Del Ⅱ Sammenhæng mellem indoxylsulfat og dialyseinitiering og hjerteresultater hos patienter med kronisk nyresygdom

Resultater

1. Patientkarakteristika

Denne undersøgelseskohorte består af 89 præ-dialyse CKD stadium 3 til 5 patienter. Gennemsnitsalderen var 63,5±15 år. Den mest almindelige årsag til CKD var diabetisk nefropati (44,9 procent) efterfulgt af hypertensiv nefropati (16,8 procent) og kronisk glomerulonefritis (12,4 procent). Procentdelen af ​​CKD trin 3, 4 og 5 var henholdsvis 29,2 procent, 32,6 procent og 38,2 procent. Serumindoxylsulfatniveauer var signifikant højere hos patienter med forværret nyrefunktion. De gennemsnitlige serumindoxylsulfatniveauer var 2,73 ± 1,97, 5,83 ± 3,35 og 18,44 ± 10,31 mg/L i henholdsvis stadier 3, 4 og 5 CKD.

Patienter med dårligere nyrefunktion havde en højere prævalens af venstre atriel (LA) forstørrelse (19 procent i CKD stadium 3, 46,1 procent i CKD stadium 4 og 57,6 procent i CKD stadium 5; p=0.02), venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) (48 procent i CKD-stadie 3, 75,8 procent i CKD-stadie 4 og 82,3 procent i CKD-stadie 5; p=0.01) og svækket global longitudinal strain (GLS) (43,3 procent , 51,7 procent og 70,6 procent i henholdsvis CKD stadium 3, 4 og 5; p=0.04). Der var dog ingen signifikante forskelle i prævalensen af ​​de resterende ekkokardiografiske parametre, inklusive venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), blandt præ-dialyse CKD stadium 3 til 5 patienter (data ikke vist).

Klik her for at videfordelene ved Cistanche

2. Sammenligning mellem lav- og højindoxylsulfatgrupper

Patienterne blev opdelt i 2 grupper baseret på de gennemsnitlige serumindoxylsulfatniveauer (lav indoxylsulfatgruppe, < 6,124 mg/L og højindoxylsulfatgruppe, større end eller lig med 6,124 mg/L) (tabel 1). Gruppen med højt indoxylsulfat viste signifikant lavere eGFR, højere fosfatniveauer og større CAVI end gruppen med lavt indoxylsulfat. Patienter med højt indoxylsulfat havde en højere prævalens af LA-forstørrelse, LVH og svækket GLS) end patienter i gruppen med lavt indoxylsulfat.

3. Korrelation mellem indoxylsulfatniveauer og kliniske og ekkokardiografiske parametre

De univariate korrelationer mellem serumindoxylsulfatniveauer og kliniske og ekkokardiografiske parametre for undersøgelsespopulationen er vist i tabel 2. En signifikant positiv korrelation blev påvist for kreatinin, fosfat og GLS, mens en signifikant negativ korrelation blev observeret for hæmoglobin. Figur 1 viser en positiv lineær sammenhæng mellem serumindoxylsulfatniveauer og GLS (r=0.62, p=0.01).

I multivariat lineær regressionsanalyse, kreatinin (r {{0}}.49, p < 0.001), hæmoglobin (r=−1.76, p=0.002) og GLS ( r= 0.42, p=0.033) var uafhængigt korreleret med indoxylsulfatniveauer.

4. Prediktor for nyreresultater

34 patienter påbegyndte nyreerstatningsbehandling i løbet af 24 måneders opfølgning. Som beskrevet i tabel 3 var ujusterede forudsigere for progression til dialyse alder (p=0.005), kreatinin (p<0.001), use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors (p=0.001), serum indoxyl sulfate levels (p<0.001), LVEF (p=0.035), and GLS (p=0.010). Kaplan–Meier curve of the cumulative event-free survival for the dialysis dichotomized according to indoxyl sulfate levels (low and high) is reported in Figure 2. The high indoxyl sulfate group was associated with dialysis initiation when compared with the low indoxyl sulfate group (log-rank p < 0.001). After adjustment for age, using RAAS inhibitors, creatinine, and GLS; indoxyl sulfate and LVEF remained independent predictors for progression to dialysis (HR 1.04; 95% CI 1.01–1.08; p=0.022) (Table 3).

5. Forudsigelser for kardiovaskulære hændelser

Der var 19 kardiovaskulære hændelser i løbet af 24 måneders opfølgning. På univariat Cox proportional hazard-analyse var LVEF og GLS signifikant forbundet med kardiovaskulære hændelser sammen med alder og CAVI. I modsætning hertil var der ingen signifikant sammenhæng mellem serumindoxylsulfatniveauer og kardiovaskulære hændelser (tabel 4). Efter justering med multivariat analyse forblev kun GLS en signifikant prædiktor for kardiovaskulære hændelser (HR 1,26; 95 procent CI 1,01-1,59; p=0.045) (tabel 4). De kardiovaskulære hændelser i den svækkede GLS-gruppe var signifikant højere end den bevarede GLS-gruppe (p=0.015) (figur 3). Der var ingen signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser mellem lav- og højindoxylsulfatgrupper (p=0.082).

