Paraoxonases rolle i humane neurodegenerative sygdomme, del 3

Klyngen af ​​PON-gener er meget polymorf, idet den er i stand til at præsentere stor variation og forskellige frekvenser mellem etniciteter såvel som i forskellige sygdomme. Q192R-polymorfismen var en diskriminerende faktor mellem AD og VD; dog var der ingen forskel i genotypiske fordelinger mellem grupper [199].

Forholdet mellem PON-genklyngen og hukommelsen har været i fokus for videnskabelig forskning. Forskning viser, at der er en uløselig forbindelse mellem PON-genklyngen og hukommelsen. PON-genklyngen er en gruppe gener med lignende biokemiske funktioner, der kan påvirke de fysiologiske og biokemiske processer i den menneskelige krop, herunder metabolisme, antioxidanter, immunitet og neurobeskyttelse.

En nylig undersøgelse viste, at et medlem af PON-genklyngen, PON1-genet, er tæt forbundet med hukommelsen. Denne undersøgelse beviser, at PON1-proteindefekter forårsaget af PON1-genmutationer betydeligt vil reducere hjernens udnyttelse af ilt og derved føre til et fald i kognitiv funktion. Andre undersøgelser har også fundet, at PON2-genet er relateret til hjernens kognitive evner og intelligensniveau.

Resultaterne fra disse undersøgelser giver os en dybere forståelse af, at vi ikke kun bør fokusere på vores krops sundhed, men også vores hjernes sundhed. Opretholdelse af en sund PON-genklyngefunktion er en af ​​de vigtige faktorer for at opretholde sundheden for vores kroppe og hjerner. Ved at opretholde en sund livsstil, såsom at spise godt, motionere regelmæssigt, få nok søvn og reducere stress, kan vi hjælpe vores PON-genklynge med at opretholde normal funktion og derved forbedre hukommelsen og kognitiv funktion. Derudover kan vi træne vores hjerner og forbedre hukommelsen og kognitive evner gennem aktiviteter som kognitiv træning, indlæring af nye færdigheder og læsning.

Tilsammen afslører forbindelsen mellem PON-genklyngen og hukommelsen det tætte forhold mellem krops- og hjernesundhed. Ved at opretholde en sund livsstil og aktivt træne vores hjerner, kan vi forbedre vores hukommelse og kognitive evner, hvilket fører til et sundere og mere tilfredsstillende liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

På den anden side er sammenhængen mellem Q192R, Alzheimers sygdom og koronararteriesygdom (CAD) kontroversiel.Scacchi et al. [200] har observeret en lav frekvens af R-allelen hos individer med AD; justeringen for alder, køn og polymorfi af Apo-Eε4 fremhævede, at genotypen PON1 RR var en beskyttende faktor for AD, hvorimod denne genotype for unge individer med CAD var forbundet med en risikofaktor [200].

Lignende resultater for R-allelen er blevet rapporteret i den kinesiske befolkning. Tilstedeværelsen af ​​R-allelen indikerede en beskyttende faktor mod udviklingen af ​​AD [201]. Hos ældre singaporeanske kinesiske patienter var R-allelen imidlertid forbundet med en dårligere funktionstilstand, tilstedeværelsen af ​​neuropsykiatriske symptomer og svær fremskreden demens hos patienter med blandet demens [202].

I en fransk befolkning så R-allelen ud til at være en risiko for demens sammen med T-allelen (C-107T), uafhængigt af Apo-Eε4-allelen [203]. SNP Q192R af PON1 genet er ikke blevet forbundet med risikoen for AD i italienske og polske populationer [204.205]. PON1 er en eksogen acetylcholinesterasehæmmer (ChEI) [206].

Indflydelsen af ​​SNP Q192R som svar på behandling med ChEI'er er blevet evalueret i en lille kohorte af patienter med AD [207]. Personer med AD og R-allelen havde en bedre respons på terapi sammenlignet med homozygote QQ-individer [207]. Forfatterne påpegede, at allelen var forbundet med en større kapacitet til hydrolyse af enzymet; af denne grund kan der være en synergisme i stofskiftet af lægemidler som donepezil, galantamin og rivastigmin, hvilket kan forbedre deres effektivitet [207].

På den anden side viste en anden undersøgelse med tre PON1 SNP'er (Q192R, L55M og A−162G) ingen ændring i respons på behandling med acetylcholinesterasehæmmere hos patienter med AD [208]. Adskillige faktorer kan ændre det terapeutiske respons på acetylcholinesterasehæmmere. Imidlertid mangler associeringsundersøgelser af PON1 enzymatisk aktivitet og polymorfismer med miljøeksponering, spisevaner, genetiske faktorer af modtagelighed for AD og lægemiddelmetabolisme-associeret polymorfi [209-211].

