Del 1: Starmen-forsøget indikerer, at vekslende behandling med kortikosteroider og cyclophosphamid er bedre end sekventiel behandling med tacrolimus og rituximab ved primær membran nefropati
Mar 11, 2022
Del 1: STARMEN-forsøget indikerer, at alternerende behandling med kortikosteroider og cyclophosphamid er bedre end sekventiel behandling med tacrolimus og rituximab ved primær membranøs nefropati
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna´ndez-Juarez, og ect.
Et cyklisk kortikosteroid-cyclophosphamidregime anbefales til patienter medprimær membranøs nefropatimed høj risiko for progression. Vi antog, at sekventiel terapi med tacrolimus ogrituximaber overlegen i forhold til cyklisk vekslende behandling medkortikosteroiderogcyclophosphamidved at inducere vedvarende remission hos disse patienter. Dette blev testet i et randomiseret, åbent kontrolleret forsøg med 86 patienter medprimær membranøs nefropatiog vedvarende nefrotisk syndrom efter seks måneders observation og tildelt 43 hver til at modtage seks måneders cyklisk behandling med kortikosteroid ogcyclophosphamideller sekventiel behandling medtacrolimus(fuld dosis i seks måneder og nedtrapning i yderligere tre måneder) ogrituximab(et gram i måned seks). Det primære resultat var fuldstændig eller delvis remission af nefrotisk syndrom efter 24 måneder. Dette sammensatte resultat forekom hos 36 patienter (83,7 procent) i kortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 25 patienter (58,1 procent) itacrolimus-rituximabgruppe (relativ risiko 1,44; 95 procent konfidensinterval 1,08 til 1,92). Fuldstændig remission efter 24 måneder forekom hos 26 patienter (60 procent) i kortikosteroid-cyclophosphamid-gruppen og 11 patienter (26 procent) itacrolimus-rituximabgruppe (2,36; 1,34 til 4,16). Anti-PLA2R-titre viste et signifikant fald i begge grupper, men andelen af anti-PLA2R-positive patienter, som opnåede immunologisk respons (depletering af anti-PLA2R-antistoffer) var signifikant højere efter tre og seks måneder i kortikosteroid-cyclophosphamidgruppe (henholdsvis 77 procent og 92 procent), sammenlignet medtacrolimus-rituximabgruppe (henholdsvis 45 procent og 70 procent). Der opstod tilbagefald hos en patient i kortikosteroid-cyclophosphamidgruppe, og tre patienter itacrolimus-rituximabgruppe. Alvorlige bivirkninger var ens i begge grupper. Behandling med kortikosteroid-cyclophosphamid-induceret remission hos et væsentligt større antal patienter medprimær membranøs nefropatiendtacrolimus-rituximab.
Kidney International (2021) 99, 986-998;
j.kint.2020.10.014
cistanchekan behandlenyresygdomforbedrenyrefunktion
SØGEORD:nyrefunktion, nyre sygdom, nyresygdom i slutstadiet, akut nyreskade, kronisk nyresygdom, primær membranøs nefropati, rituximab, kortikosteroider, cyclophosphamid
Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Udgivet af Elsevier Inc. Dette er en artikel med åben adgang under CC BY-NC-ND-licensen
Primær membranøs nefropati(PMN) er en af de mest almindelige årsager til nefrotisk syndrom hos voksne.1I 70 procent –80 procent af tilfældene medieres sygdommen af autoantistoffer rettet mod phospholipase A2 receptoren (PLA2R) udtrykt i podocytter og 3 procent –5 procent af autoantistoffer mod trombospondin type 1 domæne indeholdende 7A (THSD7A).2–4 Spontan remission forekommer hos en tredjedel af patienterne,5og derfor anbefales en observationsperiode på mindst 6 måneder.6–8Omvendt udvikler omkring 50 procent af tilfældene med vedvarende nefrotisk syndrom sig til sidst tilnyresygdom i slutstadiet, og immunsuppressiv behandling anbefales til disse patienter.
