DEL Ⅱ: Nyrerespons på kemoterapi-induceret hjertesvigt

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

DEL Ⅱ: Nyrerespons på kemoterapi-induceret hjertesvigt: mRNA-analyse i normative og ren-2 transgene hypertensive rotter

Šárka Jíchová, Olga Gawry´s & et al.

Abstrakt:Formålet med nærværende undersøgelse var at udførenyremessenger ribonukleinsyre (mRNA) analyse i normotensive, Hannover Sprague-Dawley (HanSD)rotter og hypertensive, Ren-2 renin transgene rotter (TGR) efter doxorubicin-induceret hjertesvigt (HF) med et specifikt fokus på gener, der er impliceret i patofysiologien af ​​HF-associeret kardiorenalt syndrom. Vi fandt, at i begge stammer var renin og angiotensin-konverterende enzym mRNA-ekspressioner opreguleret, hvilket indikerer, at renin-angiotensinsystemets vasokonstriktorakse var aktiveret. Vi fandt ud af, at præ-proendothelin-1, endotelinkonverterende enzym type 1 og endothelin type A receptor mRNA-ekspression var opreguleret i HanSD-rotter, men ikke i TGR, hvilket tyder på aktivering af endotelinsystemet i HanSD-rotter, men ikke i TGR. Vi fandt ud af, at mRNA-ekspression af cytochrom P-450-underfamilie 2C23 var nedreguleret i TGR og ikke i HanSD-rotter, hvilket tyder på manglen i den intrarenale cytochrom P450--afhængige vej for arachidonsyremetabolisme i TGR. Disse resultater bør være grundlaget for fremtidige undersøgelser, der evaluerer patofysiologien af ​​kardiorenalt syndrom sekundært til kemoterapi-induceret HF med henblik på potentielt at udvikle nye terapeutiske tilgange.

Nøgleord: kemoterapi-induceret hjertesvigt; doxorubicin; forhøjet blodtryk;nyre; renin-angiotensin-aldosteron system; endotelin system; cytochrom P-450; nyre-adrenerg system

Cistanchetubulosaforhindrernyre sygdom, klik her for at få prøven

KLIK HER FOR AT DEL Ⅰ

3. Diskussion

Det første vigtige sæt fund relaterer sig til LV-mRNA-ekspressionen af ​​markører, der vides at deltage i udviklingen og progressionen af ​​hjerteomdannelse i HFrEF [37-39] for at bekræfte, at den efterfølgende opnåedenyremRNA-ekspressionsdata er forbundet med kardiorenalt syndrom i kemoterapi-induceret HFrEF. Vi fandt, at to uger efter den sidste DOX-injektion afslørede normotensive HanSD-rotter såvel som hypertensive TGR markante stigninger i LV Nppa-ekspressionen, en velkendt markør for myokardie-stress [37-39]. Hypertensive TGR viste også øget actin, skeletmuskel-mRNA-ekspression i LV, en velkendt markør for kardiomyocyt-dedifferentiering i kardiovaskulære sygdomme 40]. Derudover viste hypertensive TGR også nedsat LV-mRNA-ekspression af 1-adrenerge receptorer efter DOX-behandling, hvilket er et vigtigt fund, fordi nedreguleringen af ​​1-adrenerge receptorer er en typisk markør for HFrEF [37,38]. Ekspressionen af ​​markører i LV, der er ansvarlige for de kontraktile funktioner, såsom MYH6, SERCA, phospholamban osv., blev ikke ændret ved DOX-behandling. Disse mRNA-ekspressionsdata er i overensstemmelse med viden om de molekylære mekanismer, der ligger til grund for udviklingen og progressionen af ​​hjerteomdannelse i HFrEF [37-39]. Derudover fandt vi ud af, at DOX-administration øgede interleukin-6 LV-mRNA-ekspression, som er en typisk respons på DOX-behandling [25,28]. Genekspressionen af ​​markører for LV myokardiefibrose såsom TGF-, kollagen I type I og kollagen 1 type ⅢI blev imidlertid ikke øget, hvilket tyder på, at processen med signifikant myokardiefibrose endnu ikke er blevet påbegyndt.

Samlet set kan vi, baseret på disse fund relateret til LV-mRNA-ekspression, bekræfte, at modellen for kemoterapi-induceret HFrEF ved DOX-administration afslører typiske karakteristika for molekylære mekanismers aktivering for HFrEF [37-39], hvilket tyder på, at nyre-mRNA-data også bør være repræsentativ.