Diskussion

I præ-dialyse CKD stadium 3 til 5 patienter viste resultaterne i det nuværende prospektive 2-års opfølgningskohortestudie, at højt serumindoxylsulfat kunne forudsige progression til dialyse. Derudover var indoxylsulfat signifikant forbundet med GLS, en ny ekkokardiografiteknik til måling af mere subtile forstyrrelser i LV systolisk funktion, der kunne forudsige CVD-hændelser hos CKD-patienter før dialyse.

Indoxylsulfat er blevet rapporteret som en ateroskleroseaccelerator ved at øge proinflammatoriske cytokiner og oxidativt stress, fremme endotel dysfunktion, hæmme knogleomsætning og inducere vaskulær forkalkning. Desuden illustrerer en række beviser, at indoxylsulfat kunne bidrage til CKD-progression. I in vitro- og dyremodeller af CKD blev indoxylsulfat vist at have direkte toksiske virkninger på tubulære celler, hvilket fører til øget oxidativt stress, inflammation og fibrose. Direkte nyreskade og vaskulær toksicitet af indoxylsulfat kan accelerere nyreprogressionen. Imidlertid har kun få prospektive undersøgelser evalueret virkningen af ​​serumindoxylsulfat-niveauer på CKD-progression. Den eneste prospektive kohorte i 269 voksne CKD G1-5-patienter afslørede en signifikant sammenhæng mellem serumindoxylsulfatniveauer og nyreprogression, defineret som en reduktion af eGFR med 50 procent eller nyresygdom i slutstadiet, der kræver dialyse, efter 21 måneder opfølgningsperiode. I denne undersøgelse fremlagde vi resultatet af en signifikant sammenhæng mellem indoxylsulfat og påbegyndelsen af ​​dialyse, som var uafhængig af patienternes kardiovaskulære status, justeret med CAVI, LVMI og LVEF (tabel 3). Disse resultater tyder på det tidsmæssige forhold mellem nefrotoksiciteten af ​​indoxylsulfat og CKD-progression.

Cistanche ekstraktogCistanche pulver

Hvad angår kardiovaskulære ændringer, resulterer hæmodynamiske og metaboliske ændringer i CKD i hjerteombygning, som opstår tidligt og er betydeligt værre end ikke-CKD. Hypervolæmi og nyreanæmi bidrager til volumenbelastning, mens hypertension, vaskulære forkalkninger og øget sympatisk aktivering ved CKD resulterer i trykbelastning. Både volumen- og trykoverbelastninger kan forårsage LV geometriske ændringer. I vores kohorte steg LV-massen og prævalensen af ​​LVH med forværret nyrefunktion, hvorimod der ikke var nogen signifikant forskel i LVEF blandt CKD-stadier 3, 4 og 5. Den LVH-forstærkende effekt observeret i denne undersøgelse blev også påvist i en tidligere undersøgelse hos patienter med mere fremskreden CKD, mens prævalensen af ​​LV systolisk dysfunktion (reduceret LVEF) hos CKD-patienter varierede i overensstemmelse med forskellige metoder. Selvom reduktionen i LVEF er en god prædiktor for CV-hændelser og dødelighed, var der nogle begrænsninger i at bruge LVEF som en prædiktor. Metoderne til LVEF-måling involverer unøjagtigheder forbundet med uklar afgrænsning af endokardiegrænser og antagelsen om geometrisk ensartethed. Desuden kan LVEF være utilstrækkeligt følsomt til at identificere milde eller subkliniske grader af LV systolisk dysfunktion. Disse begrænsninger har ført til en interesse for nye ekkokardiografiske teknikker, der giver mere objektive og følsomme målinger af LV myokardiefunktion. GLS er en relativt ny ekkokardiografisk applikation, der i stigende grad anvendes i den almindelige befolkning. Denne teknik er en offline-applikation, der følger bevægelsen af ​​myokardievæv gennem hele hjertecyklussen ved at spore akustiske refleksioner, kendt som pletter. Da GLS kvantificerer langsgående kontraktion, især i de subendokardielle fibre, det væglag, der er mest modtageligt for iskæmi, kan reduktioner i langsgående belastning findes før en reduktion i LVEF. GLS er et effektivt værktøj til at opdage tidlige subtile forstyrrelser af LV systolisk funktion, når LVEF er normal. I denne undersøgelse havde patienter med mere fremskreden CKD en højere forekomst af svækket GLS, men havde ingen signifikante forskelle i reduceret LVEF.