Kontroversen fortsætter om den mest effektive type immunsuppressiv regime. 2012Nyre sygdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) retningslinjer for glomerulonephritis anbefalede en 6-måneds cyklisk regime med alternerende alkyleringsmidler (sædvanligt cyclophosphamid) pluskortikosteroiderfor patienter med høj risiko for progression, da det var det eneste regime, der viste sig at være effektivt til at forebyggenyresygdom i slutstadiet. 8–12Men på grund af det store antal alvorlige bivirkninger forbundet med kumulative doser af alkyleringsmidler, blev der indført behandlingsalternativer. Calcineurinhæmmere (både cyclosporin ogtacrolimus) har vist effektivitet til at inducere remission af nefrotisk syndrom hos omkring 70 procent af patienterne.13,14Imidlertid er hovedbegrænsningen af disse lægemidler den høje frekvens af tilbagefald efter seponering. En observationsundersøgelse fandt en reduktion i tilbagefaldsraten, nårrituximabblev indgivet på tidspunktet for nedtrapning af cyclosporin ellertacrolimus, 15 og en pilotundersøgelse rapporterede opmuntrende resultater af kombineret behandling med ciclosporin plusrituximabhos højrisiko PMN-patienter.16
Immunsuppressiv behandling anbefales tilnyresygdom i slutstadietogprimær membranøs nefropati.
For nylig er effekten afrituximabmonoterapi har fået stor opmærksomhed.17 En enkelt dosis afrituximabblev foreslået at være effektiv til induktion af remission i en observationskohorte,18 selvom der i de seneste kliniske forsøg var behov for højere doser for optimal effekt.19–21Faktisk den overlegne effektivitet afrituximabversus cyclosporin i den seneste MENTOR (Membranøs nefropatiRetssag afRituximab) undersøgelse blev opnået med en total dosis på 4 grituximab.20
Behovet for head-to-head forsøg, der sammenligner den 6-måneds cykliske vekslende behandling medkortikosteroiderogcyclophosphamidmed de nyere terapeutiske alternativer (calcineurinhæmmere,rituximab) blev understreget på en nylig KDIGO-konference.22 Vi designede STARMEN (sekventiel behandling medTacrolimusogRituximabVersus vekslendeKortikosteroiderogCyclofosfamidi PMN) undersøgelse for at sammenligne den cykliske vekslende behandling afkortikosteroiderogcyclophosphamidmed en sekventiel behandling aftacrolimusogrituximabi induktion og vedligeholdelse af nefrotisk syndrom remission i op til 24 måneder. Derudover undersøgte vi forekomsten af tilbagefald efter remission og rollen af anti-PLA2R autoantistoffer for behandlingen.
RESULTATER
Patienter
Fra juni 2014 til juni 2017 blev 130 patienter vurderet for egnethed, hvoraf 44 (33 procent) blev udelukket fra undersøgelsen. Hovedårsagerne til screeningsfejl var ikke opfyldelse af kriterierne (21 patienter), manglende vilje til at deltage i undersøgelsen (14 patienter) og diagnosticering af en sekundær årsag tilmembranøs nefropati(9 patienter). De resterende 86 patienter, der opfyldte berettigelseskriterierne, blev tilfældigt tildelt tilkortikosteroid-cyclophosphamidgruppe (43 patienter) ellertacrolimus-rituximabgruppe (43 patienter) (figur 1). Som vist i tabel 1 blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle mellem grupperne ved baseline. Baseline lagrede serumprøver var tilgængelige hos 69 patienter, og anti-PLA2R var positiv hos 53 (77 procent). Sensitivitetsanalyser viste ingen forskelle ved baseline mellem anti-PLA2R-positive og anti-PLA2R-negative patienter eller mellem patienter med eller uden anti-PLA2R-bestemmelser ved baseline (Supplerende tabeller S1 og S2). En patient var anti-THSD7A positiv. Nyrebiopsier blev udført 8 (interval, 6-18) måneder før randomisering. 73 patienter (85 procent) havde de novo PMN og 13 (15 procent) recidiverende PMN (tabel 1).
Alle patienter modtog mindst 1 måned af den tildelte terapeutiske intervention. To patienter ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe (4,6 procent) og 6 (13,9 procent) itacrolimus-rituximabgruppen afbrød interventionen (figur 1). De resterende 41 ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 37 itacrolimus-rituximabgruppe) modtog hele interventionen. Patienter tildelt tilkortikosteroid-cyclophosphamidgruppen fik en mediandosis af oral methylprednisolon på {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/dag i måned 1, 3 og 5, med en samlet kumulativ dosis på 3,4±0,9 g. Den samlede kumulative dosis af intravenøs methylprednisolon var 8,2 ± 1,4 g. Den samlede kumulative dosis afcyclophosphamidvar 10 ± 3,5 g. Doser og blodniveauer aftacrolimusitacrolimus-rituximabgruppe er præsenteret i supplerende tabel S3. Tre patienter i denne gruppe fik en anden dosis afrituximab(0,5 g hos 2 patienter, 1 g hos 1 patient) efter henholdsvis 12, 12 og 18 måneder, og 2 andre modtog yderligere doser aftacrolimusefter måned 9.