Det andet og det vigtigste sæt af resultater i denne undersøgelse vedrørernyremRNA-ekspression af udvalgte markører for neurohormonale systemer, fordi selv om udtrykket kardiorenalt syndrom er en forenkling, da det omfatter et bredt spektrum af lidelser, der involverer hjerte og nyreJ7,36], er der ingen tvivl om, at interaktionen mellem hjertet ognyreer afgørende i patofysiologien af ​​progressionen af ​​HFrEF [5,6,11,12,41]. Desuden er den kompenserende aktivering af neurohormonale systemer som reaktion på den indledende fornærmelse i HFrEF først gavnlig, da den hjælper med at opretholde stabil hæmodynamik, men på lang sigt bidrager den kritisk til progressionen af ​​HFrEF. En sådan langvarig neurohormonal aktivering, især i nyrerne, anses nu for at være ekstremt skadelig, og derfor forbliver HF en livstruende neurohormonal lidelse [5,7,8,42-44], og så vidt vi ved, det er endnu ikke blevet undersøgt i modellen for kemoterapi-induceret HFrEF.

cistanche tubulosa vs deserticolapå virkningerne afnyre

3.1.RAAS System

To uger efter den sidste DOX-injektion viste normotensive HanSD-rotter såvel som hypertensive TGR markante stigninger i nyre-renin- og ACE-genekspressioner og et fald i AT1-receptorgenekspression. Disse resultater er i god overensstemmelse med vores seneste resultater, der viser, at hos HanSD-rotter og i TGR er intrarenale ANG II-koncentrationer markant forhøjede efter DOX-behandling [35]. Dette understøtter forestillingen om, at i nyrerne hos kemoterapi-inducerede HFrEF-dyr er den vasokonstriktorakse af RAAS markant aktiveret, både ved renin- og ACE-niveauer [45,46]. Evidensen for uhensigtsmæssig aktivering af hoved (vasokonstriktor) RAAS-aksen understøttes af den reducerede ekspression af AT1-receptorgenet: i overensstemmelse med den fysiologiske negative feedback-effekt af forhøjede ANG Il-niveauer på AT1-receptorekspression [45,46]. På den anden side ændrede DOX-behandling ikke nyre-genekspressionen af ​​ACE2, det gen, der koder for et kritisk vigtigt enzym i den vasodilatatoriske akse af RAAS[47], både i HanSD-rotter og TGR. Derudover resulterede DOX-behandlingen i væsentlige fald i nyre-genekspression af AT2- og Mas-receptorgenerne i HanSDrats og ændrede ikke deres udtryk i TGR. Da aktivering af AT- og Mas-receptorgenerne ligger til grund for den modregulerende vasodilatorakse af RAAS[47], indikerer vores resultater, at DOX-behandling ikke aktiverede denne akse i TGR og endda undertrykte den i HanSD-rotter. Dette kan virke underligt i lyset af vores nylige resultater, der viser, at intrarenale ANG 1-7-koncentrationer, som menes at være det vigtigste peptid i den modregulatoriske akse af RAAS [47], var markant forhøjet i HanSD-rotter som samt i TGR efter DOX-administration [35]. Nye beviser viser imidlertid en mere kompleks interaktion mellem vasokonstriktor- og vasodilatorakserne af RAAS, idet ANG1-7 kan antagonisere ANGII ved andre mekanismer end dem, der medieres af Mas-receptorerne [47]. Den første foreløbige konklusion er således, at to uger efter afslutning af DOX-behandling viser HanSD-rotter såvel som TGR markant intrarenal aktivering af RAAS' vasokonstriktorakse på mRNA-niveau. RAAS modregulatoriske akse er ikke passende opreguleret eller er endda uhensigtsmæssigt nedreguleret (igen undersøgt på mRNA-niveau).

