Del 1: Polyfenoler og visuel sundhed: Potentielle virkninger på degenerative retinale sygdomme

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Diætpolyfenolerer en gruppe af naturlige forbindelser, der er blevet foreslået at have gavnlige virkninger på menneskers sundhed. De blev først kendt for deresantioxidantegenskaber, men flere undersøgelser gennem årene har vist, at disse forbindelser kan udøve beskyttende virkninger mod kroniske sygdomme. Ikke desto mindre er de mekanismer, der ligger til grund for disse potentielle fordele, stadig usikre, og der er rapporteret om modstridende virkninger. I denne gennemgang analyserer vi de potentielle virkninger af polyphenolforbindelser på nogle visuelle sygdomme med særligt fokus på retinale degenerative sygdomme. Der mangler nuværende effektive terapier til behandling af sådanne nethindesygdomme, og der skal udvikles nye strategier. Af denne grund er der i øjeblikket en fornyet interesse for at finde nye ligander (eller kendte ligander med tidligere uventede træk), der kan binde sig til retinale fotoreceptorer og modulere deres molekylære egenskaber. Nogle polyfenoler, isærflavonoider(f.eks. quercetin og garvesyre) kan dæmpe lysinduceret receptorskade og fremme visuelle sundhedsmæssige fordele. Nylige beviser tyder på, at visse flavonoider kan hjælpe med at stabilisere den korrekt foldede konformation af det visuelle fotoreceptorprotein rhodopsin og opveje den skadelige virkning af retinitis pigmentosa-mutationer. I denne henseende har visse polyfenoler, ligesom de førnævnte flavonoider, vist sig at forbedre stabiliteten, ekspressionen, regenereringen og foldningen af rhodopsinmutanter i eksperimentelle in vitro-undersøgelser. Desuden synes disse forbindelser at forbedre integrationen af receptoren i cellemembranen, samtidig med at de virker mod oxidativ stress på samme tid. Vi forventer, at polyphenolforbindelser kan bruges til at målrette visuelle fotoreceptorproteiner, såsom rhodopsin, på en måde, der først for nylig er blevet foreslået, og at disse kan anvendes i nye tilgange til behandling af retinale degenerative sygdomme som retinitis pigmentosa; Undersøgelser på dette område er imidlertid begrænsede, og der er behov for yderligere forskning for korrekt at karakterisere virkningerne af disse forbindelser på retinale degenerative sygdomme gennem de foreslåede mekanismer.

Søgeord: flavonoider; retinale degenerative sygdomme; retinitis pigmentosa; protein foldning; ligand binding; Rhodopsin

Klik her for at lære flere produkter

1. Indledning

Forskellige undersøgelser har rapporteret, at kostenpolyfenolerudøve beskyttende og gavnlige virkninger mod kroniske sygdomme såsom neurodegenerative og hjerte-kar-sygdomme, kræft og diabetes [1] De mekanismer, der ligger til grund for disse fordele, er imidlertid langt fra at være fuldt ud forstået, og der er behov for mere forskning for at definere dem. På trods af alle de fordele, polyfenoler kan give, er der nogle vigtige aspekter, der skal tages i betragtning, når man diskuterer deres fysiologiske virkninger. Disse forbindelser har lav oral biotilgængelighed, og andre egenskaber som deres fysisk-kemiske stabilitet, gastrointestinal absorption og metabolisme er vigtige for at sikre en effektiv virkning [2,3].

På trods af den eksisterende kløft i viden i deres handlingsmekanisme har Verdenssundhedsorganisationen anbefalet at øge indtaget af frugt, grøntsager og fibre på grund af det store antal planteafledte komponenter [4], hvor polyfenoler har en vigtig rolle, da de kan give sundhedsmæssige fordele i forbindelse med ikke-smitsomme sygdomme (NCD'er)[5,6]. Selvom det er udfordrende at forbinde polyfenoler med specifikke sygdomme [7], er der opnået nogle lovende resultater i forskellige observationsstudier vedrørende polyfenoler og visse NCD'er [8,9], herunder nogle visuelle sygdomme. Af denne grund skal implikationen af polyfenoler i sundheds- og sygdomstilstande undersøges og defineres bedre på grund af den forventede positive indvirkning på menneskers sundhed.

