Paraoxonases rolle i humane neurodegenerative sygdomme, del 2

Apolipoproteiner er blevet forbundet med neurodegenerative sygdomme, tabel 1. Den lave aktivitet af PON1 har også været forbundet med adskillige neurodegenerative sygdomme såvel som lipidændringer og demyeliniseringsprocesser (i en dyremodel) [38,40,88,89].

I de senere år har mere og mere videnskabelig forskning opdaget, at et særligt protein i menneskekroppen, apolipoprotein, er tæt forbundet med vores hukommelse. Apolipoprotein er et protein, der naturligt produceres af den menneskelige krop. Dens hovedfunktion er at hjælpe kroppen med at transportere lipidstoffer som fedtsyrer og kolesterol til forskellige organer i kroppen. Men samtidig spiller apolipoproteiner også en vigtig rolle i det menneskelige nervesystem.

I den menneskelige hjerne findes apolipoproteiner hovedsageligt i cellemembraner, synapser og gliaceller. Disse steder er der, hvor vigtig information overføres, og erindringer dannes i den menneskelige hjerne. Derfor begyndte forskere at spekulere på, om apolipoproteiner kunne påvirke menneskets hukommelse.

Efter en række eksperimenter og observationer opdagede videnskabsmænd, at apolipoprotein ikke kun findes i den menneskelige hjerne, men også kan påvirke menneskets hukommelse. I en undersøgelse af ældre voksne fandt forskerne, at dem med højere blodniveauer af apolipoproteiner havde bedre hukommelse og kognitive evner sammenlignet med deres alder. Tilsvarende har andre undersøgelser fundet ud af, at motion, gode søvnvaner og sunde spisevaner kan øge niveauet af apolipoproteiner i kroppen og derved have en positiv indvirkning på hukommelsen.

Derudover har nogle undersøgelser fundet, at injektioner af apolipoproteiner eller modulering af deres niveauer kan føre til positive kognitive effekter. Dette tyder på, at forøgelse af apolipoproteiner kan være en meget sikker og effektiv måde at forbedre folks hukommelse og kognitive evner på.

Sammenfattende er apolipoproteiner tæt beslægtet med menneskelig hukommelse. Med den fortsatte udvikling af videnskabelig teknologi og medicin tror vi, at der vil være mere videnskabelig forskning til at udforske dette felt i fremtiden og give os bedre sundhed og liv. "Lev til du er gammel og lær til du bliver gammel." Vi bør starte fra nu af med at være opmærksomme på, undersøge og lære mere viden relateret til vores krop og sundhed for at gøre vores liv sundere og bedre. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

Her gennemgår vi undersøgelserne hos mennesker af sammenhængen mellem PON1 og fire neurodegenerative sygdomme: Multipel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom.

3.1. Multipel sclerose

Multipel sklerose (MS) er karakteriseret som en kronisk, inflammatorisk og autoimmuneurodegenerativ sygdom, der forårsager demyelinisering af CNS-axoner og svækkelse af evnen til at udføre bevægelse. Sygdommens progression er langsom, og overlevelsen af ​​patienter med MS er lang.

Omkring to millioner mennesker verden over har MS [117]. MS er en heterogen sygdom, der involverer flere immunmedierede metaboliske veje, forbundet med genetiske, epigenetiske og miljømæssige faktorer. Lillehjernen er den del af hjernen, hvor patologiske ændringer opstår på grund af MS. Imidlertid er symptomatiske forandringer svære at opdage i det tidlige stadium af MS. Signifikante symptomer på MS starter, når neurodegenerationsprocessen skrider frem, forbundet med overdreven inflammation i CNS [118-121]. Neurodegenerationsprocessen er karakteriseret ved den patologiske tilstedeværelse af fokale områder af demyelinisering eller plaques.

I den berørte region nedbrydes BBB, hvilket tillader infiltration af celler, hovedsageligt B-lymfocytter, celler i det monocytiske fagocytiske system og dendritiske celler. Derefter aktiverer disse celler signalkaskader, der inducerer differentiering af hukommelses-T-lymfocytter til pro-inflammatoriske hjælpe-T-lymfocytter, primært cellerne T-hjælper 1 og T-hjælper 17. Dette efterfølges af en intens inflammatorisk proces med en stigning af effektorceller i CNS-parenkymet forbundet med en stigning i inflammatoriske mediatorer, leukocytrekruttering og øget ekspression af endothelialadhæsionsmolekyler.

