Del Ⅱ:COVID-19-infektion hos nyretransplanterede modtagere

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

KLIK HER FOR AT DELTAⅠ

Patient 4.En 65-årig kørestolsbundet mand med en historie med hypertensiv nefrosklerose og tilbagevendende tromboemboliske hændelser, udviklede slutstadiet af nyresygdommen i 2014 og modtog en afdød donornyretransplantationi august 2018. Sytten måneder efter nyretransplantationen kom han på hospitalet med åndenød og brystsmerter og blev indlagt på ITU. Han blev diagnosticeret med en COVID-19-infektion den 15. marts. MMF blev stoppet, og han fortsætter i øjeblikket med tacrolimus og prednisolon. Han blev udskrevet fra ITU og er i øjeblikket indlagt på en medicinsk afdeling, der stadig kræver 4 til 6Loxygen for at opretholde mætninger.Nyrefunktionholdt sig stabilt.

Cistanche forhindrer nyresygdom

Patient 5.En 69-årig kvinde med langvarig diabetes, hypertension ognyresygdom i slutstadietværet i peritonealdialysebehandling siden 2012 og hæmodialysebehandling siden 2014; hun modtog en afdød donor nyretransplantation den 29. februar og blev udskrevet den 9. marts. Hendes immunsuppressive behandling omfattede tacrolimus, MMF og prednisolon. Andre lægemidler omfattede insulin, amlodipin 10 mg, ezetimib 10 mg, levothyroxin 150 ug, co-trimoxazol 480 mg, samt doxazosin 4 mg BD og clonazepam 1 mg efter behov. Hun præsenterede sig med åndenød, feber (39 grader), diarré og opkastning den 13. marts. Hendes røntgenbillede af thorax viste skygge af venstre base den 13. marts, der forværredes den 19. marts (Supplerende figur S2A og B). Hun testede positiv for SARS-CoV-2 RNA den 14. marts 2020. Hun var utilpas med iltmætning på 82 procent og blodtryk 166/52 mm Hg. Iltmætning blev forbedret til 97 procent med 4 l ilt via næsekanylen. Hæmoglobin var 74 g/l, serum N-terminalt prohormon af hjernens natriuretiske peptid 5186 ng/l og serumfibrinogen 4,2 g/l. Hendes lymfocyttal faldt på dag 3 af indlæggelsen til 0,3×10/l og er forblevet lavt. Tacrolimus blev videreført, og MMF blev stoppet fra den 14. marts. Hun blev indledningsvis behandlet med doxycyclin, piperacillin-tazobactam, paracetamol, furosemid og blodtransfusion. Hun blev flyttet til ITU den 15. marts for at få respirationsstøtte, men havde ikke brug for mere end 5 l/min ilt og blev overført tilbage til afdelingen den 17. marts. Den 20. marts var hendes serumkreatinin 138 μmol/l. Hun er fortsat indlagt og behandles på en almindelig afdeling.

Patient 6.En 54-årig mand med urat nefropati og tidligere arvelig hæmolytisk anæmi fik ennyretransplantation7 år siden. Han præsenterede sig den 10. marts med hoste og feber (38,5 grader) og testede positiv for SARS-CoV-2 RNA den 13. marts. Han var tilstrækkeligt hydreret, og hans vitale funktioner var stabile. Han fik paracetamol og fortsatte med sin sædvanlige medicin, herunder Advagraf (Astellas Pharma Europe, Leiderdorp, Holland) 3,5 mg OD, MMF 500 mg BD, nifedipin 30 mg OD, atorvastatin 30 mg om natten, bisoprolol 10 mg OD, ramipril 10 mg OD, doxazosin 8mg BD, alfacalcidol1 ug OD og penicillin 250 mg OD. Han udviklede AKI med en stigning i kreatinin fra 145 μmol/l til 187 μmol/l. Hæmoglobin var 141 g/l. Blodcelletal er vist i tabel 2. Han forblev symptomatisk den 21. marts med hoste og let feber. Da symptomerne ikke forsvandt, blev MMF stoppet, og det er lykkedes ham at blive hjemme.

