Del 2: Starmen-forsøget indikerer, at vekslende behandling med kortikosteroider og cyclophosphamid er bedre end sekventiel behandling med tacrolimus og rituximab ved primær membrannefropati

KlikHERfor del 1

DISKUSSION

Undersøgelsen kunne ikke understøtte hypotesen om, at sekventiel terapi medtacrolimusogrituximabvar overlegen i forhold til cyklisk vekslende behandling medkortikosteroiderogcyclophosphamidved at inducere vedvarende remission hos patienter med PMN. Faktisk fandt vi den behandling medkortikosteroidogcyclophosphamidvar mere effektiv end sekventiel behandling medtacrolimusogrituximabved at fremkalde remission. Forekomsten af ​​remissioner var også hurtigere i kortikosteroid-cyclophosphamidgruppe, med en signifikant forskel i antallet af remissioner allerede ved 3 måneder. Desuden var de fleste remissioner fuldstændige i kortikosteroid-cyclophosphamid-gruppen, hvorimod de fleste remissioner var partielle i tacrolimus-rituximab-gruppen.

Tidligere undersøgelser med calcineurinhæmmere ogrituximabhar vist, at disse lægemidler er effektive til at inducere remission i PMN. Det er blevet postuleret, at den gunstige virkning af calcineurin-hæmmere i PMN i vid udstrækning kan tilskrives deres virkninger på podocytcytoskelet, hvilket resulterer i en uspecifik proteinuri-reduktion.²³ Det fandt vi dogtacrolimusinducerede et hurtigt fald i anti-PLA2R-niveauer i overensstemmelse med tidligere undersøgelser.²⁴

Den vigtigste begrænsning af calcineurinhæmmere er den høje tilbagefaldsrate efter seponering, der forekommer hos 40 procent –60 procent af patienterne. I MENTOR-undersøgelsen,²⁰ rituximab(1 g på dag 1 og 15 efter randomisering og 2 andre infusioner i måned 6, hvis patienten ikke havde nået fuldstændig remission) blev sammenlignet med ciclosporin givet i 12 måneder. Der var ingen signifikante forskelle i antallet af remissioner efter 12 måneder. Imidlertid fik en højere andel af patienterne i ciclosporingruppen tilbagefald efter behandlingsophør, og antallet af patienter i remission efter 24 måneder var signifikant højere irituximabgruppe (60 procent mod 20 procent).

I vores undersøgelse var antallet af remissioner efter 6 måneder lavere itacrolimus-rituximabgruppe end ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe.Rituximabinfusion ved 6. måned mindskede ikke forskellen i remissionsrater, selvom antallet af fuldstændige remissioner steg efterrituximabinfusion. Et vigtigt fund var det lave antal tilbagefald eftertacrolimusseponering. Dette fund stemmer overens med et tidligere observationsstudie, der rapporterede en gavnlig effekt afrituximab, infunderet ved begyndelsen af ​​calcineurin-hæmmer-nedtrapning, for at forhindre tilbagefald hos PMN-patienter, som havde reageret på cyclosporin ellertacrolimus.¹⁵

cistanchekanbehandle nyresygdomforbedrenyrefunktion

Patogenesen af ​​tilbagefald eftertacrolimusseponering i PMN og de mekanismer, hvorigennemrituximabkan forhindre denne komplikation er uklare. Isærrituximaber også effektiv til at reducere antallet af nefrotisk syndrom tilbagefald i andre nyresygdomme, såsom minimal-forandring sygdom og fokal og segmentel glomerulosklerose.^25,26 I denne undersøgelse kompenserede det lave antal tilbagefald for det lavere end forventet antal remissioner efter 24 måneder. Som følge heraf er den endelige svarprocent af remissioner itacrolimus-rituximabgruppe var 58 procent, svarende til den opnåede medrituximab-kun i de seneste forsøg^19,20og bedre end det observeret efter cyclosporin ellertacrolimusophør uden dækning afrituximabinfusion.^13,14,24På den anden side bør det tages i betragtning, attacrolimus-rituximabgruppen havde 72 procent mandlige forsøgspersoner (mod 55 procent ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe), og der var tendenser i retning af højere anti-PLA2R-niveauer, et højere interkvartilområde af proteinuri og et lavere interkvartilområde af serumalbumin i denne gruppe. Selvom de ikke er signifikante, kan disse forskelle ved baseline have fordrejet resultatet mod et ringere resultat itacrolimus-rituximabgruppe.

