosen for MM-patienter med nyreinsufficiens forbedret bemærkelsesværdigt [7,11-16].

I den kliniske rutine er laboratorievurderingen af ​​nyrefunktionen sædvanligvis i vid udstrækning afhængig af serumkreatininmålinger, der bruges til at estimere de glomerulære filtrationshastigheder. Imidlertid er rutinemæssigt tilgængelige diagnostiske foranstaltninger (f.eks. serumkreatinin) underlagt adskillige forbehold og giver ikke altid mulighed for tidlig og pålidelig forudsigelse af igangværende nyreskade [17]. Serumkreatininkoncentrationer skal fortolkes med bevidsthed om forstyrrende faktorer såsom (1) prærenal azotæmi, (2) produktionshastighed afhængig af individuelle og kliniske karakteristika, dvs. alder, køn, muskelmasse og medicinbrug, (3) sen stigning i op til 72 timer efter skade, (4) stor "nyrereserve" og (5) samtidige sygdomme (f.eks. sepsis, leversygdom, muskelsvind). Derfor afspejler serumkreatinin muligvis ikke i tilstrækkelig grad det faktiske fald i glomerulær filtration. Nye biomarkører, der vil hjælpe klinikere med at forudsige nyreskade og udvikling af kronisk nyresygdom, er af stor interesse. Forskning for at identificere mediatorer eller markører for nyreskade (RI) i den specifikke kontekst af myelom er berettiget, da det også kan hjælpe bestræbelserne på at skabe modeller, herunder forskellige patofysiologiske processer, der fører til RI hos MM-patienter (dvs. tubulitis vs glomerulonephritis).

Transgelin-2 (SM22), et cytoskeletalt actin-bindende protein, der er involveret i differentieringen af ​​glatte muskelceller, osteoblaster og adipocytter, er til stede i fibroblaster, nogle epitelceller, immunceller (som den eneste fra transgelinfamiliens proteiner ), knoglemarvsceller eller stamceller [18]. Den grundlæggende funktion af transgelin-2 er deltagelse i cytoskeletomdannelse via dets effekt på actinregulering. Desuden er transgelin involveret i knoglemarvs mesenkymal stamcelle (MSC) proliferation og differentiering. Nylige undersøgelser rapporterer dysregulering af SM22 i forskellige maligniteter og understreger dens rolle i kræftudvikling og -progression. Ifølge tilgængelige data er SM22, bortset fra dets onkogene rolle i solide tumorer, også opreguleret i leukæmi- og lymfomcellelinjer og deltager i B-cellelymfomudvikling [19]. Interessant nok kan transgelin-2-overekspression være forbundet med kemoterapiresistens [20].

Desuden blev transgelin-2 fundet at være en markør for interstitiel fibrose, glomerulosklerose og nyreskade [21]. Dens opregulering afhænger af sygdommens ætiologi i forskellige celler (glomerulære parietale eller viscerale eller tubulære interstitielle celler), og forhøjet ekspression blev påvist i både glomerulær og tubulointerstitiel skade.

Vores undersøgelse havde til formål at evaluere serumtransgelin som en potentiel markør for nyreinsufficiens hos patienter med MM. Vi antog, at øgede serumkoncentrationer af transgelin kan være relateret til irreversibel nyreinsufficiens i denne sygdom.

Cistanche pulverogCistanche ekstrakt

Diskussion

Nylige resultater tyder på, at transgelin kan være en potentiel spiller i fibrose og en markør for nyreskade. Det er blevet undersøgt i forskellige nyresygdomme [22-27]. Eksperimentelle data i dyremodeller af anti-glomerulær basalmembrannefritis afslørede, at SM22-ekspression kan afspejle strukturelle og funktionelle skift efter skade. Nedregulering af bestemte podocytproteiner og ekspression af transgelin kan afspejle dedifferentiering og transdifferentiering af det beskadigede glomerulære epitel [24,26]. I modeller med kronisk nyreskade (5/6 nefrektomi) med tidlig tubulointerstitiel skade, observeres SM22-ekspression tidligt i de peritubulære og periglomerulære kompartmenter. I iskæmi-reperfusionsindstillingen, som hovedsageligt påvirker det tubulære epitel, blev SM22-ekspression noteret i det peritubulære interstitium [24]. I obstruktiv nefropati-modeller blev periglomerulære fibroblaster observeret som de primære celler med transgelin-opregulering med efterfølgende forhøjelse af interstitielle fibroblaster [28]. Disse data viser transgelinekspression i både glomerulær og tubulointerstitiel skade, som ikke er begrænset til en enkelt celletype og kan betragtes som en generel indikator for nyrefornærmelse. Tilsammen tyder disse data på, at i den kroniske cyklus af skade, reparation og ardannelse af nyrevæv, kan transgelin være en markør, der afspejler denne proces.