Patient 7.En 45-årig mand med en svigtende, andennyretransplantation from September 2017 presented with fever, flu-like symptoms, cough for 7 days, and shortness of breath for 1 day. He had arterial hypertension with no other comorbidities. He was a sensitized recipient with panel reactive antibodies at 90% and therefore, was maintained on long-term triple immunosuppression: tacrolimus, azathioprine (switched in late 2018 from MMF due to gastrointestinal side effects), and prednisolone 10 mg OD. On admission on March 17, he was tachypneic and hypoxic with oxygen saturation of 90% on room air, which was corrected to >95% on 4 l/min oxygen through a nasal cannula. Nasal and throat swabs were positive for SARS-CoV-2 RNA. He developed AKI with serum creatinine 967 μmol/l and eGFR 5 ml/min per 1.73 m²（baseline creatinine∶ 400-450; baseline eGFR: 12-16). He was lymphopenic with a lymphocyte count of 0.3 ×10°/(baseline:1-1.2 × 10%/) with normal hemoglobin and white cell count. Liver function tests were normal on admission, but alanine aminotransferase went up to 138 U/l on day 4. Chest bilateral infiltrates X-ray revealed [: yr(Supplementary Figure S3). Azathioprine was stopped on admission, tacrolimus reduced, and prednisolone increased to 15 mg OD.So far, he needed 1 hemodialysis session. He is recovering from a respiratory point of view and as of March 23, 2020, the oxygen saturations are >95 procent på 2 l/min. Han forbliver hæmodynamisk stabil.

Cistanche behandler nyresvigt

Diskussion

I denne rapport diskuterer vi vores første 7 tilfælde af COVID-19-infektion inyretransplantationmodtagere fra det sydlige London, Storbritannien. Medianalderen for transplantationsmodtagere var 54 år (interval,45-69 år) omfattende 4 mænd, 3 kvinder. Af 7 patienter blev 2 behandlet ambulant og blev hjemme, mens de resterende 5 (71 procent) krævede hospitalsindlæggelse. Fire af de sidstnævnte krævede ITU-optagelse, og 1 behandles på nyreafdelingen. Af 4 patienter sendt til ITU havde 2 behov for intubation og ventilation; de andre 2 blev kun håndteret med ilt gennem en maske og ikke-invasiv ventilation. Der var 1 dødsfald i denne lille serie på 7 patienter (dødelighed på 14 procent). Alle 3 patienter med alvorlig sygdom var kvinder og havde også diabetes. To patienter præsenterede inden for 3 måneder efter nyretransplantation (1 inden for 2 uger), mens nyretransplantationsårgang var 12 måneder eller mere i de resterende 5 tilfælde. Patienterne blev behandlet i 3 centre, og det samlede antal udbredte transplantationspatienter i disse centre var 2082, med 32 patienter transplanteret fra 15. december 2019 til 15. marts 2020 under den udviklende pandemi.

Transplantationspatienter er i højere risiko på grund af immunsuppression, underliggende kronisknyre sygdom, og andre komorbiditeter, især diabetes og hypertension, som nu anerkendes som væsentlige faktorer, der påvirker resultaterne hos patienter med COVID-19-infektion. Tre af vores patienter havdekronisk nyresygdomtrin 4 til 5, hvor 1 kommer sig hjemme og 1 kræver hospitalsindlæggelse, men kommer sig uden behov for ITU-indlæggelse. De resterende 4 patienter havdekronisk nyresygdom fase 3,hvoraf 2 havde alvorlig sygdom, der krævede intubation og ventilation, og 1 af dem døde. Begge patienter, der havde alvorlig COVID-19 inklusive den, der døde, havde diabetes mellitus.

Håndtering af immunsuppression hos disse patienter er udfordrende og bør tage højde for alder, sværhedsgraden af ​​COVID-19-infektion, associerede komorbiditeter og tid efter transplantation. Hos transplanterede patienter med milde til moderate infektioner er den sædvanlige praksis at fortsætte eller reducere dosis af immunsuppressive lægemidler, men denne tilgang kan begunstige høj dødelighed hos patienter, der er indlagt på hospitalet med COVID-19-infektion. Selvom vi anerkender, at faste anbefalinger ikke er mulige baseret på denne undersøgelses lille stikprøvestørrelse, foreslår vi, at antiproliferative midler (MMF og azathioprin) skal stoppes på tidspunktet for indlæggelse på hospitalet, en dosis af prednisolon bør enten være uændret eller øget, og tacrolimus dosis bør reduceres. Ved alvorlige infektioner (der kræver intubation og ventilation) kan der argumenteres for at stoppe calcineurinhæmmere fuldstændigt og samtidig opretholde kortikosteroidbehandling. Rollen af ​​cytokinstorm og inflammation på grund af antiviralt immunrespons som en drivkraft for alvorlig åndedrætsbesvær og akut åndedrætsbesvær syndrom er blevet diskuteret siden udbruddet af denne sygdom i december 2019, hvilket førte til forsøg med anti-interleukin 6 monoklonalt antistof tocilizumab og tilfældet for at fortsætte med steroider hos inficerede patienter. Et lignende argument kan fremføres for at fortsætte lavdosis tacrolimus, men der er behov for mere dokumentation, før man kan drage sikre konklusioner. En åbenlys bekymring er risikoen for afstødning med en reduktion i immunsuppression, men i betragtning af den høje dødelighed af COVID-19-infektion hos indlagte patienter, bør klinikere fokusere på at holde deres patienter i live med en omhyggelig vurdering fra sag til sag af risici versus fordelene ved fortsat immunsuppression. Med hensyn til induktionsbehandling er det sandsynligt, at lymfocytnedbrydende antistoffer øger risikoen; derfor er mange centre i Storbritannien holdt op med at udføre transplantationer, der kræver induktion med enten anti-thymocytglobulin eller alemtuzumab. Alle patienter i denne serie modtog basiliximab-induktionsterapi på tidspunktet for transplantationerne." Fem af de 7 patienter, der præsenteres her, modtog tredobbelt immunsuppression. To patienter med mild sygdom, som ikke krævede hospitalsindlæggelse og kom sig helt derhjemme, fik dobbelt immunsuppression. (1 på azathioprin plus prednisolon og 1 på tacrolimus plus MMF).