Siden opdagelsen af ​​anti-PLA2R-autoantistoffer som en patogen årsag til sygdommen hos 70 procent –80 procent af patienter med PMN, har et kumulativt antal undersøgelser bekræftet den afgørende rolle, som seriel måling af anti-PLA2R-niveauer spiller for at forudsige kliniske resultater, for at evaluere den terapeutiske respons og hjælpe med at vejlede længden af ​​immunsuppressiv terapi.^2,27–31Vi fandt, at begge kortikosteroidercyclophosphamidogtacrolimus-rituximabregimer inducerede en signifikant reduktion i anti-PLA2R-niveauer, selvom immunologisk respons forekom hurtigere ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe.Cyclofosfamidinducerer generaliseret leukocyt- og modne plasmacelleablation, hvilket resulterer i en mere drastisk reduktion i antistofproduktionen end mere specifikt målrettede lægemidler som f.eks.rituximabeller calcineurinhæmmere, og tidligere undersøgelser har vist effektiviteten af ​​alkyleringsmidler i de mest aggressive tilfælde af PMN.^32–34 Tidlig immunologisk respons blev efterfulgt af klinisk remission hos langt de fleste patienter, hvilket bekræfter nytten af ​​anti-PLA2R-monitorering til personlig behandling af sygdommen.

Hyppigheden af ​​bivirkninger var signifikant højere blandt patienter behandlet medkortikosteroid-cyclophosphamid, selvom der ikke var nogen forskel i antallet af alvorlige bivirkninger. Nogle undersøgelser har vist detcyclophosphamid-baserede terapier i PMN er ledsaget af alvorlige uønskede komplikationer.^35,36Dog kumulative doser afcyclophosphamidvar højere end dem, der blev brugt i vores undersøgelse. Observationsundersøgelser har antydet, at ikke-cykliske ordninger afcyclophosphamid-baserede behandlinger, der anvender lavere doser af lægemidlet, kan opnå tilfredsstillende resultater i PMN.³⁷ Anti-PLA2R-monitorering kan hjælpe med at reducere behandlingslængden hos patienter, hvor der observeres et hurtigt immunologisk respons. Andre retrospektive undersøgelser har rapporteret opmuntrende resultater med brug af intravenøse pulser afcyclophosphamidsom erstatning for oralcyclophosphamidhos patienter behandlet med den alternerende cykliske kur afkortikosteroiderogcyclophosphamid.^38,39 På den anden side ville det være vigtigt at undersøge, om brugen af ​​lavere doser afkortikosteroiderkan reducere bivirkninger uden at forringe effektiviteten af ​​behandlingen. Disse nye behandlingsordninger medkortikosteroiderogcyclophosphamidskal ideelt set sammenlignes med behandlinger baseret på calcineurinhæmmere ogrituximab. Om behandling medtacrolimusud over 6 måneder eller højere og tidligere doser afrituximabkunne øge remissionsraterne hos patienter behandlet medtacrolimus-rituximabbør undersøges i fremtidige undersøgelser.

Nærværende undersøgelse har vigtige begrænsninger. Der manglede blinding vedrørende interventioner og resultatvurdering. Den begrænsede prøvestørrelse forhindrede analyse af præspecificerede undergrupper eller detaljeret analyse af anti-PLA2R-kinetik og anti-PLA2R-antistoffer blev ikke målt hos et antal patienter. Fordi CD¹⁹þ B-celler blev ikke målt, ingen information om tilstrækkeligheden afrituximabdosis var tilgængelig. Imidlertid var denne undersøgelse et hoved-til-hoved prospektivt kontrolleret forsøg, der sammenlignede den klassiske cykliske vekslende behandling medkortikosteroiderogcyclophosphamidversus de nyere terapeutiske alternativer (sekventiel behandling medtacrolimusogrituximab), med stikprøvestørrelse og opfølgningsperiode, der gjorde det muligt for os at drage vigtige konklusioner om behandlingen af ​​PMN i klinisk praksis nefrotisk syndrom hos et betydeligt større antal patienter end behandling medtacrolimus-rituximab, selvom bivirkninger var hyppigere i den førstnævnte gruppe.