Det fremtrædende fund i denne undersøgelse er forholdet mellem den nye biomarkør transgelin-2 og progressionen af ​​nedsat nyrefunktion over en median observation af 21-måned hos patienter med MM. Højere baseline serum transgelin forudsagde lavere eGFR ved slutningen af ​​opfølgningen, uanset baseline eGFR, urinkoncentrationer af tubulære skadesmarkører (NGAL monomer og IGFBP-7), køn, alder, tidligere behandling, behandlingsrespons og observationsvarighed. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der evaluerer den potentielle nytte af dette nye molekyle relateret til nyreskade og dets associationer med etablerede indeks for nyrefunktion hos patienter med MM på forskellige stadier af behandlingen. Tidligere undersøgelser fokuserede på transgelin-2 onkogent potentiale og associationer med MM-transformation til plasmacelleleukæmi (PCL), der understreger transgelins-2 rolle som en dårlig overlevelsesmarkør [19]. Vi var dog ikke i stand til at bevise sammenhængen mellem serumtransgelinkoncentrationer og overlevelse.

Ved starten af ​​undersøgelsen korrelerede serumtransgelin positivt med serumkreatinin og negativt med eGFR. Selvom vi har målt urinkoncentrationer af flere markører for tubulær skade, dvs. NGAL-monomer, cystatin C og cellecyklusstandsningsbiomarkører: TIMP-2 og IGFBP-7, fandt vi kun en svag signifikant korrelation mellem serumtransgelin og urincystatin C. Desuden korrelerede serumtransgelin positivt med serumkoncentrationer af FLC lambda (den type FLC, der oftere er forbundet med nyreskade i MM). Casestudier af nyrebiopsier i MM indikerer et heterogent spektrum af nyrelæsioner, med myeloma cast nefropati (MCN) som den mest almindelige tilstand [17,18]. Eksperimentelle beviser tyder på, at FLC'er spiller en afgørende rolle i induktionen af ​​pro-inflammatoriske og fibrotiske ændringer i nyrerummet [29,30]. Høje niveauer af serum-FLC'er ligger til grund for denne MM-specifikke læsion, som har oversat til den kliniske nytte af at reducere FLC'er og den tilsvarende nyregenopretning [31]. Data indikerer, at specifikke nyrebiopsifund også er forbundet med prognose i MM [32,33]. Gipsdannelse og interstitiel fibrose, såvel som tubulær atrofi (IFTA), har været negativt relateret til renal restitution i multivariate modeller, herunder hæmatologisk status og kliniske karakteristika [33]. Histopatologiske karakteristika (herunder IFTA) er tidligere blevet undersøgt sammen med kliniske variabler i modeller, der forudsiger nyresvigt [34]. Det er blevet understreget, at den indledende kliniske vurdering ikke svarer godt til den underliggende patologi, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​nyrebiopsi og pålidelige biomarkører, der kan hjælpe med at lokalisere (f.eks. proksimal tubuliskade, tubulointerstitiel skade) og definere læsionen. Det er af stor interesse at identificere nye markører, der kunne afspejle udviklingen af ​​neuropatologi, da det kan lette tidlig diagnose og kan vejlede behandlingsvalg. Ideelt set kunne udviklingen af ​​ikke-invasive instrumenter, der er specifikke for særskilte nyrelæsioner, understøtte behandlingsbeslutninger og risikostratificering i fremtiden.

Diagnosen MM er baseret på hæmatologisk analyse, primært knoglemarvsbiopsi. I klinisk praksis er nyrebiopsi ikke en obligatorisk procedure for udvælgelse af det passende behandlingsregime. I betragtning af invasiviteten af ​​nyrebiopsi kan potentielle nyreskademarkører være en gunstig løsning for patienter med MM. Vores hovedfund var dog sammenhængen mellem baseline serumtransgelin og endelig eGFR, som viser, at cirkulerende transgelinkoncentrationer forudsiger langvarig irreversibel nyreinsufficiens hos patienter med MM.

