Del Ⅱ Effektivitet og sikkerhed af en natriumfattig diæt og spironolacton hos patienter med stadie 1-3en kronisk nyresygdom: en pilotundersøgelse

Resultater

1. Patientdisposition og karakteristika

Vi vurderede 452 patienter for egnethed. Af disse blev 368 udelukket på grund af intet underskrevet informeret samtykke (n=42), aktuel steroid- eller immunsuppressiv behandling (n=300), fremskredne tumorer (n sendt til gennemgang (n =5) , uhensigtsmæssig bolig- =11) og andre årsager (n=10). I alt 84 patienter blev randomiseret i tre grupper med 28 patienter pr. gruppe og startede indkøringsperioden, hvor syv trak sig tilbage. Endelig startede 77 patienter interventionsperioden, inklusive 27, 26 og 24 i henholdsvis lav-natrium plus placebo, medium-natrium plus SPL og lav-natrium plus SPL grupper. I løbet af interventionsperioden trak to patienter og en patient sig ud af henholdsvis medium-natrium plus SPL-gruppen og lav-natrium plus SPL-gruppen. I alt 74 patienter gennemførte de 12 ugers intervention (fig. 1).

Disse 74 patienter bestod af 39 mænd og 35 kvinder. Deres diagnoser omfattede: 40 patienter med IgA nefropati, to patienter med membranøs nefropati, to patienter med mesangial proliferativ glomerulonefritis, en patient med minimal forandringssygdom og 29 patienter med kronisk glomerulonefritis, der ikke er specificeret på anden måde. Treogtres patienter var stadium 1-2 CKD, og ​​11 patienter var stadium 3a CKD. Der var to patienter i lowsodium plus SPL-gruppen, som havde diabetes (en patient havde en historie med diabetes i fem år og en anden i tre år). Der var ingen signifikante forskelle i køn, alder, body mass index (BMI), 24-h urinprotein, eGFR, Scr, BUN, blodtryk, ernæringsmæssige, metaboliske, inflammatoriske og andre biomarkører blandt de tre grupper ved baseline (Tabel 1).

Hvad angår saltniveauerne for patienter i denne undersøgelse, svingede medianen (intervallet) af 24h-UNa-niveauer ved 4, 8 og 12 uger mellem 115 (93.150) mmol/d og 125 (91.156) mmol/d, 145 (110.217) ) mmol/d og 153 (117.190) mmol/d, og 114 ({18}},173) mmol/d og 126 (94.169) mmol/d i lav-natrium plus placebo, medium-natrium plus SPL, og hhv lav-natrium plus SPL grupper. Supplerende tabel S1 viser, at der ikke var forskelle i 24h-UNa blandt de tre grupper ved baseline (P=0.598), men at 24h-UNA var signifikant højere i medium-natrium plus SPL-gruppen sammenlignet med lavnatrium plus placebo (P=0.024) og lav-natrium plus SPL gruppe (P=0.007). Supplerende tabel S2 viser, at der ikke var forskelle i Una/Cr blandt de tre grupper ved baseline (P=0.303), men at UNA/Cr var signifikant højere i medium-natrium plus SPL-gruppen sammenlignet med lav-natrium plus placebo (P=0.011) og lav-natrium plus SPL gruppe (P=0.006).

Klik her for at købeCistanche kosttilskud

2. Effektivitet

Efter 12 ugers intervention, som det primære endepunkt (ITT-sæt), faldt 24-h urinprotein fra 0.37 (0.23, 0.7{{ 8}}) til {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) i gruppen med lavt natrium plus placebo (P{ {15}}.004). 24-h urinprotein faldt fra 0.44 (0.33, 0.71) til 0.29 (0. 17, 0.50) i mediumnatrium plus SPL-gruppen (P=0.020). Te 24-h urinprotein faldt fra 0,35 (0,26, 0,73) til 0,31 (0,22, 0,60) i gruppen med lavt natrium plus SPL (P=0.013). Der var ingen signifikante forskelle mellem de tre grupper i 24-h urinproteinmængdeændringer efter intervention fra forbehandlingsværdier (P=0.760), som vist i tabel 2.