METODER

Studere design

Dette multicenter, prospektive, åbne, randomiserede, kontrollerede forsøg med et 2-gruppeparallelt design (figur 4) blev designet af hovedforskerne og udført på 20 steder (19 i Spanien, 1 i Holland). En komplet liste over undersøgelsessteder og efterforskere findes i det supplerende materiale. Medlemmer af styregruppen og andre studieudvalg for forsøget er anført i det supplerende materiale. Undersøgelsesprotokollen er tidligere offentliggjort.40 Et data- og sikkerhedsovervågningstavle sikrede deltagernes sikkerhed og forsøgets integritet. Behørigt autoriserede etiske udvalg godkendte forsøget på alle deltagende steder. Forsøget er registreret på ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Patienter

Voksne patienter (Større end eller lig med 18 år) med biopsi-påvist PMN var kvalificerede. Alle kvalificerede patienter blev fulgt i en observationsperiode på mindst 6 måneder. Inklusionskriterier var eGFR større end eller lig med 45 ml/min pr. 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 procent i observationsperioden), og hypoalbuminæmi (mindre end eller lig med 3,5 g/dl i observationsperioden). Alle patienter modtog standardbehandlingen (terapi med angiotensin-konverterende enzymhæmmere/angiotensinreceptorblokkere i mindst 2 måneder og kontrolleret blodtryk (mindre end eller lig med 150/90 mm Hg) i mindst 3 måneder, med undtagelser i tilfælde af af intolerance, kontraindikationer eller lavt blodtryk før screeningsperioden For fertile kvinder var en negativ uringraviditetstest obligatorisk Eksklusionskriterier var sekundære årsager tilmembranøs nefropati(autoimmune eller infektionssygdomme, neoplasmer osv.), HIV-infektion, leversygdom, behandling med et andet forsøgslægemiddel, mistænkt eller kendt overfølsomhed eller allergireaktion over for lægemidler fra undersøgelsen, tidligere behandling medkortikosteroider(3 måneder før screening), andre immunsuppressive midler (6 måneder før screening),rituximab, eller ethvert andet biologisk middel (2 år før screening), manglende respons på tidligere immunsuppressiva, anden alvorlig tilstand eller unormal laboratorietest med en potentiel risiko for patientens udfald og aktuel stof- eller alkoholafhængighed. Fuldstændige berettigelseskriterier samt inklusions- og eksklusionskriterier findes i Supplerende metoder.

Indgreb og opfølgning

Vi brugte en tilfældig tal-producerende algoritme i centrale computersystemer til simpel randomisering med et lige tildelingsforhold (1:1) til intervention medkortikosteroid-cyclophosphamidellertacrolimus-rituximab. Emnenumrene blev tildelt sekventielt, efterhånden som hvert individ gik ind i undersøgelsen.

I denkortikosteroid-cyclophosphamidgruppen fik patienterne methylprednisolon i måned 1, 3 og 5 (1 g intravenøst ​​på dag 1, 2 og 3, derefter 0,5 mg/kg/dag oralt fra dag 4 til dag 30). Ved 2, 4 og 6 måneder fik patienterne oraltcyclophosphamidjusteret for alder ognyrefunktion(1.0–2.0 mg/kg/dag i 30 dage) (Supplerende metoder).

Cistanchebruges også til at beskytte nyrerne og forbedreprimær membranøs nefropati.

I dentacrolimus-rituximabgruppe, patienter fik oraltacrolimus(0,05 mg/kg/dag), for at nå målblodniveauer på 5-7 ng/ml i 6 måneder. På dag 180 fik patienterne intravenøstrituximab(1 g) ogtacrolimusdosis blev reduceret med 25 procent om måneden, med fuldstændig tilbagetrækning i slutningen af ​​måned 9 (Supplerende metoder).

Tacrolimusdosis blev reduceret i tilfælde af nedsat nyrefunktion (Supplerende metoder). For at minimere infusionsreaktioner medrituximab, fik patienterne 100 mg methylprednisolon, 1 g acetaminophen og 50 mg diphenhydramin. Begge grupper modtog profylakse med 160/800 mg oral trimethoprim/sulfamethoxazol 3 gange om ugen i behandlingsperioden. Patienter blev skiftet til ikke-studieinterventioner i tilfælde af manglende respons, og patienter med tilbagefald af nefrotisk syndrom blev klassificeret som "intet respons".