3.2. ET System

Vi viste, at ubehandlet TGR har markant højere nyre-pre-pro-Endothelin-1, ECE-1 og ETA-receptorgenekspression sammenlignet med ubehandlede HanSD-rotter, hvilket indikerer, at den vasokonstriktor/natrium-tilbageholdende akse af ET systemet er intrarenalt aktiveret i TGR sammenlignet med HanSD-rotter. Disse fund på mRNA-niveau er i overensstemmelse med vores tidligere biokemiske fund, der viser, at heterozygot, hypertensiv TGR (i modsætning til normotensive HanSD-rotter) har højere nyrekoncentrationer af endothelin-1 (ET-1)[{{6} }]. Disse resultater understøtter forestillingen om, at det uhensigtsmæssigt aktiverede ET-system bidrager til patofysiologien af ​​hypertension og især til udviklingen af ​​hypertension-associeret end-organ skade i TGR [49-51]. Derudover viser vores resultater, at to uger efter den sidste DOX-injektion udviste normotensive HanSD-rotter markant aktivering af nyre-ET-systemet ved mRNA-niveauerne, set fra væsentlige stigninger i præ-pro-Endothelin-1, ECE{ {13}} og ETA-receptorgenekspression. Dette stemmer godt overens med rapporterne om, at det renale ET-system i HF er opreguleret og betragtes som en langsigtet maladaptiv respons [48,52]. Bemærkelsesværdigt aktiverede DOX-behandling ikke nyre-ET-systemet i TGR og undertrykte endda ET-receptorekspression. Den afvigende respons hos HanSD-rotter og TGR er uklar og understøtter ideen om, at patofysiologien af ​​kemoterapi-induceret HFrEF kan være forskellig hos normotensive og hypertensive personer, især når hypertension er ledsaget af den indledende uhensigtsmæssige aktivering af RAAS. Derfor er den anden foreløbige konklusion, at to uger efter afslutning af DOX-behandling viser HanSD-rotter betydelig intrarenal aktivering af ET-systemet på mRNA-niveau, men dette forekommer ikke i TGR.

cistanche herbakanbehandle nyresygdomforbedrenyrefunktion

3.3. CYP-afledte metabolitter af arachidonsyre (AA)

Vores resultater viste, at ubehandlet TGR har højere nyre-CYP2C23-genekspression end ubehandlede HanSD-rotter, og DOX-behandling reducerede det i TGR, men ikke i HanSD-rotter. CYP2C23 er det vigtigste enzym, der er ansvarligt for den intrarenale dannelse af epoxyeicosatriensyrer (EET'er) via den CYP-afhængige epoxygenase-vej for AA-metabolisme [53,54]. EET'er udviser direkte vasodilaterende virkninger og hæmmer også den renale tubulære transport af natrium. Det er blevet foreslået, at de i nyrerne fungerer som et beskyttende system, der modvirker øget intrarenal RAAS-aktivitet [55]. Det nuværende fund om, at TGR har øget nyre-CYP2C23-genekspression er i overensstemmelse med vores tidligere resultater, at nyre-CYP2C23-proteinekspression i TGR var højere end i HanSD-rotter [56,57]. Samlet tyder dataene på, at under kontrolforhold er nyreaktiviteten af ​​EET'er i TGR øget eller normal, og at det DOX-inducerede intrarenale underskud sandsynligvis er konsekvensen af ​​den øgede omdannelse af EET'er til biologisk næsten inaktive dihydroxy-yeicosatriensyrer (DHETE'er). ) af det opløselige epoxid, et enzym, der er ansvarlig for den hurtige omdannelse af EET'er til DHETES[53-57l. Derudover fandt vi i vores tidligere undersøgelse, hvor vi brugte modellen af ​​ACF-induceret HF, at ACF TGR har normal nyreproteinekspression af CYP2C23, og at underskuddet af biologisk aktive EET'er sammenlignet med sunde TGR igen ikke var resultatet af nedsat dannelse men snarere af hurtigere nedbrydning. I modsætning hertil tyder vores nuværende resultater på, at i TGR med DOX-induceret HFrEF havde vi at gøre med nedsat nyre-EET-dannelse, som indikeret af det dybe fald i nyre-CYP2C23-genekspression. Nyre-CYP4A1l er det vigtigste enzym, der er ansvarligt for dannelsen af ​​hydroxy-eicosatriensyrer [hovedsageligt 20-hydroxy-eicosatriensyre (20-HETE)] via den CYP-afhængige w-hydroxylase-vej for AA-metabolisme. 20-HETE menes at være involveret i patofysiologien af ​​hypertension-associeret end-organ skade, patologisk hjertehypertrofi og især i progressionen af ​​HF [5859]. Vores nuværende resultater og tidligere resultater i ACF TGR[56] understøtter ikke dette synspunkt og tyder på, at ændringer i den CYP-afhængige w-hydroxylase-vej for AA-metabolisme ikke bidrager væsentligt til volumen-overbelastning høj-output HF eller til kemoterapien -induceret HFrEF efter DOX-administration.

