(Del I) Arakidonsyres rolle og dens metabolitter i de biologiske og kliniske manifestationer af idiopatisk nefrotisk syndrom

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakt: Undersøgelser vedrørende arachidonsyres (AA) og dens metabolitters rolle inyre sygdomer sparsomme, og det gælder især idiopatisk nefrotisk syndrom (INS). er en af ​​de hyppigste glomerulære sygdomme i barndommen; det er karakteriseret ved dysfunktion af T-lymfocytter, ændringer af pro- og anti-koagulerende faktorniveauer og øget trombocyttal og -aggregering, hvilket fører til trombofili. AA og dets metabolitter er involveret i flere biologiske processer. Heri beskriver vi de vigtigste områder, hvor de kan spille en væsentlig rolle, især hvad angår deres virkninger pånyreog mekanismerne bag INS.AA og dets metabolitter påvirker cellemembranens fluiditet og permeabilitet, modulerer blodpladeaktivitet og koagulation, regulerer lymfocytaktivitet og inflammation, bevarer permeabiliteten af ​​den glomerulære barriere, påvirker podocytfysiologien og spiller en rolle inyrefibrose. Vi giver også forslag til kosttiltag, der er i stand til at forhindre en ubalance mellem arachidonsyre og dens moderforbindelse linolsyre, for at modvirke den inflammatoriske tilstand, som kendetegner adskillige nyresygdomme. På dette grundlag er undersøgelser af AA inyre sygdomfremstå som et vigtigt felt at udforske, med mulige relevante resultater på det biologiske, diætetiske og farmakologiske niveau, i det endelige perspektiv for AA til at modulere INS kliniske manifestationer.

Nøgleord:nyre; arachidonsyre; nefrotisk syndrom; nyre sygdom; nyrefibrose

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYRESYGDOMME

1. Introduktion Idiopatisk nefrotisk syndrom (INS) er en af ​​de hyppigste glomerulære sygdomme i barndommen [1]. Det er karakteriseret ved proteinuri, forårsaget af podocytskader, hypoalbuminæmi, hyperlipidæmi og ødem[1]. Mens den nøjagtige årsag til podocytskader stadig ikke er fuldstændig forstået [1], er det velkendt, at hyperlipidæmi er relateret til urintab af transportproteiner, som bærer frit kolesterol, og til den deraf følgende kompenserende stigning i syntesen af ​​proteiner involveret i triglycerid stofskifte [1]. To teorier er blevet foreslået for at forklare patogenesen af ​​ødem i INS. Ifølge den klassiske underfill-hypotese reducerer hypoalbuminæmi plasma-onkotisk tryk, hvilket fører til natrium- og vandretention og vandlækage ind i interstitium |2]. I mellemtiden postulerer overfyldningshypotesen, at proteinuri er den primære årsag til natriumretention med deraf følgende volumenudvidelse og lækage af overskydende væske ind i interstitium3. Andre biokemiske ændringer blev også beskrevet i INS, såsom ændringer i pro- og anti-koagulationsfaktorniveauer og øget blodpladetal og aggregering, hvilket førte til en hyperkoagulerbar tilstand [4].

Baseret på deres respons på kortikosteroidbehandling klassificeres børn med INS som steroid-følsomme patienter, hvilket inkluderer dem med sjældne tilbagefald, hyppigt recidiverende eller steroidafhængige patienter, som har en gunstig prognose, eller steroid-resistente patienter, som har en ugunstig prognose. i de fleste tilfælde. Histopatologi afslører sædvanligvis en minimal sygdomsændring, som er karakteriseret ved det normale glomerulære udseende ved lysmikroskopi og tegn på ændringer af podocytfodsprocesser ved elektronmikroskopi; fokal segmental glomerulosklerose og interstitiel fibrose kan findes i steroid-resistente tilfælde [5,6].

Patogenesen af ​​INS er ikke helt klarlagt. Bortset fra genetiske årsager involverer hovedteorien for immunmedierede tilfælde dysfunktion af T-lymfocytter, som ville skifte til produktionen af ​​stadig dårligt definerede permeabilitetsfaktorer, der interfererer med ekspressionen og/eller funktionen af ​​nøgleproteiner i podocytten, og dermed er de vigtigste. syndere af proteinuri [7]. Kandidater til de cirkulerende faktorer, der påvirker glomerulær permeabilitet, inkluderer angiopoietin-lignende 4(ANGPTL4), corticotrophin-lignende cytokin-1 (CLC-1) og opløselig urokinaseplasminogenaktivatorreceptor(suPAR) [1]. Arachidonsyre (AA) er en langkædet flerumættet fedtsyre i omega{10}}gruppen og repræsenterer 7 procent til 10 procent af de samlede cirkulerende fedtsyrer; det er den næstmest udbredte omega-6-fedtsyre i menneskekroppen[8](tabel 1), hvor linolsyre (LA) er den første. AA syntetiseres endogent fra LA gennem tre trin medieret af to enzymer, desaturase og elongase, og kan også være afledt af kosten. Til gengæld er AA et substrat af elongaser til syntesen af ​​længere fedtsyrer fra omega-6-serien.