Hos patienter med Alzheimers sygdom var den homozygote TT-genotype (PON1 C-107T) forbundet med en ændring i fordelingen af ​​lipoproteinkolesterol med en højere forekomst af et mindre og tættere LDL [212]. Det er også blevet forbundet med en stigning i plasmaoxiderede LDL-niveauer [212]. Oxidativt stress i Alzheimers sygdom bidrager til lipoproteinoxidation, øget neuroinflammation, neuronalt tab og endotelskader [213,214].

Imidlertid er disse multifaktorielle mekanismer, der ikke kan tilskrives tilstedeværelsen af ​​en enkelt polymorfi. Derudover blev der i et italiensk case-kontrolstudie ikke observeret nogen sammenhæng mellem T-allelen (C-107T) og udviklingen af ​​AD. Der blev faktisk ikke fundet nogen Apo-Eε4-genotypeassociation [215]. Et andet polymorfi-inpromoterområdegen PON-1, SNP C-108T, er blevet forbundet med udviklingen af ​​AD.

T-allelen var hyppigere hos patienter med AD, og ​​den homozygote genotype (TT) var forbundet med lav arylesteraseaktivitet af PON1 [216,217]. Forholdet mellem AD og SNP PON1 C-107T og C-108T mangler dog stadig at blive klarlagt. Erlich et al. [58] genotypede 29 SNP'er i PON-genregionen i en stor kohorte bestående af afro-efterkommere og kaukasiere med AD.

Det blev observeret, at placeringen af ​​positive associationer til udvikling af AD blev fundet i forskellige regioner i PON-genet i begge etniciteter. Haplotypeanalyser med glidende vinduer viste, at SNP C-161T var forbundet med AD; dog var SNP C-161T ikke forbundet med AD i den franske AD-population [218].

Derudover etablerede forfatterne et associationsmønster, hvor tilstedeværelsen af ​​T-allelen havde en skadelig virkning, uafhængigt eller i forbindelse med andre genotyper [58]. Desuden blev det i denne undersøgelse vist, at disse SNP'er, A-107G,Q192R, L55M i PON1 og C311S i PON2, før de var forbundet med AD-risiko, muligvis ikke virker uafhængigt, men snarere i koblingsuligevægt med andre polymorfier, der er forbundet med patofysiologien af ​​AD.

Disse resultater kan delvist forklare uoverensstemmelserne mellem de undersøgelser, der undersøger PON1 Q192R og L55M polymorfismer som associeret med udviklingen af ​​Alzheimers sygdom. I hjernevævet hos AD-patienter blev der observeret en høj frekvens af den homozygote genotype MM PON1 L55M [219]. Derudover havde patienter med homozygot MM en 2.5-fold stigning i andelen af ​​A 42/A 40 i frontal cortex sammenlignet med kontrolpersoner og individer med AD, der bærer LL-genotype [219]. Desuden havde AD-patienter med R-allel (Q192R) et signifikant lavere A 42 / A 40-forhold sammenlignet med Q192Q homozygote AD-patienter [219].

Derudover viste personer med M-allel (L55M PON1) et fald i den samlede mængde nikotinreceptor og cholinacetyltransferase (CHAT) aktivitet i den temporale cortex [219]. En stor kohorte af kliniske tilfælde bekræftede denne undersøgelse ved AD-obduktion (n=1.066) [220]. M-allelen af ​​L55M SNP var forbundet med en risiko for at udvikle ADin-mænd. Mænd og kvinder med MM-QQ genotypen har en højere overlevelsesrate (ca. 2,5 år) og senere alder for sygdomsdebut (ca. 1,5 år).

Derudover havde AD-individer med Rallele et fald i både A 42-niveauer og A 42/A 40-forhold. I hippocampus og frontal cortex viste patienter med MM-genotypen et fald i deres A 40-koncentration og en stigning i A 42/A 40-forhold sammenlignet med både LM- og LL-genotyper. Hos mænd med MM-genotypen er det blevet observeret flere neuritiske senile plaques end dem med LL-genotypen i den fusiforme gyrus og frontale cortex [220].