Den fjerde foreløbige konklusion er således, at to uger efter afslutning af DOX-behandling viser HanSD-rotter ingen ændringer i CYP-afhængig epoxygenase eller CYP-afhængig w-hydroxylase-vej for AA-metabolisme. I modsætning hertil tyder vores data på, at DOX-behandling forårsagede undertrykkelse af den CYP-afhængige epoxygenase-vej for AA-metabolisme i TGR.

3.4. Adrenerg system

Vi viste, at ubehandlet TGR havde væsentligt højere nyre-lb adrenerg receptor-genekspression sammenlignet med ubehandlede HanSDrats. Da aktivering af disse receptorer stimulerer renal tubulær natriumreabsorption [60,61], kunne øget renalt sympatisk nervesystem (RSNA) bidrage til patofysiologien af ​​hypertension i TGR, ud over rollen som RAAS-hyperaktivitet. Dette stemmer godt overens med vores nyeste resultater, der viser, at renal denervering (ablation af både afferente og efferente renalnerver) signifikant reducerede blodtrykket hos TGR, men ikke hos HanSD-rotter [12], selvom de renale norepinephrin (NE)-niveauer i TGR ikke var forhøjede . Men af ​​særlig interesse er vores resultater efter DOX-behandling, især dem hos HanSD-rotter. På den ene side øgede DOX-behandling markant nyre-lb adrenerge receptorers genekspression i HanSD-rotter sammenlignet med deres ubehandlede modparter. Dette tyder på en RSNA-medieret stigning i tubulær natriumreabsorption hos HanSD-rotter, selvom vi i vores nylige undersøgelse fandt, at intrarenale NE-niveauer ikke var forhøjede [35]. På den anden side resulterede DOX-behandling i HanSD-rotter i kraftige fald i nyre 2 adrenerge receptorgenekspressioner (alle undertyper). Især kan aktivering af disse receptorer udløse renal tubulær celledød, nyrebetændelse og initiere renal fibrose, hvilket i sidste ende fører til kroniske nyresygdomme [62]. Derfor bør nedreguleringen af ​​nyre 2-receptorer ses som et passende kompensatorisk respons. Ligeledes undertrykte DOX-behandling renal 1 adrenerg receptorgenekspression i HanSD-rotter. Da deres aktivering er kendt for at være ansvarlig for øget reninsekretion af juxtaglomerulære granulære celler [45,46,60] bør en sådan reaktion betragtes som passende og modsætte sig virkningen af ​​de øgede intrarenale ANGII-niveauer, der blev rapporteret på dette stadium i vores tidligere undersøgelse [35]. Af interesse er vores opdagelse, at DOX-behandling markant reducerede nyre-ß2 adrenerg receptorgenekspression hos HanSD-rotter. Vi kan dog ikke her foreslå potentielle fysiologiske og/eller patofysiologiske implikationer, fordi deres rolle i reguleringen af ​​nyrefunktionen på trods af årtiers forskning ikke er blevet fuldt ud klarlagt. Det er blevet foreslået, at 2 adrenerge receptorer også spiller en rolle i reguleringen af ​​reninsekretion, at præsynaptiske ß2-receptorer kan lette NE-frigivelse, og at de også er involveret i moduleringen af ​​renal erythropoietinproduktion. Sådanne respektive roller er dog ikke entydigt defineret [60-63]. I betragtning af det komplekse samspil mellem nyreadrenerge receptorer i kontrollen af ​​intrarenal kartonus, glomerulær og tubulær funktion og/eller sekretion af hormoner, er det kritisk vigtigt at evaluere rollen af ​​alle adrenerge receptortyper. Med lignende reaktioner i alle typer og undertyper af adrenerge receptorer, kunne man gøre nogle generelle antagelser vedrørende status for det nyre-adrenerge system under specifikke situationer. I modsætning til HanSD-rotter ændrede DOX-behandling ikke nyregenekspression af nogen nyreadrenerge receptortyper i TGR.

Samlet set, selvom to uger efter afslutning af DOX-behandling, viste HanSD-rotter suppression af nyre-genekspression af 2 og adrenerge receptorer, tyder den opretholdte ekspression af la og især øget ekspression af lb og med forhøjede cirkulerende og normale intrarenale NE-koncentrationer [35] at RSNA er højere end hos ubehandlede HanSD-rotter. Den fastholdte nyre-genekspression af alle adrenerge receptorer indikerer også, at efter DOX-behandling af TGR er RSNA uhensigtsmæssig høj.