I opfølgningsperioden efter afslutningen af den tildelte intervention blev 5 patienter i hver gruppe skiftet til en ikke-undersøgelsesintervention på grund af manglende effekt af den tildelte behandling. I denkortikosteroid-cyclophosphamidgruppe blev 2 patienter behandlet medrituximabved 14. måned modtog 2 patientertacrolimusfra måned 18, og 1 patient ciclosporin fra måned16. I dentacrolimus-rituximabgruppe modtog de 5 patienter en 6-måneders cyklisk behandling med kortikosteroid ogcyclophosphamidi måned 12 (2 patienter), måned 14 (2 patienter) eller måned 21 (1 patient). Alle patienter, der blev skiftet til en ikke-undersøgelsesintervention, blev anset for at være ikke-responderende (figur 1). Opfølgningen var fuldført hos alle de 86 tilmeldte patienter.
Primært resultat Tredive-seks patienter (83,7 procent) ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 25 patienter (58,1 procent) itacrolimus-rituximabgruppen havde et primært resultat af fuldstændig/partiel remission efter 24 måneder (relativ risiko [RR] 1,44, 95 procent konfidensinterval [CI] 1,08 til 1,92) (tabel 2; figur 2a). Protokolanalysen bekræftede signifikante forskelle i det primære resultat mellem grupperne: 35 ud af 41 (85 procent) ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 22 af 37 (59 procent) itacrolimus-rituximabgruppe (RR 1,44, 95 procent CI 1,07 til 1,93) (tabel 2). Forskellen i antallet af patienter med fuldstændig eller delvis remission i begge grupper var allerede signifikant ved 3. måned og blev opretholdt gennem hele undersøgelsen (tabel 2; figur 2a).
Som vist i tabel 3 og figur 2b, 26 patienter (60 procent) ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppen opnåede en fuldstændig remission efter 24 måneder. I dentacrolimus-rituximabgruppe opnåede 11 patienter (26 procent ) en fuldstændig remission efter 24 måneder (RR 2,36, 95 procent CI 1,34 til 4,16).
En tendens til større effektivitet afkortikosteroid-cyclophosphamidbehandling blev fundet på tværs af forskellige ikke-præspecificerede undergrupper defineret ved basislinjeværdier af proteinuri, serumalbumin, serumkreatinin, anti-PLA2R-niveauer. og alder, selvom der ikke blev fundet forskelle hos kvindelige patienter (Supplerende figur S1). Når baseline-karakteristika for patienter blev sammenlignet mellem dem, der opnåede fuldstændig/delvis remission og dem uden respons, blev der observeret en signifikant højere andel af mænd (80 procent mod 57 procent) og signifikant højere proteinuri blandt non-responders (supplerende tabel S4).
Sekundære resultater
Proteinuri faldt fra en median på 7,4 g/24 timer (interkvartilområde 4,8-11,3) ved baseline til 0,35 g/24 timer (0.2-9) efter 24 måneder ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og fra 7,4 g/24 timer (6,7-11,6) ved baseline til 1 g/24 timer (0,3-3,3) efter 24 måneder itacrolimus-rituximabgruppe (forskel mellem grupper P ¼ 0.005) (Figur 3a; Supplerende tabel S5). Serumalbumin steg fra gennemsnitligt 2,6 ± 0,1 g/dl ved baseline til 4 ± 0,1 g/dl efter 24 måneder i kortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og fra 2,6 ± 0,1 g/dl ved baseline til 3,9±0,1 g/dl efter 24 måneder itacrolimus-rituximabgruppe (forskel mellem grupper P ¼ 0.2) (Figur 3b; Supplerende tabel S5). Der var en ikke-signifikant tendens til højere værdier af estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ikortikosteroidcyclophosphamidgruppe end itacrolimus-rituximabgruppe under hele opfølgningen (figur 3c; Supplerende tabel S6). Efter 24 måneder var antallet af patienter med en stigning på mere end eller lig med 50 procent af baseline serumkreatinin 1 (2 procent) ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 5 (12 procent) itacrolimus-rituximabgruppe (P ¼ 0.2). Antallet af patienter med bevaredenyrefunktion(eGFR større end eller lig med 45 ml/min pr. 1,73 m2) efter 24 måneder var 40 (93 procent) ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 37 (86 procent ) itacrolimus-rituximabgruppe (P ¼ 0.48). Den eneste patient, der udviklede signyresygdom i slutstadietvar en 73-årig mand, der var blevet tildeltkortikosteroid-cyclophosphamidgruppe. Tre måneder efter behandlingens afslutning blev han udelukket fra undersøgelsen på grund af vedvarende massiv proteinuri og faldendenyrefunktionog skiftede tilrituximab(2 doser á 1 g med 15 dages mellemrum). Der blev ikke observeret respons, og kronisk dialyse blev påbegyndt 16 måneder efter randomisering.