Resultater og definitioner

Det primære resultat var fuldstændig eller delvis remission (sammensat endepunkt) efter 24 måneder. Sekundære endepunkter inkluderede hastigheden af ​​fuldstændig og delvis remission efter 3, 6, 12, 18 og 24 måneder; tilbagefald af nefrotisk syndrom efter 6, 12, 18 og 24 måneder; immunologisk respons efter 3 til 24 måneder; og procentdelen af ​​patienter fri for stigninger på mere end eller lig med 50 procent af serumkreatinin og med bevaret nyrefunktion (eGFR større end eller lig med 45 ml/min pr. 1,73 m2) efter 24 måneder; og uønskede hændelser. Sikkerhedsendepunkter var andelen af ​​patienter med lægemiddelrelaterede bivirkninger under undersøgelsen og den samlede kumulative dosis modtaget af hver undersøgelsesbehandling.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 procent fra baseline; og en værdi<3.5 g/24="" h="" plus="">nyrefunktion(eGFR større end eller lig med 45 ml/min pr. 1,73 m2). Intet respons blev defineret som en proteinuri-reduktion på<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml målt med en standardiseret kommerciel enzym-linked immunosorbent assay41 (Euroimmune, Lubeck, Tyskland). Immunologisk respons blev defineret ved et niveau af anti-PLA2R mindre end eller lig med 14 RU/ml. eGFR blev beregnet medKronisk nyresygdomEpidemiologi Samarbejdsligning.

Cistanchebruges til at holde stabilnyrefunktionog hjælpe medKronisk nyresygdom og primær membranøs nefropati

Statistisk analyse

Baseret på resultaterne af tidligere undersøgelser antog vi en remissionsrate på 60 procent efter 2 år forkortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 85 procent fortacrolimus-rituximabgruppe. Vi planlagde at inkludere 94 patienter, forudsat en statistisk styrke på 80 procent.

Primært resultat (fuldstændig/delvis remission efter 24 måneder) blev analyseret ved intention-to-treat og per-protokol analyser, der estimerede RR med 95 procent CI og sammenlignet med Pearson c2 eller Fisher eksakte test. Farer for fuldstændig eller delvis remission efter 3, 6, 12 og 18 måneder blev også estimeret til evaluering af sekundære mål. Undergruppeanalyser af det primære resultat blev foretaget for at bestemme, om forskellen mellem behandlinger varierede i henhold til undergrupper af baseline-karakteristika: køn, alder, albumin, proteinuri, kreatinin, eGFR og anti-PLA2R. Risikoforhold og 2-sideinteraktion P-værdier blev beregnet ved brug af multivariat modificerede Poisson-regressionsmodeller (Poisson-regression med robust fejlvarians)

For sekundære resultater blev forskelle mellem de 2 grupper i kontinuerte variable analyseret med uparret Student t-test, eller kategoriske variable blev analyseret med sandsynlighed c2 eller Fisher eksakte test efter behov.

Longitudinelle data, såsom serumalbumin, serumkreatinin, eGFR og andre gentagne mål, fra randomisering indtil måned 3, 6, 9, 12, 18 og 24 blev analyseret ved brug af multivariate lineære blandede modeller. Modellerne inkluderede tid,

behandling, og deres interaktion som fast effekt og subjekt som en tilfældig effekt, med en ustruktureret kovariansmatrix. Proteinuri og anti-PLA2R-niveauer blev analyseret som median- og interkvartilintervaller.

Tid-til-hændelse-analyser (tid til remission, tid til nefrotisk syndrom-tilbagefald) blev udført ved brug af Kaplan-Meier-kurver, log-rank test og Cox proportional hazards regressionsmodeller. De patienter, der droppede ud af undersøgelsen uden at nå det primære resultat, blev censureret.

For at teste antagelsen om proportionale farer blev en tidsafhængig kovariat defineret som en interaktion mellem tidsvariablen og den pågældende kovariat. Antagelsen om proportionale farer blev accepteret som rimelig, når signifikansen af ​​koefficienten for den tidsafhængige kovariat var statistisk signifikant. Baselinefaktorer forbundet med større resultater blev bestemt ved brug af en Cox proportional hazards regressionsmodel. Størrelsen af ​​associationen blev rapporteret som hazard ratio med 95 procent CI.

En detaljeret beskrivelse af de statistiske metoder findes i Supplerende metoder. Alle statistiske analyser blev udført af statistikere, der var blindet for behandlingsgrupper og ved hjælp af Stata 15 og SPSS 25.

Cistanchekan undgåprimær membranøs nefropati.

BILAG

STARMEN efterforskere

Spanien. Hospital Universitario 12. oktober, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d 'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Hospital Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Hospital Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Hospital Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Hospitalsklinik, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Hospital Dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Hospitalet Reina Sofía, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Hospital Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Hospital Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Hospital Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Hospital Universitario Infanta Sofia, Madrid: Vicente Barrio.