3.5. Potentielle kliniske implikationer og begrænsninger af undersøgelsen

Det er vigtigt at erkende, at direkte oversættelse af de nuværende eksperimentelle resultater til klinisk praksis endnu ikke er mulig, og vores undersøgelse afslører flere begrænsninger. Det første sæt af begrænsninger er generelt relateret til alle in vivo eksperimentelle modeller af cancerterapi-associeret kardiovaskulær toksicitet som præcist beskrevet i den nyeste videnskabelige erklæring fra American Heart Association [32]. De fleste undersøgelser udføres på raske dyr, hvorimod cancerterapi-associeret kardiovaskulær toksicitet og efterfølgende udvikling af kardiomyopati og endelig kemoterapi-induceret HF er en enormt kompleks proces, der kan forværres af følgesygdomme, som er meget almindelige hos patienter med cancersygdomme. Denne begrænsning er også gyldig for vores nuværende undersøgelse, selvom en comorbiditet (hypertension) er inkorporeret i vores eksperimentelle ramme. Derudover er det også vigtigt at erkende, at anthracyclin-kardiotoksicitet kan forstærkes af den moderne anvendelse af andre anticancer-terapier, såsom traditionel kemoterapi, f.eks. cyclophosphamid og/eller strålebehandling. Derudover er det også vigtigt at erkende, at ikke kun selve komorbiditeterne, men også farmakoterapi, som bruges til behandling af komorbiditeterne og deres interaktioner med antracyklin, kan spille en rolle i udviklingen af ​​kemoterapi-induceret HFrEF. Desuden er det på den ene side blevet vist, at kræftcellemetabolitter fremmer udviklingen af ​​dilateret kardiomyopati og hjertedysfunktion [64], og på den anden side, at tilstedeværelsen af ​​HF er forbundet med øget tumorvækst [65]. En passende model, der vil adressere kompleksiteten af ​​samspillet mellem alle disse faktorer, er og vil sandsynligvis være et udækket behov i lang tid, men det er vigtigt, at i det mindste nogle aspekter, f.eks. kardiovaskulære komorbiditeter, bør overvejes og inkluderes i præklinisk modeller af kemoterapi-induceret HFrEF og vores nylige [35] og nuværende undersøgelse repræsenterer sådanne bestræbelser.

Det andet sæt begrænsninger vedrører det faktum, at analysen udelukkende blev udført på mRNA-niveau. Vi er fuldt ud klar over, at kompleksiteten af ​​forskellige samspil mellem neurohormonale systemer kræver mere omfattende analyse (dvs. gen- og proteinekspression samt radioligandundersøgelser i tilfælde af receptoranalyse), og derfor kan den ensomme analyse nogle gange føre til nogle vildledende antagelser. Vi er helt enige i den opfattelse, formuleret af Giebish [66], at den nuværende nefrologi bør omfatte en tværfaglig tilgang, ikke kun fokusere på cellulære aspekter, uden at evaluere deres fysiologiske relevans på niveauet af hele organet og organismen. Derfor bør vores undersøgelse kun overvejes fra den indledende fase for yderligere forskning. Vi er dog overbeviste om, at de fremlagte resultater og konklusioner udgør et værdifuldt og solidt grundlag for sådanne undersøgelser i den nærmeste fremtid. Derudover har der også været en voksende erkendelse af, at ved kræftterapirelateret hjertedysfunktion spiller udviklingen af ​​endoteldysfunktion en vigtig rolle, og det gælder især for kemoterapi-induceret hjerteskade fremkaldt af antracyklinbehandling [31], men dette spørgsmålet er ikke blevet evalueret i vores nuværende undersøgelse, og det er en yderligere mangel ved vores nuværende undersøgelse, og igen bør fremtidige undersøgelser også behandle dette problem.