Anti-PLA2R-niveauer viste et signifikant fald i begge grupper (tabel 4; figur 3a). Andelene af anti-PLA2R-positive patienter, som opnåede immunologisk respons efter 3 og 6 måneder, var signifikant højere ikortikosteroidcyclophosphamidgruppe (henholdsvis 77 procent og 92 procent) end itacrolimus-rituximabgruppe (henholdsvis 45 procent og 70 procent) (tabel 4). De fleste patienter (80 procent), som opnåede immunologisk respons under undersøgelsen, viste remission af nefrotisk syndrom efter 24 måneder. Immunologisk respons efter 3 måneder (P ¼ 0,036) og 6 måneder (P ¼ 0,005) var forbundet med remission efter 24 måneder. Ikke-responderende patienter viste et langsommere fald i anti-PLA2R-niveauer og en signifikant lavere andel af immunologiske responser sammenlignet med patienter, der opnåede fuldstændig eller delvis remission af nefrotisk syndrom (Supplerende tabel S7).
En ud af de 36 patienter (2,7 procent) ikortikosteroidcyclophosphamidgruppe, og 3 ud af de 25 patienter (12 procent) itacrolimus-rituximabgruppe, der havde opnået delvis remission, præsenterede et tilbagefald (Supplerende tabel S8). De 3 tilbagefald itacrolimus-rituximabgruppe forekom i måned 12, 3 måneder eftertacrolimusseponering. To af dem forekom hos anti-PLA2R-positive patienter, som havde nået et immunologisk respons i 6. måned og ikke var ledsaget af en genfremkomst af anti-PLA2R-antistoffer. Det resterende tilbagefald forekom hos en patient, hvor anti-PLA2R-antistoffer ikke var blevet målt ved baseline.Tacrolimusblev genstartet hos 2 patienter og den anden blev behandlet medrituximab. Tilbagefaldet ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe forekom i måned 9 i en anti-PLA2R – en positiv patient, der havde nået immunologisk respons i måned 3. I dette tilfælde blev tilbagefaldet ledsaget af en genindtræden af anti-PLA2R antistoffer, og patienten blev behandlet medtacrolimus.
Bivirkninger Alle patienter undtagen 6 (1 frakortikosteroid-cyclophosphamidgruppe og 5 fratacrolimus-rituximabgruppe) havde mindst 1 uønsket hændelse (tabel 5). De fleste bivirkninger var af lav (345, 84 procent) eller middel (56, 13 procent) sværhedsgrad, men17 (4 procent) var seriøse. Der var flere bivirkninger og flere bivirkninger pr. patient ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe end itacrolimus-rituximabgruppe (P ¼ 0.04). Flere patienter i kortikosteroidetcyclophosphamidgruppe havde leukopeni og Cushings syndrom, mensakut nyreskade, hyperkaliæmi, diarré og distal tremor var mere almindelige itacrolimus-rituximabgruppe. Der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af leukopeni og udviklingen af infektioner, både i den samlede forsøgskohorte og i hver behandlingsgruppe (P < 0.0001="" for="" den="" samlede="" gruppe="">cyclophosphamidgruppe, P ¼ 0.041 for tacrolimus/rituximabgruppe). De fleste bivirkninger forekom inden for de første 9 måneder af forsøget (304 af 409, 74 procent), men kun 5 af de 17 alvorlige bivirkninger forekom inden for denne periode.
Der var ingen statistisk signifikante forskelle i hyppigheden af alvorlige bivirkninger mellem grupperne. Det eneste alvorlige tilfældeakut nyreskadeskete itacrolimus-rituximabgruppe, mens 4 af de 5 alvorlige infektioner opstod ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppe. Tre tilfælde af kræft blev rapporteret, selvom ingen af dem blev anset for at være relateret til den modtagne behandling. To kræftformer opstod ikortikosteroidcyclophosphamidgruppe (gastrisk adenokarcinom og brystkarcinom, påvist efter henholdsvis 12 og 11 måneder) og 1 itacrolimus-rituximabgruppe (rektalt karcinom, påvist efter 1 måned). Anti-PLA2R var positiv ved baseline hos de 3 patienter med cancer. På tidspunktet for tumordetektion var de 2 patienter ikortikosteroid-cyclophosphamidgruppen var i klinisk remission.
Cistanchekan gavneprimær membranøs nefropati.
KlikHERtil del 2