AA metaboliseres af tre typer oxygenaser: cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX) og cytochrom P450, hvilket fører til dannelsen af ​​eicosanoider, nemlig prostaglandiner, thromboxan, leukotriener og hydroxyeicosatetraensyrer.

Blod AA-niveauer afspejler ikke dets syntese- og metaboliseringsveje (figur 1), da de holdes konstante, selv på bekostning af andre biologiske faktorer, som observeret hos patienter med epidermolysis bullosa 9], hvor der på trods af et stort antal aktive AA-metabolitter, AA-niveauet er sammenligneligt med sunde kontroller. Dette fænomen er blevet observeret i flere andre kroniske inflammatoriske lidelser, for eksempel cystisk fibrose [10], selvom den nøjagtige mekanisme bag det er uklar.

AA er involveret i flere biologiske processer, enten i sundhed eller sygdom. Heri beskriver vi dets rolle i nefrotisk syndrom fra et biologisk og klinisk perspektiv. AA påvirker cellemembranens fluiditet og permeabilitet og modulerer blodpladefunktion og immunsystemaktivering; desuden påvirker det glomerulær og tubulær funktion, podocytternes fysiopatologi og processen mednyrefibrose. Vi beskriver også interaktionerne mellem AA og de almindelige lægemidler, der er ordineret til INS-behandling. Til sidst diskuteres den rolle, som kostens AA-balance spiller og dens ernæringskilder. Til denne anmeldelse var PubMed (www.pubmed.gov, tilgængelig den 28. februar 2021) den eneste kilde til artiklerne. Der blev ikke givet nogen grænse for artiklernes udgivelsesdato, og følgende søgeord blev brugt: arachidonsyre, arachidonsyremetabolisme, cellemembran, immunsystem, nefrotisk syndrom, membranreceptor, koagulation, blodplader, arachidonsyrepathway, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI farmakogenomik, cyclosporin A, tacrolimus,nyre sygdomarachidonsyre ognyre, podocyt, podocyt og arachidonsyre, 20-HETE,20-HETE metabolisme, nyrefibrose, SNI-farmakogenomik, CYP og alle nøgleordene relateret til den biologiske mekanisme, der er rapporteret i hvert kapitel.

2. Cellemembranfluiditet og permeabilitet Det blev for nylig beskrevet, at erytrocytmembraner hos patienter med INS adskiller sig fra normale forsøgspersoner, især på grund af reduceret membranfluiditet [11].

AA er en af ​​de mest udbredte fedtsyrer i cellemembranen, som den giver mobilitet og fleksibilitet [12,13]. Fedtsyresammensætningen bestemmer viskositeten af ​​cellelipid-dobbeltlaget og membranfluiditeten og påvirker således funktionen af ​​specifikke membranproteiner, som for eksempel dem, der er involveret i cellulær inflammatorisk signalering, nemlig lymfocytfunktionsassocieret antigen 1(LFA{{4) }}), intercellulært adhæsionsmolekyle 1 (ICAM-1) og en klynge af differentiering 2 (CD2) [12,13].

Med hensyn til membranpermeabilitet virker AA på Ca2 plus cellebelastning [10] med en dobbelt effekt: ved lave mikromolære koncentrationer øger den Ca2 plus -ATPase aktiviteten, mens den ved højere koncentrationer reducerer ATPase aktiviteten. Dette kan skyldes en uspecifik og ikke-fysiologisk hæmmende virkning på den hydrolytiske aktivitet af P-type ATPase. ATPaser er en superfamilie af lipidpumper involveret blandt andre funktioner i sekretion og absorption vednyreniveau; disse pumper er blokeret af proteinkinase C-hæmmere [14]. AA øger membranpermeabiliteten for calcium, som er en nøglefaktor for blodpladeaktivering |15].