Echinacoside kan behandle nyresygdom

Med hensyn til samtidig behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmere/angiotensinreceptorblokkere, i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger fra UK Renal Association og European Society of Cardiology, blev disse behandlinger ikke seponeret. En af vores 7 patienter døde, hvilket er en dødelighed på 14 procent, selvom det er for tidligt at udtale sig om sandsynlige dødelighedsrater i denne gruppe patienter. To af vores patienter blev præsenteret inden for 3 måneder efter transplantation og 1 præsenteret inden for 2 uger. UK National Health Service blod- og transplantationsorgandonation og -transplantation har siden udarbejdet retningslinjer for COVID-19-screening hos afdøde donorer, og transplantationsenhederne risikerer at stratificere donorer og modtagere, før de overvejernyretransplantation. Transplantation er en højrisikoprocedure under denne pandemi på grund af risikoen for at overføre COVID-19-infektion fra donoren til modtageren samt risikoen for, at modtageren udvikler alvorlig sygdom under højere niveauer af immunsuppression i de første 3 måneder efter transplantation. Vi foreslår, at bortset fra omhyggelig udvælgelse af donor-modtager-par, er transplantation ikke tilrådeligt under denne pandemi, især for ældre modtagere med komorbiditeter, især diabetes. Vi er holdt op med at udføre levende donortransplantationer og er i diskussioner om at suspendere det afdøde donorprogram. Ud over betydelige bekymringer om virkningen af ​​COVID-19 på immunsupprimerede patienter, stigende bekymringer om adgang til ITU i de kommende uger og omfordeling af personale til kritisk pleje for at yde støtte til et stigende antal COVID{{6} } patienter, er det sandsynligt, at programmet for afdøde donorer snart vil blive suspenderet i de fleste af de britiske centre.

AKI er blevet beskrevet med COVID-19-infektioner hos op til 15 procent af patienterne, og forekomsten af ​​proteinuri eller hæmaturi er blevet rapporteret. I vores serie kan observationen af, at 4 ud af 7 patienter havde AKI (57 procent ) være et tidligt signal om, at transplanterede patienter har højere risiko for AKI med COVID-19-infektion sammenlignet med 29 procent AKI hos kritisk syge patienter af den generelle befolkning i Wuhan, Kina. Angiotensin-konverterende enzym 2 og dipeptidylpeptidase, som udtrykkes i proksimale tubuliceller, er blevet identificeret som receptorer for SARS-CoV og MERS-CoV. Optagelsen af ​​SARS-CoV-2-virussen i det proksimale tubulære epitel er en mulig forklaring på AKI.

Med hensyn til prognostiske blodprøver, herunder lymfocyttal og serumniveauer af D-dimer, vil ferritin og troponin sandsynligvis være værdifulde. Fire ud af 5 patienter, der krævede indlæggelse, havde lymfopeni, mens de 2, der ikke havde behov for indlæggelse, havde normale lymfocyttal. Da mange patienter på immunsuppression sandsynligvis har baseline lymfopeni, vil et yderligere fald i lymfocyttallet sandsynligvis være af prognostisk værdi. Hos vores patient, der døde, var både D-dimer- og troponinniveauerne forhøjet på dag 3 efter indlæggelsen med en yderligere markant stigning (især D-dimer) senere i løbet af hendes sygdom. I fravær af tydelige tromboemboliske hændelser tyder dette på mikrovaskulær trombose eller dissemineret intravaskulær koagulation med mulig tarmiskæmi. Meget høje ferritin- og D-dimer-niveauer blev også bemærket i tilfældet med patient 7 i vores serie. Vi foreslår, at D-dimer, ferritin og troponin skal måles hos alle patienter med alvorlig COVID-19-infektion ved indlæggelse og efterfølgende hos dem, der ikke viser klinisk bedring.