Indoxylsulfat har stærk proinflammatorisk og pro-hypertrofisk virkning på hjerteceller. Derudover bidrog dette proteinbundne uremisk toksin til hjertefibrose in vitro ved at stimulere syntesen af ​​transformerende vækstfaktor-beta og tilskynde til aktivering af NF-kB pathway. Derfor kan akkumulering af indoxylsulfat hos CKD-patienter direkte inducere skadelige virkninger på hjertecellerne og forårsage uønsket hjerteombygning. Indoxylsulfat inducerer også proinflammatoriske cytokiner og oxidativt stress, hvilket resulterer i endothelial dysfunktion og åreforkalkning. Vi påviste, at patienter med en høj indoxylsulfatgruppe havde en højere prævalens af LVH og nedsat GLS end gruppen med lavt indoxylsulfat (tabel 1). Af interesse var der en signifikant sammenhæng mellem serumindoxylsulfatniveauer og GLS i præ-dialyse CKD stadium 3 til 5 patienter (tabel 2 og figur 1). Dette fund blev understøttet af en tidligere undersøgelse af patienter med CKD stadier 3 og 4 af Krishnasamy et al, som afslørede, at GLS uafhængigt var forbundet med frit indoxylsulfat niveau, body mass index og arteriel stivhed.

Cistanche piller

Med hensyn til hjertehændelser afslørede vi en signifikant sammenhæng mellem nedsat GLS og kardiovaskulære hændelser (tabel 4). Selvom visse tidligere undersøgelser rapporterede en korrelation mellem GLS og kardiovaskulære hændelser hos ikke-CKD-patienter med hjertesvigt, var der sparsomme data, der vurderede den prognostiske værdi af GLS i pre-dialyse CKD. I et tværsnitsstudie af 106 CKD-patienter stadie 1-5 med bevaret LVEF fandt Panoulas et al, at patienter med nedsat GLS (mere end -16 procent) havde en øget risiko for alvorlige hjertehændelser. Denne signifikante sammenhæng gik dog tabt efter justering for alder, køn, diabetes, hypertension og eGFR. I en anden prospektiv kohorte af 106 præ-dialyse CKD-patienter med bevaret LVEF, viste Sulemane et al, at GLS var en signifikant uafhængig forudsigelse af det sammensatte endepunkt af dødelighed af alle årsager, akut koronarsyndrom, stabil angina, der kræver revaskularisering, Hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, og slagtilfælde.

Da indoxylsulfat er forbundet med GLS, formodes serumindoxylsulfat at være en god prædiktor for hjertehændelser hos CKD-patienter. Vi fandt dog ikke en signifikant sammenhæng mellem serumindoxylsulfat og kardiovaskulære hændelser under opfølgningsperioden (tabel 4). Tværtimod afslørede Shimazu et al, at serumindoxylsulfat var en signifikant forudsigelse for hjertehændelser hos patienter med dilateret kardiomyopati. Desuden viste en tidligere 3-års prospektiv kohorte af CKD-patienter en sammenhæng mellem indoxylsulfat og alvorlige uønskede hjertehændelser. De forskellige resultater kan forklares af forskellene i populationer, lav forekomst af hjertehændelser og kortere opfølgningstider i vores undersøgelse.

Der er nogle begrænsninger i denne undersøgelse. For det første var antallet af deltagere og forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser relativt lille. Derfor kan evnen til at demonstrere forholdet mellem indoxylsulfat og kardiovaskulære hændelser være begrænset. For det andet er opfølgningstiden relativt kort til at påvise kardiovaskulære udfald. Yderligere undersøgelser med større stikprøvestørrelser og længere opfølgningstider er stadig nødvendige.

Standardiseret Cistanche

Konklusioner

Det vedvarende forhøjede serumindoxylsulfat i CKD er forbundet med tidlig svækket venstre ventrikulær systolisk funktion påvist af GLS. Derudover er højt serumindoxylsulfat og reduceret LVEF signifikante forudsigere for dialysestart, mens nedsat GLS signifikant forudsiger kardiovaskulære hændelser hos CKD-patienter.

Referencer

20. Watanabe K, Tominari T, Hirata M, et al. Indoxylsulfat, et uremisk toksin ved kronisk nyresygdom, undertrykker både knogledannelse og knogleresorption. FEBS Open Bio. 2017;7(8):1178-1185.

21. Milanesi S, Garibaldi S, Saio M, et al. Indoxylsulfat inducerer nyrefibroblastaktivering gennem en målrettet varmechokprotein-90-afhængig vej. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:2050183.