Holland. Radboud University Medical Center, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

AFSLØRING

GL har modtaget royalty fra Euroimmune. MP har modtaget konsulent- og højttalerhonorarer fra Otsuka, Alexion, Fresenius og Retrophin og forskningsstipendier fra Alexion. Alle de andre forfattere erklærede ingen konkurrerende interesser.

DATADELING

Data fra STARMEN-studiet, herunder data på patientniveau, kan gøres til datadelingsaftalen. Kontakt venligst den tilsvarende forfatter for datadeling.

ANKENDELSER

Arbejdet i denne undersøgelse blev støttet af Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) tilskud PI13/02495 og ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Association–European Dialyse and Transplant Association (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) og Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Finansieringsbureauer har ikke deltaget i nogen af ​​faserne af undersøgelsen. GL modtog tilskud fra Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, grants MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Investments for the Future" " Laboratory of Excellence SIGNALIFE, et netværk for innovation på signaltransduktionsveje i biovidenskab (ANR-11-LABX-0028-01) med tildelt ph.d. stipendier til JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) og Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193, og FDT20158090] og FDT20158090].

Vi takker forsøgspersonalet på alle deltagende steder og de patienter, der deltog i forsøget.

FORFATTERS BIDRAG

GF-J, JR-R, GL, PR, JW og MP udarbejdede manuskriptet. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW og MP deltog i dataindsamlingen.

FC-F udførte den statistiske analyse og bidrog til skrivningen af ​​manuskriptet. Alle forfattere var enige om indholdet af manuskriptet, gennemgik udkast og godkendte den endelige version.

SUPPLERENDE MATERIALE

Supplerende fil (PDF)

Efterforskere og udvalgsmedlemmer. Supplerende metoder.

Tabel S1. Følsomhedsanalyser i henhold til anti-PLA2R positivitet.

Tabel S2. Sensitivitetsanalyser hos patienter med eller uden anti-PLA2R-bestemmelse ved baseline.

Tabel S3. Gennemsnitlige doser og gennemsnitlige blodniveauer aftacrolimusitacrolimus-rituximabgruppe.

Tabel S4. Baseline-karakteristika for patienter, der opnåede fuldstændig eller delvis remission på et hvilket som helst tidspunkt af undersøgelsen, og patienter, der ikke reagerede.

Tabel S5. Proteinuri og serumalbumin efter gruppe og tid fra randomisering.

Tabel S6. Serumkreatinin og eGFR efter gruppe og tid fra randomisering.

Tabel S7. Udvikling af anti-PLA2R og udvikling af immunologisk respons hos non-responder patienter.

Tabel S8. Udvikling af proteinuri og anti-PLA2R hos patienter, der præsenterede et tilbagefald.

Figur S1. Undergruppeanalyser af det primære sammensatte resultat (komplet/delvis remission) efter 24 måneder efter ikke-præspecificerede karakteristika for patienter ved baseline.

KONSORT tjekliste.

REFERENCER

1. Couser W.Primær membranøs nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983-997.

2. Beck LH Jr., Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2-receptor som målantigen i idiopatiskmembranøs nefropati. N Engl J Med. 2009;361:11-21.

3. Ronco P, Debiec H. Molekylær patogenese afmembranøs nefropati. Annu Rev Pathol. 2020;15:287-313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Thrombospondin type-1 domæne-indeholdende 7A i idiopatiskmembranøs nefropati. N Engl J Med. 2014;371:2277-2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Spontan remission af nefrotisk syndrom i idiopatisk membranøsnefropati. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697-704.

6. Waldman M, Austin HA. Behandling af idiopatisk membranøsnefropati. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617-1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Behandling af idiopatisk membranøsnefropati. Nat Rev Nephrol. 2013;9:443-458.

8. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater (KDIGO) Glomerulonefritis arbejdsgruppe. KDIGO retningslinjer for klinisk praksis for glomerulonefritis. Nyre Int Suppl. 2012;2, 139-27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Et randomiseret forsøg med methylprednisolon og chlorambucil i idiopatiskhindeagtignefropati. N Engl J Med. 1989;320:8-13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. En 10-års opfølgning af en randomiseret undersøgelse med methylprednisolon og chlorambucil ihindeagtignefropati. Nyre Int. 1995;48:1600-1604.

og osv.