Proinflammatorisk stimulering af mikrogliaceller fører til ødelæggelse af myelinskeden i neuroner til stede i det hvide og grå stof forbundet med ændringer i CNS lipidmetabolisme [120,122-127]. Forbindelsen mellem oxidativ skade og PON1 aktivitet blev først vurderet iMS af Ferretti et al. [128]. Forfatterne observerede en sammenhæng mellem øgede niveauer af kolesterolesterhydroperoxider (CE-OOH), et produkt af oxidationen af ​​lipoproteinholdigt kolesterol, og nedsat plasmaparaoxonaseaktivitet hos 24 personer med MS.

Jamroz-Wisniewska et al. [129] har observeret, at PON1-aktivitet var signifikant lavere hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS) i tilbagefald sammenlignet med andre typer MS (RRMS-patienter i remission og progressive patienter med RRMS), og at hyperkolesterolæmi blev observeret hos patienter med MS. Moghtaderiet al. [130] har vist, at serumparaoxonase- og arylesterase-aktiviteterne af PON1 ikke var forskellige mellem patienter med recidiverende RRMS og raske individer, og at der ikke var nogen forskel i fordelingen af ​​SNP Q192R.

 Klik på kender 10 måder at forbedre hukommelsen

Oxidativ stress bidrager til patogenesen af ​​multipel sklerose og er forbundet med øget demyelinisering af motoriske neuroner [131-133]. Hos patienter med RRMS er det blevet observeret, at serumaktiviteter af PON1 og total antioxidantstatus var lav, mens den totale oxidantstatus var høj [134]. Palavra et al. [135] evaluerede tilstedeværelsen af ​​kardiovaskulære risikofaktorer hos 30 RRMS-individer med sygdommens kliniske aktivitet (vurderet ved den udvidede handicapstatusskala (EDSS)). Personer med RRMS viste øgede serumtriglycerider, ox-LDL og ox-LDL/LDL-forhold og reducerede HDL-niveauer.

Koncentrationen af ​​ox-LDL var korreleret med EDSS og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF). PON1-aktiviteten ændrede sig ikke og var ikke forbundet med nogen lipidmarkør [135]. Homocystein hiolacton (HTL) er en cyklisk homocystein thioester (Hcy). HTL reagerer spontant med lysinproteinrester og modificerer proteinernes fysiologiske og strukturelle funktioner. PON1 kan hydrolysere lactonringen i thiolacton homocysteineto thioester homocystein [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] evaluerede niveauet af plasma Hcy, HTL og autoantistoffer mod N-homocystein-proteiner og PON1-aktivitet hos 61 patienter med MS, i udbrud-remission (n=25) og den sekundære-progressive type (n {{13} }).

Resultaterne blev sammenlignet med en rask gruppe bestående af 44 individer. Homocysteinniveauet var højere i begge grupper med MS. Koncentrationen af ​​HTL havde en tendens til at være øget hos patienter med udbrudsremission. Imidlertid var anti-N-homocysteinantistoftiteren ens blandt grupperne. PON1-aktivitet var lavere hos patienter med sekundær-progressiv dissemineret sklerose sammenlignet med de andre grupper. Cladribin er en analog afledt af purin, der bruges til at behandle den tilbagevendende form for multipel sklerose. Behandling med cladribin reducerer antallet af B- og T-lymfocytter, især T CD4 + og T CD8 +, for at mindske inflammation og infiltration af lymfoide celler i CNS [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] viste, at behandling med subkutan cladribin ikke ændrede nogen af ​​aktiviteterne af PON1 (paraoxonase, arylesterase, andlactonase), selv med et fald i Hcy-niveauer [139]. I en lille undersøgelse med 27 personer med dissemineret sklerose, som modtog en isokalorikand. ketogen middelhavsdiæt i 4 måneder, blev det observeret en stigning i PON1-aktivitet [140].

Derudover blev det i et observationsstudie (n=57) påvist, at næringsstofindtag hos patienter med MS har en uligevægt af makronæringsstofferne, der favoriserer abdominal fedme forbundet med øget koncentration af pro-inflammatorisk interleukin6 [141] PON1 aktivitet var reduceret, men det var ikke korreleret med høje pro-inflammatoriske værdier [141].Sidoti et al. [142] undersøgte sammenhængen mellem polymorfismer af enzymerne PON1 (Q192R og L55M) og glyoxalase I (GI) (GI A111E) med modtageligheden for MSin 209 individer med RRMS parret med 213 personer, der er klinisk raske. Hyppigheden af ​​den LM heterozygote genotype (SNP L55M PON1) var høj (ca. 50%) hos individer med RRMS [142].