Hovedformålet med denne gennemgang er at give en syntetisk redegørelse for nogle af de potentielle sundhedsmæssige fordele, som polyfenoler kan have for at forbedre menneskers livskvalitet og forbedre udviklingen af nogle sygdomme med særlig vægt på synsforstyrrelser. Anvendelsen af en række allestedsnærværende polyfenolforbindelser undersøges her som potentielle behandlinger for en lang række patologiske tilstande. Heri fokuserer vi på virkningerne af disse forbindelser på retinal funktion og især på deres potentielle anvendelse til at modvirke retinale proteinmutationer, som dem, der er forbundet med retinale degenerative sygdomme som retinitis pigmentosa (RP). Der er et klart behov for flere kliniske forsøg for at opklare deres fysiologiske betydning, da der kun er udført et lille antal undersøgelser af virkningerne af polyfenoler i menneskets syn, og deres resultater kræver yderligere validering.

2. Fremgangsmåde

Denne artikel er en litteraturgennemgang af den virkning, polyfenoler kan udøve på nogle visuelle sygdomme, især deres indvirkning på retinale degenerative sygdomme. I betragtning af de nye egenskaber, der er blevet givet til polyfenoler gennem årene, er hovedformålet med vores forskning at vise, at disse forbindelser kan have positive virkninger på menneskers visuelle sundhed og også tilskynde forskere til at spørge ind til dette felt. De forskellige undersøgelser i denne gennemgang (randomiserede kontrolforsøg, metaanalyse, anmeldelser og eksperimentelle og observationsstudier) blev identificeret ved at søge i PubMed- og Cochrane-databaserne til og med februar 2021. Følgende nøgleord med overskrifter for medicinske emner blev anvendt: "polyfenoler", "flavonoider", "retinale degenerative sygdomme" og "retinitis pigmentosa". Relevante artikler blev identificeret og udvalgt uafhængigt af to forfattere efter inklusionskriterierne, dvs. originale fuldtekstartikler, der blev skrevet på engelsk (herunder kliniske og prækliniske undersøgelser). På den anden side omfattede udelukkelseskriterierne papirer og artikler skrevet på andre sprog end engelsk.

3. Polyfenoler som genanvendte lægemidler

Polyfenoler eller fenolforbindelser i kosten er kendt som den største gruppe fytokemikalier [10] og er en gruppe af naturlige forbindelser, der deler fælles strukturelle træk (figur 1). I øjeblikket er der en fornyet interesse for denne brede familie af naturlige forbindelser på grund af de potentielle roller vedrørende menneskers sundhed og sygdomstilstande. Forskellige evidenslinjer, der stammer fra vedvarende arbejde i de sidste mange år, giver støtte til en vigtig rolle for polyfenoler både med hensyn til at hjælpe med at opretholde en sund livsstil og i forebyggelsen af udbredte sygdomme som kræft, kardiovaskulære og neurodegenerative sygdomme [11-13]. Specifikt har flere undersøgelser antydet, at forbruget af forskellige polyfenoler fra naturlige kilder som frugt og grøntsager kan bidrage til at bevare synet og endda kan vende synshandicap i visse synsforstyrrelser [14,15].

Polyphenol-superfamilien indeholder et stort antal underfamilier, blandt hvilke vi kan finde flavonoider, phenolsyrer, stilbener og lignaner [16]. Faktisk udgør de en gruppe naturlige produkter i planteriget, der er en af de mest talrige og allestedsnærværende distribuerede. En af de mest studerede grupper, fra disse forskellige underklasser, er flavonoider, der omfatter over 4000 medlemmer [17].Flavonoiderhar en karakteristisk struktur af et 15-carbon skelet af en kromring fastgjort til en anden aromatisk ring [18]Biosyntesen af disse komplekse polyfenoler er forbundet med primær metabolisme [10]. Flavonoider opbevares i deres oprindelige tilstand i planter som glycosid og ikke-glycosylerede konjugater og kan absorberes af tyndtarmen og let metaboliseres, når de indtages, af fase I-enzymer. Efter denne biokemiske proces kan de resulterende moieties komme ind i systemisk cirkulation [19,20].