I gruppen med lavt natrium plus placebo blev 24-h urinprotein til kreatin-forholdet reduceret fra 30,54 (18,83, 77,38) til 25,40 (14,12, 50,71) (P=0.012). I mellemtiden blev 24-h urinprotein til kreatin-forholdet faldet fra 54.00 (28.77, 81.30) til 24.72 (18.49, 44.10) og fra 33.12 (25.90, 58.68) til 25.69, (25.69) 62,39) i grupperne henholdsvis medium-natrium plus SPL (P=0.011) og lavt natrium plus SPL (P=0.026). Hvad angår ændringerne før og efter indgrebet, var der ingen forskelle mellem de tre grupper (P=0.118). Det sekundære endepunkt eGFR viste heller ingen signifikante forskelle mellem de tre grupper. Derudover svarede resultaterne af 24-h urinproteinet ved brug af PP-sætanalyse til ITT-sættet (PP-sæt; tabel 3).

3. Sikkerhed og andre indekser

During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). Tre patienter (henholdsvis én patient med stadium 2 CKD og to patienter med stadium 3a CKD) med øgede kaliumniveauer i blodet blev observeret i gruppen med lavt natrium plus SPL. Forøgelsen af ​​blodets kalium var 5,18-5,24 mmol/L. Kostrapporter afslørede, at disse tre patienter spiste fødevarer med højt kaliumindhold. Deres blodkalium faldt til 4,46-4,87 mmol/L, efter at der var givet kostvejledning uden behov for medicinjusteringer.

Ingen gynækomasti eller seksuel dysfunktion blev observeret hos patienter i mellem-natrium plus SPL-gruppen og lav-natrium plus SPL-gruppen. Ingen signifikante unormale ændringer i blodrutine, leverfunktion, EKG-parametre og andre rutinemæssige sikkerhedsindikatorer blev observeret hos nogen patient. Derudover blev der ikke observeret nogen progressiv nyreinsufficiens (eGFR faldt med 30 procent) eller død af alle årsager under undersøgelsen.

Herba Cistanche

Under interventionsperioden var ernæringsmæssige, metaboliske og inflammatoriske markører samt blodtryk stabile i alle tre grupper. ALB-niveauer i lavnatrium plus placebo-gruppen faldt efter 12 ugers intervention, men alle faldt inden for det normale område. TC- og LDL-C-niveauer i lav-natrium plus placebo-gruppen faldt signifikant (begge p=0.001), mens LDL-C-niveau i lav-natrium plus placebo-gruppen efter interventionen var signifikant lavere end den anden to grupper (begge s< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).

Diskussion

De vigtigste observationer af denne undersøgelse er som følger. For det første er der ingen yderligere fordele ved tilsætning af SPL til patienter med en diæt med lavt natriumindhold (3,0 g/d salt). For det andet kan små doser af SPL gavne patienter med dårlig natriumrestriktion.

Under betingelse af grundlæggende behandling var {{0}} timers urinprotein til kreatin-forhold reduceret signifikant i alle tre grupper af ITT- eller PP-sæt efter 12 ugers intervention, men der var ingen signifikante forskelle mellem de tre grupper (P > 0,05). Disse resultater tydede på, at natriumkontrol og/eller SPL kunne have nyrebeskyttende virkning hos patienter med stadium 1-3en kronisk nyreinsufficiens.