På den anden side, i themeta-analyse, var personer med PON1 polymorfismer Q192R og L55M ikke modtagelige for AD [221]. PON1-aktiviteten er lav i forskellige former for demens [40.199.222-226]. Den reducerede aktivitet af PON1 var forbundet med en stigning i den aterosklerotiske proces hos patienter med AD [227]. Et fald i paraoxonaseaktivitet hos patienter med AD var forbundet med Apo-Eε4 isoformer og både total kolesterol og forhøjet LDL-kolesterol [228].

Faktisk var forholdet mellem PON1 og blodpladeaktiverende faktor acetylhydrolase (PAF-AH) aktivitet korreleret til stigningen i oxideret LDL [229]. Desuden er 8-hydroxy-2'-deoxyguanosin (8-OHdG), et oxideret produkt afledt af deoxyguanosin, dannet efter oxidationsprocessen i DNA, blevet negativt korreleret med PON1-aktivitet hos AD-patienter [230 ].

Imidlertid viste forholdet mellem arylesterase PON1-aktivitet og ApoAI et omvendt forhold til koncentrationen af ​​både totale og phosphoryleredetau-proteiner hos patienter med AD i cerebrospinalvæske [231].

3.4. Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom (PD) er karakteriseret ved et stærkt fald i produktionen af ​​dopamin i substantia nigra på grund af degenerationen af ​​dopaminerge neuroner. Denne proces er langsom; i første omgang er der en svækkelse af det motoriske system, og i mere avancerede tilfælde observeres ikke-motoriske symptomer. I øjeblikket udvikler omkring 1% af mennesker i verden over 60 år PD.

Klinisk viser patienter ændringer i det motoriske system, såsom bradykinesi, hviletremor og stivhed, symptomer kendt som parkinsonisme [232]. Imidlertid har kritisk syge patienter ikke-motoriske ændringer, herunder anosmi, forstoppelse, smerter, angst, depression og psykose. Til at begynde med er kognitive lidelser milde, udvikler sig til moderate og udvikler sig derefter til demens [233].

De patofysiologiske karakteristika af PD inkluderer en langsom og progressiv degeneration af dopaminerge neuroner, udtømning af striatal dopamin, forsvinden af ​​neuromelanin og fremkomsten af ​​intracellulære Lewy-legemer, afledt af den forkerte foldning af -synucleinprotein [234,235]. Under progressionen af ​​PD er der en stigning i lipid (hydro) peroxidation og ændret mitokondriel funktion, på grund af toelectron lækage og deraf følgende dannelse af hydroxyl radikalet og hydrogenperoxid, forbundet med udmattelsen af ​​redoxsystemet.

Disse faktorer bidrager tilsammen til øget dopaminoxidation i den synaptiske kløft og neuronal død fører til udvikling af demens [236-238]. Sammenhængen mellem Parkinsons sygdom og PON1-enzymet skyldes, at toksiske metabolitter såsom dopaminergt neurotoksin, 1-methyl -4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP), er blevet forbundet med udviklingen af ​​PD.

MPTP har en kemisk struktur svarende til nogle organofosfater [239.240]. Desuden bioaktiveres organofosfater i cholinesterasehæmmere efter metabolisering af cytochromeP 450-systemer, og den oxon (toksiske) form hydrolyseres af PON1. Derudover er Ballele af SNP Q192R PON1 blevet forbundet med udviklingen af ​​PD i den japanske befolkning [241].

Forbindelsen mellem SNP Q192R var dog ikke forbundet med udviklingen af ​​PD i andre populationer, såsom den kaukasiske og kinesiske befolkning [242-244]. SNP L55M blev betragtet som en uafhængig risikofaktor for udviklingen af ​​PD-ligeglade populationer. Hyppigheden af ​​M-allelen var højere hos Parkinsons patienter, og den estimerede relative risiko var cirka to gange højere sammenlignet med homozygote individer for L-allelen [245,246].

Derudover er miljøeksponering for diazinon, chlorpyrifos og parathion hos individer med homozygote genotyper QQ og MM (henholdsvis SNP'er Q192 og L55M) blevet forbundet med Parkinsons udvikling op til tre gange [247].

Faktisk var den hyppige brug af organofosfatekemikalier forbundet med PD med en chance på op til 71%. Personer med både homozygote genotyper MM og QQ havde en cirka seks gange chance for at udvikle PD [248]. Tilstedeværelsen af ​​disse polymorfismer karakteriserer en "langsom metabolisering" af organofosfater. Men i andre undersøgelser er sammenhængen mellem PON1 og PD-polymorfisme ikke blevet observeret [205,249-251].