Det tredje sæt begrænsninger vedrører manglen på en mere dybdegående evaluering af den eller de underliggende mekanismer, der er ansvarlige for den kardiorenale toksicitet af DOX-behandling. Det skal dog erkendes, at mekanismer for anthracyclin-induceret kardiotoksicitet allerede er velkendte, herunder direkte kardiomyocytcytotoksicitet via topoisomerase I-medieret DNA-skade, generering af reaktive oxygenarter (ROS) og efterfølgende svækket mitokondriefunktion [67,68] . Den eller de mekanismer, der ligger til grund for anthracyclin (især doxorubicin)-induceret kardiotoksicitet, blev for nylig gennemgået |25,28]. Ikke desto mindre er det vigtigt at fremhæve, at vores nuværende undersøgelse ikke har været fokuseret på evaluering af mekanismer og/eller determinanter for DOX-induceret kardio-nefrotoksicitet, men på karakterisering af nyreresponser på mRNA-niveau i den indledende fase af kemoterapi-induceret HFrEF.

cistanche propiedadespånyre

4. Konklusion

Generelt understøtter vores resultater ideen om, at DOX-induceret HFrEF er en egnet model til at studere patofysiologiske aspekter af denne lidelse. De vigtigste fund i den indledende fase af DOX-induceret HIFrEF er grafisk opsummeret i figur 7 og rekapituleret som følger: For det første viser begge stammer relevante mRNA-ændringer, der indikerer markant intrarenal aktivering af den klassiske akse af RAAS kombineret med enten absolut eller relativ mangel af sin modreguleringsakse. For det andet viser HanSD-rotter, men ikke TGR, væsentlig aktivering af ET-systemet. For det tredje ser det ud til, at TGR, men ikke HanSD-rotter viser en mangel på den intrarenale CYP-afhængige epoxygenase-vej for AA-metabolisme. Disse resultater udgør et solidt grundlag for fremtidige undersøgelser, der evaluerer patofysiologien af ​​kardiorenalt syndrom sekundært til kemoterapi-induceret HFrEF for at udvikle nye behandlingsstrategier for kemoterapi-induceret HFrEF.

Referencer

1. Ponikowski, P; Voors, AA; Anker, SD; Bueno, H.; Cleland, JGF; Frakker, AJS; Falk, V; Gonzalez-Juanatev, IR; Hariola, V.-P; Jankowska, EA; et al.2016 ESC-retningslinjer for diagnosticering og behandling af akut og kronisk hjertesvigt: Task Force for diagnose og behandling af akut og kronisk hjertesvigt af European Society of(cardiology (FSG).) Udviklet med det særlige bidrag fra Heart Failure Association (HFA) af ESC.Eur. Heart J.2016, 37, 2129-2200. [PubMed]

2. Beniamin, EI; Blaha, MI; Chiuve, SE Statistik over hjertesygdomme og slagtilfælde-2017 opdatering: En rapport fra American Heart Association. Oplag 2017, 135, e146-e603. [CrossRef] [PubMed]

3. Bulluck, H.; Yellon, DM; Hausenloy, DJ Reduktion af myokardieinfarktstørrelse: Udfordringer og fremtidige muligheder. Heart 2016, 102, 341-348. [CrossRef] [PubMed]

4. Kassi, M; Hanna, B; Trachtenberg, B. Nylige fremskridt inden for hjertesvigt. Curr. Opin. Cardiol.2018, 33, 249-256.[CrossRef] [PubMed]

5. Mullens, W; Verbrugge, FH; Nijst, P.; Tang, WHW Renal natriumaviditet ved hjertesvigt: Fra patofysiologi til behandlingsstrategier.Eur. Heart J.2017, 38, 1872-1882. [CrossRef]

6. Mullens, W.; Damman, K.; Testani, JM; Martens, P.; Mueller, C.; Lassus, J.; Tang, WH; Sakurai, H.; Verbrugge, FH.; Orso, F; et al. Evaluering af nyrefunktion gennem hele hjertesvigtsbanen - En holdningserklæring fra Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur. J. Hjertesvigt.2020, 22,584-603. [CrossRef]

7. Rangawwami, J.; Bhalla,V.; Blair, JEA; Chang, TI; Costa, S.; Lentine, KL; Lerma, EV; Mezeu, K.; Molitch, M.; Mullens, W.; et al. American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease og Council on Clinical Cardiology. Kardiorenalt syndrom: Klassifikation, patofysiologi, diagnose og behandlingsstrategier. En videnskabelig udtalelse fra American Heart Association. Oplag 2019, 139, e840-e878.

8. Khayyat-Kholghi, M; Oparil, S.; Davis, BR; Tereshchenko, LG Forværring af nyrefunktionen er hovedmekanismen for hjertesvigt ved hypertension. ALLHAT-studiet. JACC-hjertesvigt.2021,9, 100-111.[CrossRef]