Få kliniske undersøgelser har vurderet sammenhængen mellem saltindtag og MRA-administration, og en litteraturgennemgang fandt ingen relaterede randomiserede kontrollerede forsøg. En post hoc-analyse af MRA-effektivitet stratificeret ved urin-natriumudskillelse af Eplerenon-kombinationen versus konventionelle midler til at sænke blodtrykket på urin-antialbuminurisk behandlingseffekt (EVALUATE)-forsøg blev for nylig udført [35]. I denne undersøgelse inkluderede populationen patienter med CKD og hypertension, men uden diabetes, og den grundlæggende behandling var ACEI og/eller ARB. Resultaterne viste, at eplerenon-behandlede patienter i tertil med den højeste natriumudskillelse udviste signifikant større reduktion i urinalbumin til kreatinin-forhold (UACR) sammenlignet med placebo-personer i samme tertil (-22,5 procent vs. plus 21,8 procent , p{{6 }}.02). Selvom denne forskel ikke blev observeret hverken i den laveste tertil (−10,2 procent mod -0,84 procent, p=0.65) eller i den mellemste tertil (-19,5 procent mod plus 9,5 procent, p=0.22). Disse forfattere konkluderede, at den terapeutiske effekt af MRA er relateret til saltindtagelse. Hos patienter med højt natriumindhold i urinen var den antiproteinuriske effekt af MRA mere signifikant end hos en placebo, mens den antiproteinuriske effekt hos patienter med lavt natriumindhold i urinen ikke var signifikant anderledes [35]. Denne konklusion bekræftede vores resultater. Den mulige mekanisme er som følger. Saltbelastning kunne forbedre den renale MR-aktiveringsvej ved at aktivere Rac1 uden at øge cirkulerende aldosteron, hvilket forårsager hypertension og nyreskade; i mellemtiden blokerer MRA denne vej, hæmmer nyreskade forbundet med højt saltindtag, overvinder saltassocieret modstand mod rutinemæssig RAS-blokadebehandling og spiller en rolle som nyrebeskyttelse [36]. Lignende resultater er fundet hos patienter med refraktær hypertension. Jo højere saltindtagsniveauet er, jo større blodtryksrespons på SPL-behandling, hvilket tyder på, at MRA kunne modvirke stigningen i blodtrykket forårsaget af højt saltindtag [37].

Cistanche piller

Som en enkel og omkostningseffektiv behandling forsinker diætsaltrestriktion progression af kronisk nyreinsufficiens. Patienter med kronisk nyreinsufficiens viser imidlertid dårlig overholdelse af en kost med lavt saltindhold i deres daglige liv. Data viste, at den gennemsnitlige natriumudskillelse i urinen i 24 timer hos patienter med CKD ligger mellem 144 og 200 mmol/d [3, 38-41]. Det er udfordrende at opnå saltbegrænsning selv i kliniske forsøg. Gennemsnitligt dagligt saltforbrug er 9-13 g/d i rapporterede kliniske undersøgelser med kronisk nyreinsufficiens indtil nu [42]. Tilføjelse af SPL til behandlingsregimet kan være en potentiel ny strategi hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, som ikke er i stand til at nå det ideelle saltbegrænsningsmål.

Hyperkaliæmi er den største uønskede bivirkning hos patienter, der tager MRA, især i kombination med ACEI og/eller ARB. Tidligere undersøgelser har vist, at risikoen for hyperkaliæmi efter behandling med MRA kombineret med ACEI og/eller ARB er forhøjet sammenlignet med ACEI og/eller ARB alene [22, 23, 43-46]. Epstein et al. omhyggeligt evalueret forekomst af hyperkaliæmi hos 268 patienter, og blodets kaliumniveauer viste ingen signifikant ændring i MRA kombineret med ACEI sammenlignet med ACEI alene [47]. I løbet af 12-ugens interventionsperiode i denne undersøgelse var der ingen hyperkaliæmi i grupper med medium-natrium plus SPL og lav-natrium plus SPL. Selv hos patienter med ESRD har tidligere forskning antydet, at behandlingen er sikker, forudsat at medicinindikationen er nøjagtig og strenge overvågningsparametre anvendes [48].