Polymorfi i PON1 G-832A-promotorregionen var forbundet med PD. Aallelen var mere almindelig blandt kontroller end hos PD-patienter og kan have en beskyttende effekt [252]. Derudover var SNP G-832A i ubalance med PON1 C-909G polymorfi. [252]. Polymorfien til stede i den PON1--fremmende region, C-909G, er blevet forbundet med øget ekspression af PON1-genet [253].

Hos patienter med PD, der bor i et landområde udsat for pesticider, blev serumaktiviteterne af acetylcholinesterase (AChE) og PON1 reduceret. En koblingsuligevægt blev observeret mellem PON1 og AChE-locuset. Polymorfien af ​​PON1 C108T-promotorregionen og AChE-deletionen (∆AChwasere forbundet med Parkinsons udvikling ca. to gange [254]. Forfatterne foreslog, at arvelig interaktion på AChE- og PON1-locuset kan øge forekomsten af ​​insekticid-induceret Parkinsons sygdom [254] Serumreduktion i totalt kolesterol, LDL, PON1 og urat var forbundet med PD-progression.

Derudover var serumferritinkoncentrationen omvendt korreleret med PON1-aktivitet [255]. Forbindelsen mellem ferritin og PON1 kan være en forbindelse mellem inflammation og det enzymatiske antioxidantsystem [43]. Nedsat serumparaoxonaseaktivitet hos PD-patienter er blevet forbundet med øget oxidativt stress, lipidperoxidation og ændringer i jernmetabolismemarkører [256-258].

4 konklusioner

PON1-aktivitet og polymorfismer er blevet forbundet med neurodegenerative sygdomme. Men under hensyntagen til, at PON1 kan have plasmaaktiviteter, der ikke afspejler enzymaktiviteten i centralnervesystemet, er relativt lidt kendt til dato om den reelle rolle af PON'er i centralnervesystemet eller deres virkningsmekanisme.

Data har antydet, at Q192R og L55M introniske polymorfismer er risikofaktorer for udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme. Flere andre undersøgelser beskriver imidlertid modstridende resultater. Selvom PON'ernes rolle beskrives som hydrolaseenzymer i flere sygdomme, mangler der stadig solide undersøgelser for at klarlægge sammenhængen mellem polymorfismer af PON's genklynge, herunder PON2 og PON3, og enzymatiske aktiviteter i neurodegenerationsprocessen .

Undersøgelser på cellulært niveau er nødvendige for at forstå de fysiologiske funktioner af PON'er i makro- og mikrogliaceller og neuroner. Forskelle i fordelingen og specificiteten af ​​PON'er i den menneskelige krop indikerer, at der kan være specifik vævsaktivitet for hvert enzym.

Ikke desto mindre ser paraoxonase ud til at have en rolle i reduktionen og/eller forebyggelsen af ​​neurodegenerationsprocessen, der er forbundet med ubalancen i redoxsystemet. Yderligere undersøgelser i denne retning kunne give tilstrækkelig information, der ville føre til nye klinisk-farmakologiske indgreb.

Forfatterbidrag: Skrive-originalt udkast til forberedelse, COR, DL og SPB; skrive-gennemgang og redigering, COR, DL og SPB; funding acquisition, SPB Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), alle fra Brasilien.

Anerkendelser: Tallene i denne publikation blev oprettet på BioRender.com

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Verdenssundhedsorganisationen. Risikoreduktion af kognitiv tilbagegang og demens: WHO retningslinjer; WHO: Genève, Schweiz, 2019; ISBN 9789241550543.

2. HVEM. Global handlingsplan for folkesundhedens reaktion på demens 2017-2025; WHO: Genève, Schweiz, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond aggregering: Patologiske faseovergange i neurodegenerativ sygdom. Science2020, 370, 56-60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Ferroptosemekanismer involveret i neurodegenerative sygdomme. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Oxidativ stress: En nøglemodulator i neurodegenerative sygdomme. Molecules 2019,24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF Mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress i neurodegenerative sygdomme. Nature 2006, 443, 787-795.[PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al.Oxidativ stress, aldring og sygdomme. Clin. Interv. Aldring 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoxonases aktiviteter og polymorfismer i ældre og alderdomssygdomme: En oversigt.Antioxidanter 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Udefra-ind, indefra-ud: Proteomisk analyse af endotelstress medieret af 7-ketocholesterol. Chem. Phys. Lipider 2017, 207, 231-238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketocholesterol overvinder lægemiddelresistens i kroniske myeloid leukæmi-cellelinjer ud over MDR1-mekanismen. J. Proteomics 2017,151, 12-23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com