Desuden resulterede tilstedeværelsen af ​​den homozygote MM-genotype (SNP L55M PON1) i en forhøjelse af MS-risikoen på omkring 2,8 gange. Sammenhængen mellem L55M og A11E polymorfismer har vist, at Glo1EE/PON1 55MM ogGlo1AE/PON1 55LM kan bidrage til en mellemliggende og højrisikofølsomhed over for MS i en italiensk befolkning [142].

Imidlertid fandt en undersøgelse udført i en spansk kaukasisk befolkning bestående af 228 individer med multipel sklerose og 220 raske kontroller ingen forskelle i frekvensfordelingen af ​​PON1-genotyperne (Q192R og L55M) [143]. PON1-55Land PON1-192R-allelerne var ikke forbundet med risikoen for at udvikle MS [143]. Derudover er der ikke observeret nogen forskel i frekvensen L55M, Q192R og A-162G i PON1-genet og C311S PON2-genpolymorfismer i den polske population med multilesklerose [144].

3.2. Amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en neurodegenerativ sygdom med en af ​​de værst kendte medicinske prognoser på grund af degeneration, funktionstab og død af motorneuroner til stede i hjernebarken, hjernestammen og rygmarven, som styrer bevægelser af frivillige muskler . Det progressive tab af neuroner resulterer i invaliderende motorisk svaghed og øget lammelse. [145-147].

Overlevelsestiden er meget kort, omkring 2-5 år efter debut af motoriske symptomer. I øjeblikket er ALS klassificeret i to former på grund af dets ætiologi: familiær og sporadisk. Den familiære form er karakteriseret ved en autosomal dominant mutation i genet, der koder for antioxidantenzymet SOD1; denne ændring er til stede i ca. 20% af de tilfælde, der diagnosticeres med ALS i verden.

Hos disse patienter er der en betydelig stigning i oxidativt stress. Årsagen til udviklingen af ​​sporadisk ALS forbliver dog ukendt [145-147]. Selvom nogle undersøgelser angiver som risikofaktorer for sporadisk ALS eksponeringen for pesticider i afgrøder og landdistrikterne; erhvervsmæssig eksponering for tungmetaller, såsom cadmium og giftige produkter, rygning og andre, er der stadig ingen stærk evidens for at fastslå, hvilke risikofaktorer der er afgørende for udviklingen af ​​ASL [22,147-151].

Det er muligt, at foreningen af ​​et sæt af faktorer, mutationer, epigenetiske ændringer og polymorfismer kan føre til forringelse af motoriske neuroner og astrocytdysfunktion. Faktisk spiller oxidativt stress i CNS en central rolle i patofysiologien af ​​ALS [22.147-150]. Sammenhængen af ​​PON1 polymorfismer og udviklingen af ​​ALS begyndte efter observationen af ​​den høje forekomst af sporadisk ALS hos unge veteraner fra Golfkrigen [152] .

Faktisk blev veteraner under Golfkrigen udsat for organophosphat-pesticider, nervestoffer, DEET (N, N'-Diethyl-3-methylbenzamid) insektmiddel og brugen af ​​pyridostigmin. Alle disse faktorer bidrager til stigningen i kroniske sygdomme [153]. Derudover blev frekvensen af ​​R-allelen (QR eller RR) af Q192R PON1 polymorfi fundet at være højere hos veteraner, der havde kliniske symptomer forbundet med psykoneurologisk dysfunktion. Derfor var den lave arylesteraseaktivitet af PON1 type Q hos veteraner korreleret med fremskreden akut toksicitet efter indtagelse af pyridostigmin [154].

Type Q er POase-AREase-allozymet, der let hydrolyserer oxonforbindelser [154]. Derudover blev Q192R PON1-polymorfien undersøgt hos 116 patienter med kønsmatchede sporadisk ALS med 437 sunde karakteristika. En højere frekvens af R-allelen blev observeret hos patienter med sporadisk ALS; risikoen for at udvikle sporadisk ALS var 1,8 gange højere hos personer med R-allelen. Der blev imidlertid ikke observeret nogen sammenhæng mellem SNP Q192R og andre kliniske variabler af ALS [155]. ALS er en multifaktoriel sygdom karakteriseret ved cerebral celledysfunktion og mitokondriel ændring.