Gynækomasti som følge af kombinationen af ​​aldosteron med androgen- og progesteronreceptorer rapporteres ofte som en bivirkning af SPL, hvilket begrænser dens kliniske anvendelighed. I RALES-studiet var gynækomastiforekomsten hos patienter behandlet med SPL 9 procent mod 1 procent i placebo-armen [49]. Brugen af ​​den selektive MRA EPL kan reducere disse risici og andre bivirkninger [50]. Derudover reducerede furanon, en ikke-steroid, selektiv mineralokortikoid-receptorantagonist, risikoen for CKD-progression og kardiovaskulære hændelser hos patienter med CKD og type 2-diabetes sammenlignet med placebo i FIDELIO-DKD-studiet; i mellemtiden var de samlede frekvenser af bivirkninger ens i begge grupper [51]. I denne undersøgelse blev den ikke-selektive MRA SPL administreret med 20 mg/dag, og der blev ikke fundet signifikante bivirkninger i grupperne mellem-natrium plus SPL og lav-natrium plus SPL gennem hele undersøgelsen.

Flere begrænsninger i dette kliniske forsøg er noteret som følger. For det første, selvom dette var en prospektiv, randomiseret kontrolleret undersøgelse (medicinadministration blev udført på en blind måde), kunne saltindtaget ikke blindes. For det andet, baseret på etiske principper, blev en høj saltgruppe (oral salt tablet) ikke etableret i denne undersøgelse på grund af den påviste høje salt-associerede nyreskade. For det tredje blev lavdosis ARB administreret til de fleste patienter, og den uafhængige effekt af saltrestriktion alene eller saltrestriktion kombineret med MRA kunne ikke forklares. For det fjerde var dette et enkeltcenter-pilotstudie med en relativt lille prøvestørrelse, relativt normal nyrefunktion og kort opfølgning, hvilket begrænsede evalueringen af ​​effektiviteten og den langsigtede sikkerhedsprofil. For det femte blev langtidsdata for forskellige endepunkter ikke opnået. Baseret på disse begrænsninger er større kliniske multicenterforsøg med længere opfølgninger nødvendige for yderligere at evaluere virkningerne og sikkerheden af ​​natriumrestriktioner og MRA'er.

Cistanches effekter

Konklusion

Under forhold med lavt natriumindtag har ARB kombineret med SPL ingen yderligere fordele ved at sænke urinprotein sammenlignet med ARB alene. Det er unødvendigt at tilføje SPL til patienter med tilfredsstillende natriumrestriktion, og dermed undgå de uønskede hændelser ved SPL. Hos patienter med dårlig natriumrestriktion kan tilskud af lavdosis SPL vise en terapeutisk fordel ved at sænke 24-h urinprotein. Kombinationen af ​​kortvarig lavdosis SPL og ARB er sikker hos patienter med stadium 1-3en CKD, men blodkalium skal overvåges nøje.

Virkningen af ​​Cistanche-ekstrakt på patienter med kronisk nyresygdom

Cistanche-ekstrakt er en traditionel kinesisk urtemedicin, der har tiltrukket sig opmærksomhed for sine potentielle terapeutiske fordele hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD). CKD er en progressiv tilstand karakteriseret ved et fald i nyrefunktionen, som kan føre til komplikationer såsom hjerte-kar-sygdomme og nyresvigt i slutstadiet. Cistanche-ekstrakt indeholder forskellige aktive bestanddele såsom phenylethanoidglycosider, polysaccharider, iridoider og echinacosid, som har vist sig at have antiinflammatoriske, antioxidante og anti-apoptotiske egenskaber.

Undersøgelser har vist, at Cistanche-ekstrakt kan hjælpe med at forbedre nyrefunktionen og reducere sværhedsgraden af ​​nyreskade, muligvis ved at fremme vævsregenerering og forhindre celleapoptose. I dyremodeller af CKD førte behandling med Cistanche-ekstrakt til signifikante reduktioner i serumkreatinin og blodurinstofnitrogenniveauer, mens GFR og nyrevævsvægt blev øget.

Endvidere er Cistanche-ekstrakt blevet foreslået at have en beskyttende virkning mod akut nyreskade og forhindre dannelsen af ​​renale calciumoxalatkrystaller, som ofte observeres hos patienter med nefrolithiasis (nyresten).

Selvom der stadig er behov for yderligere forskning i sikkerheden og effektiviteten af ​​Cistanche-ekstrakt til behandling af CKD, tyder disse resultater på, at det kunne være en lovende komplementær terapi sammen med andre konventionelle behandlinger såsom kostændringer og medicin. Som altid er det vigtigt at tale med en sundhedspersonale, før du tilføjer et nyt supplement til din kur.