Det skal bemærkes, at ikke alle flavonoider absorberes af tyndtarmen. Et stort antal af dem kommer ind i tyktarmen, hvor de dekonjugerede metabolitter nedbrydes af tyktarmsmikrobiotaen til molekyler som phenolsyrer, der let kan absorberes [19].

En af de vigtigste foreslåede biologiske virkninger af polyfenoler er forbundet med deres antioxidantkraft i levende celler; Detaljerede undersøgelser tyder imidlertid på, at disse virkninger i mange væv måske ikke er så relevante som tidligere antydet. Dette skyldes, at det i mange væv er vanskeligt for disse forbindelser at nå den tærskelkoncentration, der er nødvendig for at udøve nogen signifikant biologisk virkning [21,22]. Ikke desto mindre har nylige undersøgelser antydet, at polyfenoler kan have betydelige virkninger på menneskers sundhed, såsom antiinflammatoriske, antimikrobielle og tumorundertrykkende egenskaber [23-25]. Mangfoldigheden af polyfenolforbindelser af naturlig oprindelse, deres kemiske labilitet og deres komplekse biotilgængelighedsmønstre nødvendiggør derfor en streng evaluering af de fysiologiske virkninger af disse forbindelser, og sådanne evalueringer er ikke altid tilgængelige. Disse evalueringer er absolut nødvendige til senere brug i terapeutiske anvendelser.

4. Konsekvenser og potentielle fordele ved polyfenoler på menneskers sundhed

Som allerede diskuteret er polyfenoler blevet godt karakteriseret for deres antioxidantvirkninger, men deres fysiologiske relevans er blevet stillet spørgsmålstegn ved på grund af den begrænsede biotilgængelighed, der giver relativt lave koncentrationer, hvilket kan hæmme opnåelsen af signifikante in vivo-effekter [21,22]; imidlertid er forskellige alternative molekylære mekanismer, hvor polyfenoler synes at have en rolle, blevet identificeret, og dette giver disse forbindelser

et andet sæt egenskaber, der kan repræsentere fordele for menneskers sundhed. Disse omfatter forskellige handlinger både på de intra- og intercellulære signalveje niveauer, som for eksempel regulering af nukleare transkriptionsfaktorer og fedtstofskifte og modulering af syntesen af inflammatoriske mediatorer som cytokiner, tumornekrosefaktor αx, interleukin-1β og interleukin-6 [26,27]. Som et generelt overblik har forskellige undersøgte flavonoider vist sig at spille forskellige roller i cellulære processer, såsom at øge insulinsekretionen, reducere apoptose, fremme β-celleproliferation og reducere inflammation og oxidativ stress i nogle celler [28]. Alle disse effekter spiller en rolle i forskellige processer, såsom glukoregulering, og viser, at flavonoider kan have gunstige virkninger på diabetes og fedme forebyggelse og kontrol [29-31].

På trods af alle de potentielle gavnlige virkninger af polyfenoler, der er foreslået til dato, vedrører et centralt aspekt at overveje den effektive koncentration i menneskekroppen af disse forbindelser og mængden af naturlige fødevarer, der skal indtages for at nå en sådan koncentration. I mange tilfælde kan den nødvendige polyfenolmængde, der er nødvendig for at udøve en bestemt fysiologisk funktion, opnås ved indtagelse af almindelige fødevarer i passende mængder i en normal kost, og i sådanne tilfælde undgås toksicitet. I andre tilfælde, hvor de potentielle gavnlige virkninger kan forudses, skal forbruget af polyfenolholdige fødevarer øges, og i princippet forventes der ingen negative virkninger, hvis denne stigning planlægges nøje. Endelig, hvis den fysiologisk aktive koncentration ikke kan nås med almindelig fødevareindtagelse, kan kosttilskud eller farmakologiske tilgange være nødvendige. Dette kan føre til en stigning i negative sekundære virkninger, som ville kræve en streng opfølgning af indtaget og korrekt kontrol af dosisregimet [30].

Polyfenoler tilvejebringes hovedsageligt ved indtagelse af forskellige fødekilder, såsom kaffe, te, kakao og æbler, og de har været forbundet med flere potentielle sundhedsmæssige fordele [56,11,14,32-36]. Faktisk har polyfenoler været mekanisk involveret i glukosemetabolisme, blodpladefunktion, endotelfunktion, blodtryk, betændelse og kolesteroltal, blandt andre [37,38]. Denne mangfoldighed af cellulære funktioner, der kan blive påvirket af virkningen af polyfenoler, giver en fremragende platform for udvikling af effektive sundhedsforebyggelsesstrategier samt nye terapeutiske tilgange, ikke kun for udbredte NCD'er, men endda for genetiske arvelige sjældne patologiske tilstande [5,6]. Nogle af beviserne vedrørende polyfenolernes gavnlige virkning på menneskers sundhed kommer fra observationsstudier, og dette indebærer, at der tages flere faktorer i betragtning, når der udtrækkes meningsfulde konklusioner, når eksperimentelle data fortolkes. For eksempel kan et højt indtag af polyfenoler fra forskellige fødevarer afbalanceres af et reduceret indtag af ellers potentielt skadelige fødevarer af animalsk oprindelse; observationsstudier kan dog være nyttige i mange tilfælde, f.eks. i formuleringen af hypoteser, som derefter vil blive inkluderet i kontrollerede interventionsstudier. Faktisk bør observationsstudier vedrørende dette spørgsmål suppleres og understøttes af strenge og brede kliniske undersøgelser, der evaluerer hypotesen om, at fenoler i kosten har en positiv rolle i forbedring af menneskers sundhed og forebyggelse af sygdomstilstande [28].

Ud over alle virkningerne på kardiometabolisk sundhed menes polyfenoler også at have en gavnlig rolle i kognitiv funktion. For eksempel viser nogle langsgående undersøgelser, at regelmæssigt chokoladeforbrug i kosten kan reducere risikoen for kognitiv tilbagegang 39,40. Undersøgelser af andre fødekilder som te viser, at forbruget kan bidrage til at sænke risikoen for kognitiv svækkelse, reducere risikoen for depression og have beskyttende virkninger mod nogle sygdomme som Parkinsons sygdom [41-44].

Fra alle polyphenoltyper kan diætflavonoider også have gavnlige virkninger i retinale degenerative sygdomme som retinitis pigmentosa, hvor mutationer i retinale proteiner kan forårsage fotoreceptorcelledød og synstab, hvilket i sidste ende fører til blindhed. Faktisk viste flavonoidquercetin sig at have en effekt på konformationsstabiliteten og funktionen af den visuelle G-proteinkoblede receptor (GPCR) rhodopsin (Rho)[45]. Disse resultater tyder på, at quercetin kan have en positiv effekt på stabiliteten og konformationsegenskaberne af G90V Rho RP-mutanten. Disse resultater understreger, at andre roller ud over deres etablerede antioxidantvirkning kan overvejes for flavonoider og andre polyfenoler. Effekten på retinal Rho antyder en effekt på receptorniveau, der fortjener yderligere undersøgelse. Disse resultater åbner en ny ramme af muligheder for at anvende dette og andre flavonoider, muligvis i kombination med specifikke retinoider, til behandling af retinal degeneration forbundet med RP. Denne strategi kan også bruges til at overvinde den mutationelle virkning forbundet med forskellige patologiske tilstande hos andre medlemmer af GPCR-superfamilien [45].

Polyphenolforbindelser, og især flavonoider, er gode udsigter til behandling eller formildelse af udviklingen af menneskelige sygdomme ud over deres etablerede antioxidantpotentiale, der anses for vigtige som en del af en sund livsstil.