Hos vores patienter med MM var serumtransgelin signifikant højere sammenlignet med raske kontroller. Vi observerede også højere transgelinniveauer hos mænd med MM sammenlignet med kvinder. Den kønsrelaterede forskel kunne ikke tilskrives forskelle i MM-stadie, nyrefunktion eller behandling, da disse ikke var forskellige mellem mænd og kvinder (data ikke vist). Kønsrelaterede forskelle i cirkulerende transgelin er imidlertid blevet rapporteret af andre. Den proteomiske analyse af humant plasma udgivet af Silliman et al. [35] afslørede 14-fold højere transgelinkoncentrationer hos mænd end hos kvinder. Dyreforsøg rapporterede også kønsrelaterede forskelle i ekspressionen af ​​transgelin [36]. Interessant nok var trangelin-niveauerne i vores kontrolgruppe højere hos kvinder. Vi kender ikke årsagerne til kønsrelaterede forskelle i cirkulerende transgelinkoncentrationer, og yderligere undersøgelser er nødvendige for at afsløre de underliggende årsager.

Cistanche tubulosa

Transgelin er involveret i cytoskeletorganisering og kontraktilitet [37] og udtrykkes i glatte muskelceller [38,39]. Dette actin-bindende protein er også under kontrol med hensyn til cancercelleproliferation, invasion og metastaser. Actin er et centralt element i cytoskelettet, der er involveret i en række funktioner, mens dets uorganisering og omarrangering er involveret i cancerpatologi. Der er tre typer transgelinproteiner (type 1, 2 og 3). Type 2 er rigeligt i glatte muskelceller og blev oprindeligt beskrevet som SM22. Transgelin-2-ekspression er opreguleret i adskillige cancerformer, hvor dets farvning er højere i tumorceller i stedet for i tumorstroma. Desuden er transgelin-2 involveret i knoglemarvs mesenkymale stamceller (MSC) proliferation og differentiering. Adskillige undersøgelser afslørede transgelin opregulering i leukæmi og lymfom cellelinjer. Selvom transgelin-2-overekspression er blevet forbundet med kemoterapiresistens, kendes den præcise mekanisme ikke. Ifølge tidligere undersøgelser blev det overudtrykte mærkeligt-2 gen fundet i methotrexat-resistente humane choriocarcinomceller og paclitaxel-resistente humane brystkræftceller [20]. Transgelin-2-overekspression er også blevet forbundet med dårlig prognose, og transgelin-2 er blevet foreslået som et potentielt behandlingsmål på grund af dets begrænsning på tumorceller (i modsætning til transgelin-typen-1) [40 ].

Den mest populære kur med tre lægemidler, der anvendes i MM-behandlingen, består af en proteasomhæmmer-bortezomib og immunmodulerende lægemidler-lenalidomid og dexamethason. I tilfælde af tilbagefald eller refraktær MM anvendes antistoffer rettet mod myelomceller (f.eks. daratumumab, elotuzumab, siltuximab, belantamab mandolin), nukleare eksporthæmmere (selinexor) eller histondeacetylasehæmmere (panobinostat). En af de vigtigste game-changer-lægemidler i MM var proteasomhæmmeren bortezomib, på grund af dens forskellige anti-myelomeffekter, herunder forstyrrelse af cellecyklussen og induktion af apoptose, ændring af knoglemarvens mikromiljø og hæmning af nuklear faktor kappa B (NFκB) ). Dette nye middel forbedrer nyrefunktionen og bør især bruges i gruppen af ​​patienter med lavere GFR [41]. Desuden har Bolomsky et al. fandt en sammenhæng mellem genekspressionsniveauer af flere immunmodulerende lægemiddelmål i mononukleære knoglemarvsceller fra MM-patienter og et respons på lenalidomid-dexamethason-regimet [42]. Interessant nok er høje IKAROS-proteinniveauer forbundet med vellykkede resultater hos MM-patienter [42]. IKAROS blev også fundet blandt glatmuskelgener i reninceller i nyren [43].