Referencer

35. Nishimoto M, Ohtsu H, Marumo T, Kawarazaki W, Ayuzawa N, Ueda K, et al. Mineralocorticoid-receptorblokade undertrykker diætsalt-induceret ACEI/ARB-resistent albuminuri ved ikke-diabetisk hypertension: en underanalyse af evaluering af undersøgelsen. Hypertens Res. 2019;42:514–21.

36. Shibata S, Ishizawa K, Uchida S. Mineralocorticoid-receptor som et terapeutisk mål ved kronisk nyresygdom og hypertension. Hypertens Res. 2017;40:221–5.

37. Ghazi L, Dudenbostel T, Lin CP, Oparil S, Calhoun DA. Natriumudskillelse i urin forudsiger blodtryksrespons på spironolacton hos patienter med resistent hypertension uafhængigt af aldosteronstatus. J Hypertens. 2016;34:1005-10.

38. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Zoccali C, Castellino P, Donadio C, et al. En global tilgang til kardiovaskulær risiko ved kronisk nyresygdom: virkelighed og muligheder for intervention. Nyre Int. 2006;69:538-45.

39. Van Zuilen AD, Wetzels JF, Bots ML, Van Blankestijn PJ, Group MS. MASTERPLAN: en undersøgelse af sygeplejerskens rolle i en multifaktoriel intervention for at reducere kardiovaskulær risiko hos patienter med kronisk nyresygdom. J Nephrol. 2008;21:261-7.

40. Kutlugun AA, Arici M, Yildirim T, Turgut D, Yilmaz R, Altindal M, et al. Dagligt natriumindtag hos patienter med kronisk nyresygdom under opfølgning på nefrologisk klinik: et observationsstudie med 24-timers urinnatriummåling. Nephron Clin Practice. 2011;118:c361–6.

41. Kang SS, Kang EH, Kim SO, Lee MS, Hong CD, Kim SB. Brug af gennemsnitlige natriumkoncentrationer i pleturin til at estimere dagligt natriumindtag hos patienter med kronisk nyresygdom. Ernæring. 2012;28:256-61.

42. Krikken JA, Laverman GD, Navis G. Fordele ved diætnatriumrestriktion i håndteringen af ​​kronisk nyresygdom. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:531-8.

43. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af virkningen af ​​aldosteronreceptorantagonisten spironolacton hos patienter, der har vedvarende proteinuri og er i langtidsbehandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmere, med eller uden en angiotensin II-receptorblokker. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:256-62.

44. van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D, et al. Spironolacton i type 2 diabetisk nefropati: Virkninger på proteinuri, blodtryk og nyrefunktion. J Hypertens. 2006;24:2285-92.

45. Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Gavnlige virkninger af at tilføje spironolacton til anbefalet antihypertensiv behandling ved diabetisk nefropati: en randomiseret, dobbeltmasket, crossover-undersøgelse. Diabetes pleje. 2005;28:2106-12.

46. ​​Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rossing P, Tarnow L, et al. Den gavnlige virkning af spironolacton i diabetisk nefropati. Nyre Int. 2005;68:2829-36.

47. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R, et al. Selektiv aldosteronblokade med eplerenon reducerer albuminuri hos patienter med type 2-diabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:940-51.

48. Lyubarova R, Gosmanova EO. Mineralocorticoid-receptorblokade i slutstadiet af nyresygdom. Curr Hypertens Rep. 2017;19:40.

49. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. Effekten af ​​spironolacton på morbiditet og dødelighed hos patienter med alvorligt hjertesvigt. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341:709-17.

50. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenon, en selektiv aldosteronblokker, hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt. N Engl J Med. 2003;348:1309-21.

51. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Effekt af finerenon på kroniske nyresygdomme ved type 2-diabetes. N Engl J Med. 2020;383:2219-29.

Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, ​​Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen og Yongjun Wang