Det er forbundet med en progressiv stigning i neuroinflammation, generaliseret oxidativ stress og metaboliske ændringer [156,157]. Saeed et al. [158] har vist en signifikant sammenhæng mellem polymorfismer til stede i PON-genet og ALS. Forfatterne har identificeret en høj koblingsuligevægt i PON2- og PON3-gener og tilstedeværelsen af ​​polymorfien rs10487132 (INS2 + 3651A > G) i PON3 og rs11981433(T > C/G) i PON2. G-allelen af ​​PON3 (INS2 + 3651A > G) var forbundet med sporadisk ALS blandt efterkommere af samme familie [158].

C-allelen af ​​C311S PON2 og Rallelen af ​​Q192R PON1-polymorfien var forbundet med sporadisk ALS. Tilstedeværelsen af ​​RC-haplotypen er blevet forbundet med udviklingen af ​​ALS [155]. Derudover var udtrykket af budbringer-RNA fra PON2-genet faldet i rygmarv og kropsvæv hos patienter med ALS, og PON1 var uopdagelig [159]. Morahan et al. [160] undersøgte gen-miljø-interaktionen mellem syv PON1-polymorfismer hos 143 patienter med sporadisk ALS parret med 143 kontroller.

I denne undersøgelse blev PON1 L55M, Q192R og I102V kodende polymorfismer evalueret, såvel som polymorfismerne af promotorregionen, der kan ændre udtrykket af PON1: C909G, G-832A, G-162A, og C-108T. Interessant nok viste forfatternes analyse, at eksponering for pesticider udgjorde en risiko for at udvikle ALS. Men når eksponering var til stede i tillæg til modtagelighedsallelen, øgedes chancen for at få sygdommen med ca. to gange for SNP'er G-832A, G-162A og C-108T, og i lave doser af pesticider er SNP: G-162A.

På den anden side præsenterede Q192R kun en højere risiko for ALS hos individer, der blev udsat for høje doser herbicid eller pesticid forbundet med R-allelen. Det er vigtigt at bemærke, at denne undersøgelse fandt en sammenhæng mellem allel og modtagelighed for ALS. Der var ingen interaktion mellem genotype og/eller haplotype med sporadisk ALS. I denne undersøgelse var L55M SNP ikke forbundet med chancen for at udvikle ALS [160].

Omstridt, i en irsk befolkning blev der fundet en sammenhæng mellem SNP L55MPON1 (55M) og PON3 (INS2 + 3651 G), med sporadisk ALS [161]. Desuden evaluerede Diekstraet al., [162] sammenhængen mellem landlige og bymæssige miljøer med SNPL55M PON1 hos 98 personer med ALS [162]. De har observeret en sammenhæng mellem eksponeringsmiljøet og SNP L55M. Personer med ALS-beboere i landdistrikterne viste en højere frekvens af M-allelen og en lavere overlevelse sammenlignet med beboere i byområdet [162].

Derudover har Wills et al. [163] observerede en høj frekvens af R-allel (Q192R) hos individer med ALS. Der var imidlertid ingen forskel i PON1-proteinniveauer eller paraoxonase-, arylesterase- eller diazoxonaseaktiviteter, og hastighederne for organophosphathydrolyse påvirkede ikke overlevelsen af ​​patienter med ALS. Landers et al. [164] beskrev polymorfismen 987539 (C > T) i PON2-genet og rs2074351 (G > A) i PON1-genet forbundet med sporadisk ALS. Desuden identificerede forfatterne, at tilstedeværelsen af ​​haplotypesekvensGACGT i polymorfismerne (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) og rs414121 (C > T)) er en risiko for udvikling af sporadiske ALS [164].

Valdmanis et al. [165] udførte en undersøgelse i tre forskellige lande (Frankrig, Canada og Sverige) for at kontrollere sammenhængen mellem PON-genklyngen og AAnS. En SNP-haplotype blev fundet i den C-terminale del af PON2, der inkluderede ændringen af ​​aminosyrerne PON2 C311S i de franske og canadiske populationer såvel som i de andre kombinerede populationer.