Hos 2 af vores patienter viste lungeinfiltraterne signifikant forbedring uden nogen specifik antiviral behandling 7 til 9 dage efter indlæggelsen. Patienten, der døde, er blandt dem og var i bedring fra et respiratorisk synspunkt. Hun døde af en abdominal komplikation, og den kliniske diagnose var mulig tarminfarkt eller intraabdominal sepsis. Baseret på denne observation vil vi gerne fremhæve, at dødeligheden hos kritisk syge patienter med COVID-19-infektion kan skyldes ekstrapulmonale komplikationer såsom myokarditis eller tarmpåvirkning. Med hensyn til specifikke antivirale behandlinger, selvom et nyligt forsøg ikke viste nogen fordele ved lopinavir-ritonavir hos indlagte patienter med svær COVID-19, er det fortsat muligt, at behandling med disse lægemidler såvel som hydroxychloroquin vil blive overvejet hos patienter med COVID{ {8}} pneumoni.4 Valget af calcineurinhæmmer kan også spille en rolle. Således har cyclosporin A for eksempel vist sig at have en hæmmende effekt på spredningen af ​​coronavirus og hepatitis C-virus in vitro, mens dette ikke er tilfældet for tacrolimus. Cyclosporin A menes at hæmme replikationen af ​​en bred vifte af coronavirus gennem dets indvirkning på cyclophilin A og B.15,16 Selvom dette kræver yderligere udforskning, mener vi ikke, at skift til cyclosporin A fra tacrolimus kan anbefales på dette stadium til transplantation patienter med COVID-19-infektion.

Acteosid behandler nyresygdom

Som konklusion, i denne første serie af 7 nyretransplanterede patienter inficeret med SARS-CoV-2, døde 1 modtager (14 procent), og signifikant AKI blev observeret. Lymfopeni, meget høje ferritin- og D-dimer-niveauer og forhøjede troponin-niveauer ses ved alvorlig sygdom og kan have prognostisk værdi. Disse tests bør være en del af rutinetest inyretransplantationpatienter, der har behov for indlæggelse på grund af COVID-19-infektion. Vi foreslår at suspenderenyretransplantation under COVID-19-pandemien, især for ældre højrisikomodtagere med følgesygdomme. Streng overholdelse af håndhygiejne anbefalede isolationsprocedurer og regelmæssig vurdering - virtuelt og/eller telefonisk - af transplanterede patienter vil hjælpe med at reducere forekomsten og lette håndteringen af ​​milde til moderate tilfælde i samfundet, som vi kunne hos 2 af vores 7 patienter beskrevet.

COVID-19 UK-registret er blevet oprettet af det britiske transplantationsregister, som indehaves af organdonation og transplantation for at registrere alle tilfælde af nyretransplanterede patienter med COVID-19-infektion, og analyse af registerdata vil hjælpe klinikere med at informerede beslutninger om håndtering af disse komplekse patienter i disse usikre og hurtigt udviklende tider.

AFSLØRING:Alle forfatterne erklærede ingen konkurrerende interesser.

Referencer

11. Yang X Yu Y, Xu J, et al. Klinisk forløb og resultater af kritisk syge patienter med SARS-CoV-2-lungebetændelse i Wuhan, Kina: et enkeltcentreret, retrospektivt, observationsstudie [e-pub ahead of print]. Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213 2600(20)30079-5. Tilgået 27. marts 2020.

12. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-konverterende enzym 2 er en funktionel receptor for SARS coronavirus. Nature.2003;426:450-454.

13. Raj VS, Mou H, Smits SL, et al. Dipeptidyl peptidase 4 er en funktionel receptor for det nye humane coronavirus-EMC. Nature.2013;495:251-254.

14. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. Et forsøg med lopinavir-ritonavir hos voksne indlagt med svær Coyid-19 [e-pub forud for tryk]. N Engl J Med. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2001282.Få adgang 27. marts 2020. de Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, 15. et al. Cyclosporin A hæmmer replikationen af ​​forskellige coronavirus. J Gen Virol.2011;92:2542-2548.

16. Tanaka Y, Sato Y, Sasaki T. Undertrykkelse af coronavirus-replikation af cyclophilin-hæmmere. Virus. 2013;5:1250-1260.