I vores undersøgelse blev patienterne behandlet med forskellige regimer, oftest inklusive lenalidomid (hos 20 procent af patienterne). Serumkoncentrationer af transgelin afveg ikke i forhold til de anvendte lægemidler. Selvom vi observerede højere koncentrationer af transgelin hos patienter, der ikke modtog nogen MM-behandling før undersøgelsen, var der hos de tidligere behandlede ingen sammenhæng mellem serumtransgelin og antallet af modtagne behandlingslinjer. Specifikt var serumtransgelinniveauerne ikke forskellige mellem dem, der fik lenalidomid, og dem, der ikke fik. Lenalidomid modulerer forskellige komponenter i immunsystemet ved interaktioner med cytokinproduktion gennem T-celle- og NK-celleregulering. Det er forbundet med hæmningen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner interleukin 6 og tumornekrosefaktor (TNF-). Endvidere hæmmer lenalidomid MM-celler og deres interaktioner, hvilket fører til apoptose [44]. I vores undersøgelse var der ingen sammenhæng mellem serum interleukin 6 og transgelin niveauer hos MM patienter (R=0.09; p=0.4). I betragtning af, at kun 25 patienter modtog lenalidomid ved starten af ​​vores undersøgelse, kan vi ikke pålideligt udelukke en svag til moderat effekt af lægemidlet (eller andre anti-MM-medicin) på serumtransgelinkoncentrationer. Da transgelinekspression kun er blevet undersøgt som et overudtrykt molekyle i MM-transformation til PCL, bør fremtidige undersøgelser afsløre transgelins rolle i udviklingen af ​​MM, og hvordan det kan blive påvirket af MM-behandling.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 mL/min/1,73 m2, fandt vi forhøjede underligt-2 serumkoncentrationer i denne gruppe. Dette fund kan have en patofysiologisk forklaring. Opreguleringen af ​​transgelin-2 er blevet forbundet med tumorgenese og cancerudvikling og kan variere i takt med det kliniske stadie og tumorstørrelsen. Interessant nok afslørede adskillige undersøgelser højere niveauer af transgelin-2 i inflammation (dvs. SIRS) og udforskede SM22-overekspression i reguleringen af ​​NIK-transkription og proinflammatoriske NF-kB-signalveje som en modulator af vaskulær inflammation [20,45 ]. Disse undersøgelser tyder på, at transgelin kan ses som en anti-inflammatorisk markør. Under hensyntagen til interleukin 6's rolle i MM-patogenese som en vækst- og overlevelsesfaktor, der hæmmer apoptose i myelomceller, kan dette også forklare SM22's rolle i tumorgenese. Dette kan understøtte hypotesen om, at transgelin-2-koncentrationerne er højere i begyndelsen af ​​sygdommen og tumorgenese. Et par rapporter viste imidlertid, at transgelin-2 hæmmer kræftcellers motilitet ved at undertrykke actinpolymerisation. Desuden, ifølge tilgængelige data, udvikler kun 2 procent af patienter med SMM MM. Yderligere kan højere koncentrationer af transgelin hos vores patienter med SMM være forbundet med det faktum, at de ikke havde modtaget nogen behandling. Transgelinniveauer var også højere hos patienter, som ikke modtog nogen MM-behandling før undersøgelsen. Desuden kan køn på patienter med SMM spille en rolle i forhøjede transgelin-2-koncentrationer, da transgelinkoncentrationerne i den undersøgte gruppe var højere hos mænd, og SMM/ubehandlede patienter var for det meste mænd. Men da vi ikke var i stand til at identificere tidligere rapporter om transgelin hos patienter med SMM, og antallet af patienter med SMM i vores undersøgelse er meget lavt, kan vi kun spekulere på dette fund.