Den kasuistiske lagdeling har vist, at denne ændring var en relevant risikofaktor for udvikling af ALS, uanset patientens nationalitet [165]. Derudover blev syv mutationer fundet i PON-genet hos patienter med familiær og sporadisk ALS observeret [166]. I en italiensk population var SNP'erne L55M, Q192R i PON1 og C311S i PON2, både genotype og haplotype, imidlertid ikke forbundet med ALS [167].

Ydermere, i en undersøgelse med ni polymorfi til stede i PON-genklyngen, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) og rs757158 (C > T) i PON1-gen, rs7493(G > C) og rs11981433 (T > C, G) i PON2-gen og INS2+3651A > G in PON3-genet, i den kinesiske befolkning, blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem disse SNP'er og sporadiske ALS [168].

Lignende resultater blev observeret i en hollandsk befolkning [169]. To metaanalyser [170.171], en af ​​dem stratificeret for den europæiske befolkning [171], bekræftede dog ikke sammenhængen mellem SNP'er (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) og ALS. Disse resultater forstærker behovet for større og mere robust forskning, såvel som associationen af ​​genetiske determinanter og deres interaktion med miljøet i modtagelighed for ALS [172,173].

For nylig har Verde et al. [174] beskrev, at SNP Q192R PON1 kan fungere som en modifikator af den sporadiske ALS-fænotype. Personer, der havde den homozygote genotype RR og heterozygote GQ, havde en lavere overlevelsesrate sammenlignet med den homozygote genotypeQQ. Desuden var allelen R forbundet med bulbar start.

3.3. Alzheimers sygdom

Demens er karakteriseret ved et progressivt fald i kognitive funktioner. Blandt de demens, der er diagnosticeret hos ældre, svarer omkring 80 % til Alzheimers sygdom (AD).

Personer diagnosticeret med AD præsenterer ændringer i hippocampus og kortikale strukturer, med dysregulering af det kolinerge system i CNS [175-177]. I øjeblikket er der to former for AD: Familieformen med tidlig debut (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

I det intracellulære medium af neuroner sker aflejring af neurofibrillær tangle formation (NFT) på grund af forkert foldning og hyperphosphorylering af Tau-proteinet [180-182]. Stigningen i senile plaques interfererer med det synaptiske signal og neuron-neuronkommunikation. Tangles af tau blokerer transporten af ​​næringsstoffer, samt ændrer intracellulær signalering. Begge processer fører til tab af cellefunktion, efterfulgt af neuronal død [180-183].

Omkring 1% af de diagnosticerede tilfælde af AD er forbundet med genetiske mutationer. Derfor er de hyppigste mutationer forbundet med amyloid precursor protein (APP) genet og generne for proteinerne presenilin 1 og presenilin 2.

Personer med mutationer i et hvilket som helst af disse tre gener vil sandsynligvis udvikle Alzheimers symptomer før 65 år. Derudover er Apo-E-genisoformerne (ε2, ε3 og ε4) forbundet med sygdom, hovedsageligt med isoformer ε4 [184-187]. Hjerte-kar-sygdomme og ændringer i lipidmetabolismen er forudsigere for udviklingen af ​​Alzheimers sygdom. Forbindelsen mellem PON1-enzymet og udviklingen af ​​AD blev beskrevet i slutningen af ​​1990'erne [188.189]. Derudover har behandling med statiner vist sig at forbedre kognitiv funktion hos patienter med AD [190-193].

Paraoxonaser-1 og -2 udtrykkes i den menneskelige frontale cortex [194]. PON2 mRNA-niveauer reguleres positivt i AD sammenlignet med kontroller uden demens [194]. Derudover er der observeret en synergisme mellem SNP'er PON1 Q192R og L55M og apolipoprotein E (Apo-E) for modtagelighed for AD, såvel som vaskulær demens (VD) [195].

En interaktiv forbindelse blev beskrevet mellem tilstedeværelsen af ​​allelen S (SNP C311S PON2) og e4-allelen af ​​apolipoprotein-E i AD og VD [196]. Der er dog en divergens mellem undersøgelser, der forbinder denne SNP med demens [197]. I den kinesiske population med AD var frekvensen af ​​PON2 C-allelen højere, og der var ingen sammenhæng med Apo-Eε4-allelen af ​​apolipoprotein-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com