22. Miyazaki T, Ise M, Seo H, Niwa T. Indoxylsulfat øger genekspressionen af ​​TGF-beta 1, TIMP-1 og pro-alpha 1(I) kollagen i uremiske rottenyrer. Nyre Int Suppl. 1997;62:S15–22.

23. Chen CN, Chou CC, Tsai PSJ, Lee YJ. Koncentrationen af ​​indoxylsulfat i plasma forudsiger udviklingen af ​​kronisk nyresygdom hos hunde og katte. Dyrlæge J. 2018;232:33–39. doi:10.1016/j.tvjl.2017.12.011

24. Wu IW, Hsu KH, Lee CC, et al. P-cresylsulfat og indoxylsulfat forudsiger progression af kronisk nyresygdom. Nephrol skivetransplantation. 2011;26(3):938–947.

25. Kaesler N, Babler A, Floege J, Karmann R. Cardiac remodeling in kronisk nyresygdom. Toksiner. 2020;12(3):161.

26. Nitta K, Iimuro S, Imai E, et al. Risikofaktorer for øget venstre ventrikulær hypertrofi hos patienter med kronisk nyresygdom. Clin Exp Nephrol. 2013;17(5):730–742.

27. London GM, Pannier B, Guerin AP, et al. Ændringer af venstre ventrikulær hypertrofi i og overlevelse af patienter, der modtager hæmodialyse: opfølgning af en interventionel undersøgelse. J Am Soc Nephrol. 2001;12(12):2759-2767.

28. Sulemane S, Panoulas VF, Nihoyannopoulos P. Ekkokardiografisk vurdering hos patienter med kronisk nyresygdom: en aktuel opdatering. Ekkokardiografi. 2017;34(4):594–602.

29. Pecoits-Filho R, Barberato SH. Ekkokardiografi ved kronisk nyresygdom: diagnostiske og prognostiske implikationer. Nephron Clin Practice. 2010;114 (4):c242–7.

30. Amzulescu MS, De Craene M, Langet H, et al. Myocardial strain imaging: en gennemgang af generelle principper, validering og kilder til uoverensstemmelser. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2019;20(6):605-619.

31. Hung SC, Kuo KL, Wu CC, Tarng DC. Indoxylsulfat: en ny kardiovaskulær risikofaktor ved kronisk nyresygdom. J Am Heart Assoc. 2017;6:2.

32. Krishnasamy R, Isbel NM, Hawley CM, et al. Venstre ventrikel global longitudinal belastning (GLS) er en overlegen forudsigelse for alle årsager og kardiovaskulær dødelighed sammenlignet med ejektionsfraktion ved fremskreden kronisk nyresygdom. PLoS One. 2015;10(5):e0127044.

33. Otani K, Higa Y, Kitano T, Nabeshima Y, Takeuchi M. Forudsigelse af hjertehændelser ved hjælp af fuldt automatiserede GLS- og BNP-titre hos patienter med kendt eller mistænkt hjertesvigt. PLoS One. 2020;15(6):e0234294.

34. Park JJ, Park JB, Park JH, Cho GY. Global longitudinel belastning til at forudsige dødelighed hos patienter med akut hjertesvigt. J Am Coll Cardiol. 2018;71 (18):1947-1957.

35. Panoulas VF, Sulemane S, Konstantinou K, et al. Tidlig påvisning af subklinisk venstre ventrikulær myokardiedysfunktion hos patienter med kronisk nyresygdom. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(5):539–548.

36. Sulemane S, Panoulas VF, Bratsas A, Grapsa J, Brown EA, Nihoyannopoulos P. Subkliniske markører for kardiovaskulær sygdom forudsiger uønskede udfald hos patienter med kronisk nyresygdom med normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion. Int J Cardiovasc Imaging. 2017;33(5):687-698.

37. Shimazu S, Hirashiki A, Okumura T, et al. Sammenhæng mellem indoxylsulfat og hjertedysfunktion og prognose hos patienter med dilateret kardiomyopati. Circ J. 2013;77(2):390–396.

38. Fan PC, Chang JC, Lin CN, et al. Serumindoxylsulfat forudsiger uønskede kardiovaskulære hændelser hos patienter med kronisk nyresygdom. J Formos Med Assoc. 2019;118(7):1099-1106.

Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Susan Paweeong 1,

1 Afdeling for Nefrologi, Medicinsk Institut, Medicinsk Fakultet, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;

2 Klinisk farmakokinetik og farmakogenomisk forskningsenhed, Det Medicinske Fakultet, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;

3 Institut for Farmakologi, Det Medicinske Fakultet, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;

4 Afdeling for Kardiologi, Medicinsk Institut, Det Medicinske Fakultet, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;

5 Forskningsenhed for metabolisk knoglesygdom hos CKD-patienter, Det Medicinske Fakultet, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand