Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Keelan Jagaran og Moganavelli Singh *

Nano-Gene and Drug Delivery Group, Discipline of Biochemistry, University of KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban 4000, Sydafrika

Abstrakt:Neurodegenerativlidelser involverer langsom og gradvis degeneration af axoner og neuroner i centralnervesystemet (CNS), hvilket resulterer i abnormiteter i cellulær funktion og eventuel cellulær død. Patienter med disse lidelser bukker under for de høje medicinske omkostninger og forstyrrelsen af ​​deres normale liv. Nuværende terapeutika, der anvendes til behandling af disse sygdomme, anses for palliative. Derfor ønskes en behandlingsstrategi, der retter sig mod sygdommens årsag, ikke kun de udviste symptomer. Den synergistiske brug afnanomedicinog genterapi for effektivt at målrette de forårsagende muterede gener i CNS-sygdomsprogressionen kunne give den tiltrængte impuls i denne kamp mod disse sygdomme. Denne anmeldelse fokuserer påParkinsonsogAlzheimerssygdomme, de gener og proteiner, der er ansvarlige for beskadigelse og død af neuroner, og vigtigheden afnanomedicinsom en potentiel behandlingsstrategi. Flere gener blev identificeret i denne henseende, som hver præsenterede med forskellige mutationer. Derfor er genom-dækkende sekventering afgørende for specifik behandling hos patienter. Mens en kur endnu ikke er opnået, danner genomiske undersøgelser grundlaget for at skabe et yderst effektivt nanoterapeutikum, der kan udrydde disse frygtede sygdomme. Dermed,nanomedicinkan vise vejen for at hjælpe millioner af mennesker verden over til i sidste ende at leve et bedre liv.

Nøgleord: neurodegenerative lidelser; genterapi; nanomedicin; Parkinsons sygdom; Alzheimers sygdom

cistanche tubolosa fordele: Anti-Alzheimers sygdom

1. Introduktion

Neurodegenerativlidelser, gennem den efterfølgende immunaktivering af centralnervesystemet (CNS), pålægger den offentlige sektor og sundhedssektoren betydelige byrder. Mens immunaktivering kan hjælpe med regenerering og reparation, sammen med forskellige andre mekanismer, såsom begrænsning af neurotrope virusinfektioner og fjernelse af nekrotiske celler, kan det også føre til udvikling af neurodegeneration, iskæmi, infektioner og immunmedierede lidelser. Neurodegeneration er defineret som den langsomme, men gradvise degeneration af neuroner og axoner i CNS, der resulterer i abnormiteter i cellulær funktion og som følge heraf cellulær død [1]. De efterfølgende symptomer stammer fra degenerationsstadiet, begyndende med et tab af koordination og hukommelse, til et fuldstændigt tab af evnen til at fungere som et normalt sundt individ. De tre store neurodegenerative lidelser er blevet identificeret somAlzheimerssygdom (AD),Parkinsonssygdom (PD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS) [2]. Disse sygdomme er tæt forbundet med miljømæssige signaler, forstyrret immunitet, fremskreden alder og den genetiske sammensætning af det berørte individ [3].

Selvom over 50 millioner mennesker menes at være påvirket af AD globalt, stiger disse tal gradvist på grund af den øgede gennemsnitlige levetid og genetiske og miljømæssige faktorer. Det anslås, at 152 millioner af befolkningen forventes at være berørt i år 2050 [4]. Dette vil skabe en enorm global økonomisk belastning i de kommende år. Beyond AD, og ​​baseret påParkinsonsFoundation Prevalence Project, har omkring 10 millioner individer præsenteret sig for PD, hvoraf omkring en million tilhører USA alene. Disse patienter bukker under for de høje omkostninger forbundet med deres behandling ud over den fuldstændige ændring af deres normale liv. Denne økonomiske byrde skønnes at være tæt på 52 mia. USD om året i USA [5]. Patogenesen af ​​sygdommene ovenfor initieres gennem akkretion, aggregering og ændring af de normale værtsproteiner, modifikation af vævshomeostase, forstyrret blodgennemstrømning og immunologisk skade [6,7]. Til dato forbliver behandling af disse sygdomme palliativ, hovedsagelig som følge af terapeutiske lægemidlers og biomolekylers manglende evne til effektivt at krydse blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​[8]. Begrænsningerne opstår gennem hjernens mikrokar endotelceller (BMVEC'er), der skaber hjernekapillærer. De høje koncentrationer af lægemiddelmetaboliserende enzymer og ekspressionen af ​​udadgående lægemiddeleffluxtransportører, sammen med lavt pinocytisk potentiale og tætte intercellulære forbindelser, begrænser passagen af ​​biomakromolekyler og lavmolekylære forbindelser fra blodet til hjernen [3]. Målet om optimale terapeutiske resultater står fast i at skabe stedspecifikke og sikre terapeutiske midler til at behandle disse livsændrende sygdomme effektivt. Denne udfordring med at krydse BBB kunne potentielt overvindes ved at bruge nye terapeutiske nano-leveringssystemer.Nanomedicin, sammenlægningen af ​​nanoteknologi og medicin, involverer brugen af ​​partikler i nanoskala til sikker og effektiv transport af farmakologisk aktive midler (terapeutiske lægemidler eller gener) til syge steder i kroppen, herunder hjernen. Desuden udnytter synergien mellemnanomedicinog genterapi kan være mere lovende ved behandling af forskellige sygdomme, herunder monogene lidelser. Genetiske ændringer kan karakterisere starten af ​​AD og PD. Omfattende viden om disse genetiske afvigelser er afgørende for at skabe en behandlingsstrategi, der er både effektiv og specifik for sygdomstypen uden at skade normale kropsceller. Flere genetiske lidelser, herunder kræftbehandling, bliver undersøgt afnanomedicin-baserede interventioner, hvis kliniske succes vil blive bestemt i tide. Dette gennemgangspapir undersøger muligheden for at brugenanomedicinog dets potentielle rolle som en effektiv terapeutisk strategi mod to udvalgteneurodegenerativlidelser,AlzheimersogParkinsonssygdom.

cistanche anmeldelser: Neuron beskyttelse

2. Neurodegenerative sygdomme

Neurodegenerativsygdomme udgør en del af en heterogen gruppe af lidelser, der primært er karakteriseret ved den progressive og langsomme degeneration af strukturen og funktionen af ​​CNS. Klassifikationen af ​​de forskellige sygdomstyper skyldes deres kliniske manifestationer, såsom kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser, hvor pyramidale og ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser er de mest almindelige [9]. Der er gradvis neuronal dysfunktion og død på grund af oxidativt stress, neuroinflammation, programmeret celledød og proteotoksisk stress, med abnormiteter noteret i de lysosomale/autophagosomale og ubiquitin-proteasomale systemer [9].

Mens proteinabnormiteter definerer det mesteneurodegenerativlidelser viser de kliniske manifestationer sig ofte først et stykke tid senere, hvor der observeres mere end én sygdomsproces hos en patient [10]. Endvidere hindres diagnostik på grund af mangel på tilgængelige biomarkører, med undtagelse af sjældne tilfælde, hvor genetiske mutationer er identificeret som de forårsagende stoffer [11]. De mest almindelige proteinabnormalitetsforstyrrelser er tauopatier, transaktiveringsrespons DNA-bindende protein 43 (TDP-43) proteinopatier, amyloidose og -synukleinopatier. Den neuroanatomiske og cellulære fordeling, sammen med abnormiteter til stede i proteinkonformationerne af de relevante lidelser, udgør de histopatologiske træk, der muliggør den neuropatologiske diagnose af lidelsen [9]. Ved AD ses ofte amyloidaflejringer (senile plaques) (Figur 1) i neocortex, mens tau-inklusioner såsom et neurofibrillært virvar manifesterer sig i en neokortikal neuron. I PD findes -synuclein-inklusioner (figur 1) almindeligvis i de neokortikale neuroner [12]. I modsætning til neuronale indeslutninger, der er til stede i virusinfektioner, der indeholder fremmede virale proteiner, er aggregeringen af ​​de unormale proteiner sammensat af forskellige cellulære komponenter og iboende neuronale proteiner. Disse abnormiteter har mere amyloidlignende egenskaber med filamentformationer og sekundære strukturer beriget med plisserede ark [9]. Aggregeringen af ​​proteiner i disse forskellige lidelser viser skabelondannelse, kernedannelse, multiplikation, vækst og spredning. En reduktion i disse amyloidogene proteiner kan regulere koncentrationen af ​​de målrettede proteiner og derved effektivt hæmme væksten og nukleeringen [13]. Da amyloid- og tau-proteiner efter sigende udledes i det ekstracellulære rum, som reguleres af neuronernes aktivitet, målrettet mod årsagen til sygdomsprogressionen, kan de ophæve denne udledning ved at standse deres cellulære frigivelse, transport og optagelse i celler, eller ved at standse deres bevægelse mellem celler. Derfor kan nye nanoterapier formuleres for at overvinde begrænsningerne ved den nuværende terapi, mens der inkorporeres genterapi for at begrænse sygdomsprogressionen.

Figur 1. Udseendet af amyloide plaques iAlzheimerssygdom og -synuclein inklusioner i de neokortikale neuroner iParkinsonssygdom.

Til dato er der ingen kur tilgængelig for disseneurodegenerativlidelser, hvor den nuværende behandling forbliver palliativ. Vestlig medicin har givet lindring af de symptomer, som patienter oplever, som lider af disse lidelser, lige fra dopaminerg behandling for bevægelsesforstyrrelser relateret til PD til antipsykotisk medicin ordineret til demens/AD til behandling af de psykologiske og adfærdsmæssige symptomer [14,15]. Til dato er der flere lægemidler tilgængelige, som behandler symptomerne på AD og PD (tabel 1 og 2). Mens der ses en vis lindring hos patienter, gør den stadigt fremadskridende sygdom lægemiddelbehandlingen utilstrækkelig og ineffektiv [15]. Ud over dette er den største begrænsning i lægemiddelbehandling den ugunstigt lave koncentration af lægemidlet, som til sidst lokaliseres i CNS efter den systemiske administration. Dette skyldes primært blod-hjerne-barrieren (BBB), som hindrer den effektive transport af stofferne til hjernen [16].

Mens der er mangeneurodegenerativlidelser, der påvirker individer, AD og PD er to af de mest udbredte lidelser, der tegner sig for en betydelig del af den globale byrde med hensyn til CNS-lidelser. Disse sygdomme kan opstå gennem genetisk disposition eller sporadisk gennem interaktion af gener med miljøet. Gener involveret i neurodegeneration, metabolisme af xenobiotika og funktionen af ​​dopaminerge neuroner er blevet observeret at være forbundet med PD. I modsætning hertil er en polymorfi på følsomhedsgenet af epsilon 4-allelen, apolipoprotein E-genet (APOE), stærkt relateret til begyndelsen af ​​AD [17]. Brugen afnanomedicinog genterapi kunne bane vejen for nye behandlingsstrategier for CNS-relaterede sygdomme.

ørken cistanche drage urter

2.1. Parkinsons sygdom (PD) og implicerede gener

I modsætning til sygdomme som ALS, leukodystrofier og lipidlagringssygdomme udviser PD en begrænset, veldefineret og kompakt gruppe af berørte neuroner. Undersøgelser vedrørende PD er blevet gjort enklere på grund af de let tilgængelige gnaver- og primatmodeller. Viden om overlevelse, funktion og udvikling af dopaminneuroner er også velforstået [20]. PD er primært forårsaget af neuronal skade i substantia nigra (SN) i hjernestammen, formindskelse af den nigrostriatale neurotransmitter og dystrofi af de tilknyttede projektionsfibre til corpus striatum, hvilket fører til motorisk systemfejl, der udvikler sig til ikke-motoriske symptomer [20 –22]. Disse berørte celler er ansvarlige for syntetisering af dopamin og styring af bevægelse via sammensætningen af ​​det innervate store område af forhjernen. Manifestationer af symptomer er undervurderet før 60 procent tab af substantia nigra pars compacta (SNpc) dopaminneuroner, hvilket forårsager et drastisk tab (80 procent) af dopamin [23,24]. Tidlige symptomer viser sig som rysten, langsom bevægelse, stivhed og gangbesvær, sammen med apati, angst og depression [25].

Genetiske forbindelser i PD er tidligere blevet belyst, hvor den første opdagede genetiske defekt eller mutation er til stede på SNCA-genet på kromosom 4, der koder for - synuclein [26]. Yderligere undersøgelser afslørede en duplikation eller tredobling af SNCA, der antydede, at overekspression af -synuclein kunne føre til toksicitet og PD [27]. Andre gener, der er blevet identificeret, omfatter Leucin-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), DJ -1, ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (UCHL 1), phosphatase og tensin homolog (PTEN) og Parkin [21]. Den mest almindelige noterede monogene mutation er i LRRK2-genet, især mutationer i Gly2019Ser, observeret hos patienter med autosomal-dominant PD. Denne mutationstype tegner sig for 1 procent af sporadiske og 4 procent af familiær PD på verdensplan. Bortset fra mutationer i Gly2019Ser blev andre mutationer noteret i Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys og Asn1437His. Dette særlige gen har forskellige protein-protein-interaktionsdomæner sammen med en enzymatisk kerne, der frembringer GTPase- og serin-threoninkinase-aktiviteter. Genet besidder Gly2019Ser-mutationen i kinasedomænet, der støder op til Ras-of-complex (Roc) GT-Pase-domænet, hvilket resulterer i en ugunstig stigning i LRRK2-kinaseaktiviteten [28].

Det er på grund af dette, at nuværende genterapiteknikker anvender dette domæne som et mål for LRRK2 kinaseinhibitorer. DJ-1, kodet af PARK7-genet, er et meget konserveret protein, der består af 189 aminosyrer, der udtrykkes under fysiologiske forhold, oprindeligt forbundet med tidligt debuterende PD af familiær karakter [29]. Det blev tidligere rapporteret, at en mutation i DJ-1-proteinet resulterede i en sygdom med parkinsoniske kliniske manifestationer såsom rysten, dyskinesi og rigiditet [30]. Derfor tjener PARK7-genet som et interessant mål for genterapi, da det fungerer til at beskytte mod oxidativt stress og er underudtrykt i PD. Undersøgelser relateret til at øge DJ-1-niveauer for at opnå neurobeskyttelse af de dopaminerge neuroner er blevet verificeret ved hjælp af rotte-PD-modeller [31]. Alternativt er rekombinante fusionerede TAT-celler også blevet brugt til at krydse BBB og reducere 6-hydroxydopamin (6-OHDA) toksicitet under intrastriatal administration [32].

Funktioner af ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) opretholdes af ubiquitin, og mutationer deri foreslås at være involveret i PD. Dette blev observeret i en undersøgelse af Lewy-legemer af nervecellerne hos PD-patienter, der identificerede mutationer i UCHL1-genet som værende årsagen [33]. Den nedsatte ekspression af dette gen resulterede i nedbrydning af axoner, motorisk ataksi og ustabilitet af de frie ubiquitinniveauer. Dette gen, der indeholder 223 aminosyrer og tegner sig for 1-2 procent af humant hjerneprotein, er hovedsageligt udtrykt i det perifere nervesystem [34]. I modsætning hertil viser mutationer i UCH-L1S18Y-genet specifikke antioxidantbeskyttende funktioner, der potentielt mindsker risikoen for at udvikle PD. Derfor er der et stærkt potentiale for anvendelse af genterapi og/ellernanomedicinhos patienter med UCHL1-relateret PD [35,36].

Fosfatase- og tensinhomolog (PTEN) med tumorundertrykkende egenskaber fungerer som en fosfatase med dobbelt specificitet med lipid- og proteinfosfataseaktiviteter. Det er også en regulator af PI3K/AKT-vejen [37]. Imidlertid viser celler med overekspression af PTEN en aktivering i den proteolytiske kaskade for apoptose, som er blevet korreleret til et fald i celleoverlevelse kinase AKT, hvilket fører til neuronal skade og død [38]. Det er vigtigt at bemærke, at øget AKT kan reducere niveauer af oxidativt stress og celledød og derfor tjener en terapeutisk rolle i at reducere neuronal skade. Ydermere har PTEN-induceret kinase 1 (PINK1) skildret en væsentlig rolle i oxidativ DNA-skade, der forhindrer mitokondriel oxidativ stress, autofagi og mitokondriel bevaring. Det vender derfor den apoptotiske funktion af overudtrykt PTEN i neuronal celleskade [39,40].

PARK2-genet er kendt som den mest almindelige autosomale recessive juvenile form for PD og er en væsentlig bidragyder til sporadisk og familiær tidligt debuterende PD [41]. Parkin er kodet af PARK2-genet og er karakteriseret ved et ring-mellem-ringdomæne E3 ubiquitin-ligase, som er ansvarlig for katalysen af ​​kovalent bundet ubiquitin til specifikke substrater og reguleringen af ​​vitale cellulære processer såsom apoptose og mitokondriel kvalitetskontrol [ 42-44]. Et tab af Parkin-funktion resulterer i ubiquitinering af mitokondrielle proteiner nedstrøms for PINK1-kinasen, hvilket resulterer i mitofagi [45]. Opbygningen af ​​disse dysfunktionelle og beskadigede mitokondrier forårsager oxidativ stress, hvilket resulterer i tab af dopaminerge neuroner og forekomsten af ​​de motoriske symptomer på PD [41].

Derfor kan gennedbrydning af overudtrykte gener eller ekspression af underudtrykte gener (i tilfælde af Parkin) være mulig ved at bruge nanopartikler til at bære genet af interesse eller terapeutisk gen til at målrette mod specifikke områder af hjernen. Selvom det kan være komplekst, er forståelsen af ​​genetikken vedrørende PD yderst bydende nødvendigt for at designe en effektiv behandling på det genetiske niveau. Da individer har varieret genetik, lover 'personlig medicin', der anvender terapeutiske genstrategier, stort løfte, især for at reducere bivirkninger.

cistanche ekstrakt fordele: forebygge Alzheimers sygdomme

2.2. Alzheimers sygdom (AD) og implicerede gener

AD er en af ​​de mest almindelige irreversible årsager til demens, en progressiv neurodegenerativ sygdom, der viser sig som et gradvist tab af kognitive færdigheder og hukommelse. AD står for 60-80 procent af demenstilfældene [46]. Neurodegenerationen opstår som et resultat af ekstracellulær amyloid plakaflejring og intracellulær neurofibrillær virvaraflejring, der forårsager neurotoksicitet og synaptisk tab [47]. Amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) og presenilin 2 (PSEN2) gener er fremherskende i de autosomale dominante former for AD, mens apolipoprotein E (ApoE) er tydeligt i sporadisk AD. Patogenesen af ​​AD udviser forskellige mekanismer, hvor APP-forarbejdning til amyloid-beta-peptid (A) via -sekretase- og y-sekretase-komplekserne identificeres som hovedmekanismen og et potentielt mål for terapeutika [48]. Dette kunne involvere brugen af ​​inhibitorer af APP-spaltende enzymer, såsom caspaser, meprin-, rhomboid-lignende protein- 4 (RHBDL4), membran-type matrix metalloproteinaser (MT-MMPs/n-sekreter) og bælgplante (6-sekretase) [48,49].

Mutationer i PSEN1-genet er den mest almindelige årsag til familiær AD (FAD). Dette gen koder for presenilin-1 (PS1), som er ansvarlig for katalysen af ​​y-sekretase, som spalter nogle type 1 transmembrane proteiner, såsom Notch og APP [50]. Før spaltningen nævnt ovenfor sker spaltningen via -sekretasen for at generere A. Dette resulterer i produktionen af ​​A 40 og A 42, hvor sidstnævnte produkt er hydrofobt og kernedannende A-aggregation i hjernen, hvilket fører til amyloid plakaflejring. Dette er blevet rapporteret som den patogenetiske mekanisme, der forårsager FAD [51]. Da de naturlige egenskaber af presenilin er involveret i hukommelse og indlæring, sammen med neuronal overlevelse efter aldersprogression, blev det foreslået, at en mutation i PSEN1 fører til tab af presenilinfunktion, hvilket resulterer i demens og neurodegeneration i FAD [50]. til PSEN1 er PSEN2-mutationer sjældne, med mindre end 40 mutationer identificeret.

Udover progressionen af ​​AD med alderen foreslås miljøaspekter at spille en stor rolle i den autosomalt nedarvede form for AD [51]. Mutationer i dette gen er ansvarlige for tidlig-debut AD (EOAD), sent-debut AD (LOAD), frontotemporal demens (FTD) og demens med Lewy bodies (DLL'er), sammen med andre sygdomme såsom dilateret kardiomyopati (DCM) og brystkræft [37,52]. Den patogenetiske mekanisme relateret til mutationer i PSEN2 og PSEN1 er ens, men med A42-aggregering forekommer i mindre grad for PSEN2 [53]. Både PSEN 1 og PSEN2 kan være ideelle kandidater til terapeutisk intervention via genterapi ognanomedicin.

ApoE er ansvarlig for lipidtransport og skadesreparation i hjernen. Polymorfier relateret til dette gen disponerer et individ for AD [54]. Selvom de fleste mutationer forekommer ved E3-allelen, udgør E4-allelmutationerne en større risiko for AD og udgør en øget risiko for aldersrelateret kognitiv tilbagegang og cerebral amyloid angiopati [55]. ApoE tillader levering af lipider og A gennem den efterfølgende binding til celleoverfladereceptorer på hjernen. Derfor resulterer mutationer i initieringen af ​​toksiske hændelser, der fører til neurodegeneration gennem synaptisk dysfunktion. Desuden er ApoE ansvarlig for regulering og clearance af A-aggregering, glukosemetabolisme, mitokondriel funktion, hjernelipidtransport, neuroinflammation og neuronal signalering, med mutationer, der signifikant påvirker individer [54].

cistanche deserticola ma

Venligst klik her til del 2