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESVIGT

AA kan virke på ionkanaler ved enten at binde sig til eller indsætte blandt membranmolekylerne, og dermed modificere cellemembranens mekaniske egenskaber og modulerende kanalfunktion [16]. AA har også en direkte effekt på flere membrankaliumkanaler, enten ved at accelerere deres inaktivering (især kanalerne af A-typen og forsinkede ensretterkanaler) eller ved at inducere aktiveringen af ​​spændingsuafhængige kanaler med stor konduktans. De to-pore domæne kaliumkanaler inaktiveres også af AA, i modsætning til hvad der normalt forekommer med klassiske K-kanalblokerende lægemidler 16]. Transiente receptorpotentiale kanaler (TPR) aktiveres i stedet direkte af AA og dets lipoxygenase (LOX)-afledte metabolitter [16] (nemlig 12-og 15-(S)-hydroperoxyeicosatetraensyrer,{{12 }}og 15-(S)-hydroxyeicosatetraensyrer og leukotrien B4).LOX-metabolitter kan aktivere TPR-kanalen i kraft af deres struktur, der efterligner capsaicinstrukturen [17]. Interessant nok er AA og dets metaboliske biprodukters virkninger på calcium- og kaliumbalancen på membranniveau blevet antaget at ligge til grund for de molekylære-relaterede forstyrrelser i INS[6].

Når det drejer sig om membranfluiditet, er albumin det vigtigste fedtsyrebindende protein i ekstracellulær væske med syv fedtsyrebindingssteder [18]. Albumin øger AA-frigivelse fra cellemembraner på en koncentrationsafhængig måde ved at interagere med membranphospholipider på den ekstracellulære overflade; især positivt ladede argininrester ved eller nær albumins bindingssteder for LCFA interagerer med AA, hvilket bestemmer dets frigivelse fra phospholipidlaget19]. Albumin nedsætter således cellemembranpermeabiliteten af ​​endotelceller og cirkulerende celler for vand og små opløste stoffer [19]. Som konklusion regulerer mængden af ​​AA i cellemembraner flere cellulære funktioner, og alle faktorer, der varierer mængden af ​​AA i membranen, kan spille en væsentlig patogenetisk rolle inyresygdom.

3. Blodpladeaggregation og koagulation To af de mest aktive forbindelser relateret til blodpladefunktion er thromboxan og prostacyclin, begge metabolitter af AA [20]. AA frigives fra blodplademembranen af ​​phospholipase A2(PLA2), som hydrolyserer bindingen mellem den anden fedtsyre af phospholipider og glycerolmolekylet. Det frigivne AA metaboliseres derefter af cyclooxygenase [21], hvorved der dannes prostaglandin G2 og derefter prostaglandin H. Bagefter kan to forskellige veje finde sted: Den første, inden i blodpladerne, fører til syntesen af ​​thromboxan A2 (TXA2) og efterfølgende B,(TXB); den anden, inden for endotelcellerne, fører til syntesen af ​​prostacyclin (PGl2) (figur 2).

TXA, stimulerer blodpladeaktivering og -aggregering via blodpladefibrinogenbindende IIb3-receptorer [4]. Prostacycliner hæmmer derimod blodpladeaktivering ved at aktivere G-proteinkoblede receptorer på blodplader og endotelceller. Ved binding til prostacyclinreceptoren inducerer PGI adenylcyclase cAMP-produktion, som igen hæmmer blodpladeaktivering [22].

En højere forekomst af øget trombocytaggregation og tromboemboli er blevet rapporteret ved nefrotisk syndrom i forhold til konsekvent forhøjede niveauer af fibrinogen. Desuden øger både hyperlipidæmi og hypoalbuminæmi, som er karakteristiske fund ved nefrotisk syndrom, thromboxantilgængeligheden gennem produktionen af ​​TXA, prækursorer og fjernelse af TXA, inhibitorer [23]. Den nøjagtige mekanisme bag denne proces er stadig ukendt, men den involverer sandsynligvis en stigning i PLA, aktivitet, relateret til unormalt høje kolesterolniveauer [24]. Derfor kan arachidonsyre, som er forløberen for thromboxan, betragtes som en afgørende spiller i den blodpladerelaterede koagulationsproces.

Det er værd at bemærke, at i et klinisk forsøg, der rekrutterede seks raske mandlige frivillige, fodret i 50 dage med en diæt indeholdende 1,7 g/dag AA, og seks kontroller, fodret med en diæt indeholdende 210 mg/dag AA [20], moderat indtag af fødevarer rige på AA, ligesom dem fra den første gruppe, havde kun milde effekter på blodkoagulation, blodpladefunktion og blodpladefedtsyresammensætning sammenlignet med kontroller. Forfatterne tilskrev den ringe effektivitet af arachidonsyretilskud til den moderate mængde, hvori det blev leveret. I blodplader metaboliseres PGH2 til thromboxan A2, hvilket aktiverer koagulation og blodpladeaggregering, mens der i endotelceller dannes prostaglandin 2 (PGI2), som har en antikoagulerende effekt.