Cistanche fordele

Der er flere begrænsninger ved denne undersøgelse, der skal understreges. For det første er undersøgelsesgruppen et heterogent udsnit af patienter fra ambulatoriet. Forskelle i individuelle og sygdomskarakteristika kan maskere forholdet mellem transgelin-2 og nyrepåvirkning. Desuden er der ingen standardiserede laboratorieanalyser til at måle transgelinkoncentrationer. Selvom vi har givet oplysningerne om serumtransgelin til en lille gruppe raske personer, skal disse data betragtes som foreløbige. Transgelin-2 er næsten ikke blevet undersøgt i MM, og forståelse af dets mekanistiske rolle og potentielle plads som markør for nyreskade kræver differentiering af hovedkilden til dette molekyle i cirkulationen. Efterfølgende undersøgelser bør undersøge nyrebiopsiprøver for at afsløre sammenhængen mellem transgelin og forskellige typer nyreskade i MM og bør validere vores resultater i en sammenlignende undersøgelse med nyrepåvirkning og en kontrolpopulation.

Referencer

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barac, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, MP; Formand, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; et al. Global Burden of Myeloma: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221-1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; et al. International Myeloma Working Group opdaterede kriterier for diagnosticering af myelomatose: Præsentation af funktioner og prædiktorer for udfald hos 94 patienter fra en enkelt institution. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Linse, XM; Montoto, S.; Sager, A.; Darnell, A.; Rozman, C.; Montserrat, E. Nyresvigt ved myelomatose. Arch. Praktikant. Med. 1998, 158, 1889-1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Indvirkning af alder og serumkreatininværdi på resultatet efter autolog blodstamcelletransplantation for patienter med myelomatose. Knoglemarvstransplantation. 2007, 39, 605-611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Lyst, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; et al. Gennemgang af 1027 patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21-33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; Child, JA; Drayson, MT Tidlig dødelighed efter diagnosticering af myelomatose: Analyse af patienter, der deltog i det britiske medicinske forskningsråds forsøg mellem 1980 og 2002 – Arbejdsgruppen for medicinsk forskningsråd for voksne leukæmi. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219-9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Michael, M.; Michalis, E.; et al. Betydelig forbedring af overlevelsen af ​​patienter med myelomatose med alvorlig nyreinsufficiens efter introduktionen af ​​nye midler. Ann. Oncol. 2014, 25, 195-200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Reversibel nyreinsufficiens ved myelomatose. Arch. Praktikant. Med. 1982, 142, 2083-2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group Nyresvigt ved myelomatose: Reversibilitet og indvirkning på prognosen. Eur. J. Haematol. 2000, 65, 175-181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Renal involvering i multipelt myelom: En 10-årig undersøgelse. Ren. Svigte. 2000, 22, 465-477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Buadi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Gå, RS; et al. Forbedring af nyrefunktionen og dens indvirkning på overlevelse hos patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose. Blood Cancer J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Effektivitet, toksicitet og dødelighed af autolog SCT hos myelomatosepatienter med dialyseafhængig nyresvigt. Knoglemarvstransplantation. 2015, 50, 95-99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; et al. Thalidomid-Dexamethason som induktionsterapi før autolog stamcelletransplantation hos patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose og nyreinsufficiens. Biol. Blodmarvstransplantation. 2010, 16, 1115-1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alici, E.; Nahi, H. Brugen af ​​nye lægemidler kan effektivt forbedre respons, forsinke tilbagefald og forbedre den samlede overlevelse hos patienter med myelomatose med nedsat nyrefunktion. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc-˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; et al. Nye markører for nyresvigt ved myelomatose og monoklonale gammopatier. J. Clin. Med. 2020, 9, 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc-˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnicka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; et al. Detektorer for nedsat nyrefunktion: IGFBP-7 og NGAL som tubulære skadesmarkører hos patienter med myelomatose. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Joseph, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Nyrepatologisk spektrum i en obduktionsserie af patienter med plasmacelledyskrasi. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004, 128, 875-879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; Jun, C.-D. Transgelin-2: Et tveægget sværd i immunitet og cancermetastaser. Foran. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikic, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Proteomændringer forbundet med transformationen af ​​myelomatose til sekundær plasmacelleleukæmi. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: En potentiel onkogen faktor. Tumor Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofysiologiske og molekylære mekanismer involveret i nyretilstoppethed i en ny rottemodel. Sci. Rep. 2018, 8, 1-15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Ekspression af transgelin i human glomerulonephritis af forskellig ætiologi. Nephron 2011, 119, c74-c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pippin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray og bioinformatik analyse af genekspression i eksperimentel membranøs nefropati. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Goto, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Ekspression af SM22 (Transgelin) ved glomerulær og interstitiel nyreskade. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Fan, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Nyligt identificerede cytoskeletkomponenter er forbundet med dynamiske ændringer af podocytfodprocesser. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2009, 24, 3297-3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; et al. SM22: Den nye fænotypemarkør for beskadigede glomerulære epitelceller i anti-glomerulær kældermembrannephritis. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Skadede nyreceller udtrykker SM22 (transgelin): Unikke egenskaber, der adskiller sig fra -glatmuskelaktin (SMA). Nephrology 2011, 16, 211-218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; et al. Transgelin opregulering ved obstruktiv nefropati. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; Jaimes, EA; Feng, W.; Sanders, PW; Batuman, V. Frie lette kæder skader proksimale tubuliceller gennem STAT1/HMGB1/TLR-aksen. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, PW Immunoglobulin lette kæder genererer proinflammatorisk og profibrotisk nyreskade. J. Clin. Undersøg. 2019, 129, 2792-2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Cook, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; et al. Tidlig reduktion af serumfrie lette kæder associerer med renal restitution i myelom nyre. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1129-1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Simon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Langsigtet resultat ifølge renale histologiske læsioner hos 118 patienter med monoklonale gammopatier. Nephrol. Urskive. Transplantation. 1998, 13, 1438-1445.

33. Kongelig, V.; Leung, N.; Troyanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Alexander, MP; Asunis, AM; et al. Klinisk patologiske prædiktorer for nyreudfald i let kæde støbt nefropati: En multicenter retrospektiv undersøgelse. Blood 2020, 135, 1833-1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; et al. Nyrehistopatologi og forudsigelse af nyresvigt: En retrospektiv kohorteundersøgelse. Er. J. Kidney Dis. 2020, 76, 350-360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Land, KJ; Hansen, KC Proteomiske analyser af humant plasma: Venus versus Mars. Transfusion 2012, 52, 417-424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; et al. Cytoskelet transgelin 2 bidrager til kønsafhængig fedtvævsudvidelse og immunfunktion. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidan, A.; Swärd, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmacek, MS; Hellstrand, P. Ablation af SM22 nedsætter kontraktiliteten og aktinindholdet i muskulær glat muskulatur. FEBS Lett. 2004, 562, 141-146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Oprensning og egenskaber af transgelin: En transformations- og formændringsfølsomt actin-gelerende protein. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065-1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Shibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Struktur og ekspression af det humane SM22-gen, tildeling af genet til kromosom 11 og undertrykkelse af promotoraktiviteten ved cytosin-DNA-methylering. J. Biochem. 1997, 122, 157-167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelin-2: Biokemiske og kliniske implikationer i kræft og astma. Trends Biochem. Sci. 2019, 44, 885-896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) i behandlingen af ​​myelomatose. Ther. Clin. Risikostyring. 2006, 2, 271-279.

42. Bolomsky, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; et al. IKAROS-ekspression i forskellige knoglemarvscellepopulationer som en kandidat biomarkør for udfald med lenalidomid-dexamethasonbehandling ved myelomatose. Er. J. Hematol. 2017, 92, 269-278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Lin, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA Gener, der giver renincellens identitet. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 2213-2225.

44. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Virkningsmekanisme af lenalidomid i hæmatologiske maligniteter. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; et al. SM22 undertrykker cytokin-induceret inflammation og transkriptionen af ​​NF-KB-inducerende kinase (Nik) ved at modulere SRF-transkriptionel aktivitet i vaskulære glatte muskelceller. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazurzata 5 , Paulina Mazurzata 5 , Marczanowski 1 , Marczanowski Gołasa 1, Jacek A . Małyszko 7 , Ryszard Dro˙zd˙z 5 og Katarzyna Krzanowska 1,

1 formand og afdeling for nefrologi, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Polen; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Afdeling for nefrologi, dialyse og intern medicin, Medical University of Warszawa, 02-091 Warszawa, Polen; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Department of Medical Diagnostics, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Polen; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (PM); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 formand og afdeling for hæmatologi, Jagiellonian University Medical College, 31-501 Kraków, Polen; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Første afdeling for nefrologi og transplantation med dialyseenhed, Medical University of Bialystok, 15-540 Bialystok, Polen; jacek.malyszko@umb.edu.pl