4. Immunsystem Rituximabs terapeutiske effekt til at modificere forløbet af steroidafhængigt nefrotisk syndrom antydede, at B-celler spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​INS. Dette blev for nylig bekræftet af beviser for en patologisk stigning i hukommelse B-celler i INS [25]. Desuden viste andre undersøgelser et fald i Treg-celler [26], dysregulering af T-celler [27l lavere niveauer af NK- og NKT-celler og øgede niveauer af inflammatoriske markører under proteinuri [28,29]. Disse undersøgelser bekræfter [1] at immunsystemet spiller en central rolle i ikke-genetiske INS og specifikt i tabet af den glomerulære barrierefunktion ved at aktivere den inflammatoriske proces mod podocytter.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYREINFEKTION

I immunceller, som lymfocytter, neutrofiler og monocytter, udgør AA omkring 20 procent af de samlede fedtsyrer, mens EPA og DHA udgør henholdsvis 1 procent og 2,5 procent [30]. Det blev rapporteret, at oral administration af omega-3-fedtsyrer ændrer mønsteret for produktion af eicosanoider ved at øge resolvinproduktionen og dermed påvirke fagocytose, T-cellesignalering og antigenpræsentationsevne. Disse effekter synes at være medieret på membranniveau [30].

Fordelingen af ​​AA i intracellulære lipidpuljer i inflammatoriske celler har en vigtig rolle i reguleringen af ​​eicosanoidproduktion. Faktisk blev en pulje af AA identificeret i triglyceriderne af mastceller, eosinofiler, monocytter og blodplader [31].

Når inflammatoriske celler aktiveres, frigives AA fra membranfosfolipider ind i cellen og inkorporeres delvist i intracellulære triglycerider, klar til at levere membranfosfolipider igen efter celleaktivering er afsluttet [32].

Således kan AA-metabolitter virke på flere måder på lymfocytaktivitet, hvilket påvirker inflammationsniveauer [32-34] (tabel 2) og muligvis forløbet af INS. Med hensyn til B-, NK- og T-celler er de vigtigste involverede AA-metabolitter PGE2, LTB4 og TXA2: PGE produceres af næsten alle celler i kroppen [35]. Udskilt PGE, virker på en autokrin eller parakrin måde gennem sine fire beslægtede G-protein-koblede receptorer EP1 til EP4 【36】. Det hæmmer T-celle- og NK-celleproliferation, såvel som IFN- og IL-12-produktion [37], og binder deres celleoverfladereceptorer [38]. PGE2 hæmmer også B-celleaktivering sekundært til I-4-stimulering på en specifik måde og øger IgE- og IgG1-produktion [39].

LTB udøver pleiotropiske effekter på lymfocytter og regulerer immunresponset på en dynamisk, celletype- og kontekstafhængig måde: LTB, øger T-celle rekruttering, det hæmmer de Moyo iTreg-generering og øger interleukin-17(IL{ {4}}) cytokinproduktion under T-celledifferentiering. LTB regulerer også migrationen af ​​forskellige lymfoid-afledte celletyper på forskellige måder, der varierer afhængigt af sygdom og væv [A0]. TXA,, et andet produkt af AA-metabolisme, hæmmer naiv T-celleproliferation og udøver adskillige virkninger på modne T-lymfocytter: det hæmmer T-celleinteraktion med dendritiske celler, øger T-celleproliferation og aktivering og har vist sig at forbedre topisk cytotoksisk aktivitet af immunceller [37]. Desuden har eosinofiler, mastceller, makrofager, dendritiske celler og Th2-lymfocytter overflademembranreceptorer for arachidon-afledte metabolitter, især for prostaglandin D2 cysteinyl leukotriener D4 og E, og lipoxin A4[33], men disse fund er ikke blevet bekræftet. indtil videre hos patienter med INS. Farmakologisk modulering af AA-metabolitter kan mindske den inflammatoriske skade på podocytten. Den patogenetiske rolle af AA understøttes af det faktum, at medicin for nylig er blevet administreret for at målrette AA-metabolisme og mindskenyrebetændelse[21,34]. De omfatter aspirin, nimesulid, livslang, baicalein og andre. Nogle af dem er i de tidlige udviklingsstadier fornyresygdommesom diabetisk nefropati, glomerulonefritis og idiopatisk membranøs nefropati [34].