Paraoxonase rolle i humane neurodegenerative sygdomme, del 1

Abstrakt:

Den menneskelige krop har biologiske redoxsystemer, der er i stand til at forhindre eller afbøde skaden forårsaget af øget oxidativ stress gennem hele livet. En af dem er paraoxonase (PON) enzymerne.

Biologisk oxidation er en kemisk reaktion, der spiller en meget vigtig rolle i vores kroppe. Det hjælper os med at omdanne næringsstoffer i maden til energi og opretholder kroppens normale struktur og funktion. Biologisk oxidation er dog ikke kun gavnlig for kroppen, men er også tæt forbundet med menneskets kognitive evner.

Forskning i oxidation viser, at det også forekommer i vores hjerner. Selvom oxidation i sig selv ikke er en god ting, spiller korrekt oxidation en meget vigtig rolle i at forbedre menneskets hukommelse og kognitive funktion. Nogle undersøgelser viser, at personer med korrekt iltning klarer sig bedre end dem med forkert eller overdreven iltning.

Så hvordan sikrer vi, at vores kroppe får ordentlig iltning? Det er ikke svært. For det første skal vi sikre en normal og sund kost og livsstil. Vi skal indtage nok vitaminer og mineraler og undgå rygning og overdrevent alkoholforbrug. Derudover er motion en fantastisk måde at øge dine oxidationsniveauer på. Korrekt fysisk aktivitet og motion kan hjælpe os med at opretholde et sundt oxidationsniveau ved at øge kroppens udnyttelse af ilt.

Kort sagt er biologisk oxidation tæt forbundet med menneskets kognitive evner og hukommelse. Selvom oxidation i sig selv ikke er en god ting, kan korrekt oxidation hjælpe os med at forbedre hukommelse, kognition og intelligens. Vi kan sikre, at vores kroppe får nok ilt gennem en sund kost, livsstil og ordentlig motion. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

PONs genetiske klynge består af tre medlemmer (PON1, PON2, PON3), der deler en strukturel homologi, placeret ved siden af ​​kromosom syv. Det mest undersøgte enzym er PON1, som er forbundet med high-density lipoprotein (HDL), som har paraoxonase-, arylesterase- og lactonase-aktiviteter.

På grund af disse egenskaber er enzymet PON1 blevet forbundet med udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme. Her opdaterer vi viden om sammenhængen mellem PON-enzymer og deres polymorfismer og udviklingen af ​​multipel sklerose (MS), amyotrofisk sklerose (ALS), Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD).

Nøgleord: paraoxonaser; oxidativt stress; multipel sclerose; Amyotrofisk lateral sklerose; Alzheimers sygdom; Parkinsons sygdom.

1. Introduktion

Gennem årene har bioteknologiske forandringer og fremskridt garanteret befolkningen en betydelig stigning i den forventede levetid, som ikke nødvendigvis indebærer en øget livskvalitet og/eller en sund alderdom.

Den menneskelige krop er en kompleks organisme, der opretholder en balance mellem væsentlige biokemisk-fysiologiske funktioner. Når denne balance er brudt, handler den menneskelige krop for at genoprette homeostase. Men i visse situationer er dette ikke muligt, og som en biologisk karakteristik observeres beskadiget væv at være ledsaget af funktionstab og celledød. Sådanne hændelser kan forekomme i enhver del af den menneskelige krop: Kutane, skelet-, muskulære, kardiovaskulære, respiratoriske, fordøjelses-, urin-, køns- og nervesystemer.

Når der observeres uoprettelig skade i nervesystemet, etableres neurodegenerationsprocessen. Tegnene og symptomerne er mærkbare på kort til lang sigt, afhængigt af placeringen i centralnervesystemet (CNS), hvor skaden er startet. Aldring betragtes som en risikofaktor for begyndelsen af ​​den degenerative proces. For eksempel lever i øjeblikket omkring 50 millioner mennesker med demens, og det forventes, at dette tal i år 2050 vil tredobles (ca. 152 millioner mennesker) [1,2]. Ætiologien af ​​adskillige neurodegenerative sygdomme er stadig uklar, da den er multifaktoriel [3,4].

For det første er der forskellige neurodegenerative sygdomme, da CNS er sammensat af forskellige cellepopulationer i forskellige områder med højt specialiserede og unikke funktioner. Nogle risikofaktorer er dog almindelige blandt disse sygdomme, såsom eksponering for visse toksiner; tilstedeværelse af visse polymorfier; ændringer i kolesterolmetabolisme; nedsat antioxidantaktivitet og øget oxidativt stress.

Alle disse faktorer fremmer sammen tab af funktion og død af nerveceller [5-8]. Transporten af ​​humant kolesteroliskompleks og fælles integration mellem lipoproteiner, enzymer og apolipoproteiner (Apo) er nødvendig, figur 1. Frit kolesterol kan let oxideres af reaktive oxygenarter (ROS), hvilket giver anledning til en gruppe forbindelser kaldet oxysteroler.

Oxysteroler deltager i flere patofysiologiske processer såsom lægemiddelresistens, stamcelledifferentiering, celleproliferation og død [9-16]. De er også inducere af neuroinflammation og har en rolle i neurodegenerative sygdomme [17,18].

En anden faktor forbundet med neurodegenerative sygdomme er stigningen i oxidativ stress i CNS. Oxidative processer af cellulær metabolisme fører til dannelsen af ​​reaktive oxygen- eller nitrogenarter (RNS) på grund af den delvise reduktion af molekylært oxygen (O2) af både frie elektroner og radikaler [19,20].

De primære ROS-produkter, der dannes efter den delvise reduktion af O2, er singlet oxygen (1O2), O2•− og H2O2, mens efterfølgende reaktioner genererer hydroxylradikal (OH•) og hypochlorsyrling (HOCl) [19,20].ROS og frie radikaler inducere progressiv skade på makromolekyler såsom DNA, lipider, kulhydrater og proteiner [21,22]. Øget ROS interfererer med cellesignalering, hvilket fører til adskillige metaboliske ændringer, herunder modifikation af permeabiliteten og fluiditeten af ​​fosfolipidmembraner. Derudover er den aktive og passive transport af forbindelser og substrater gennem membranceller også påvirket [21,22].

Den menneskelige krop har mange enzymsystemer til beskyttelse af genotoksiske skader, såsom cytochrom P450, og direkte eller indirekte gennem frie radikaler, såsom paraoxonase (PON) [21]. Paraoxonaser beskytter HDL og LDL mod oxidativ stress ved at fjerne ROS produceret af metabolismen [23]. Her præsenterer vi hovedbeviset beskrevet hos mennesker, der forbinder paraoxonase-enzymer til nogle af de hyppigste neurodegenerative sygdomme, og diskuterer mulige virkningsmekanismer.

2. Paraoxonasefamilie

Paraoxonase-familien består af tre enzymer: Paraoxonase 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2) og paraoxonase 3 (PON3), som alle har antioxidant- og hydrolaseaktiviteter. Selvom PON-enzymer er vidt udbredt i hele menneskekroppen, syntetiseres disse enzymer hovedsageligt i leveren. De er til stede i forskellige væv og er hovedsageligt forbundet med cellemembraner og nogle lipoproteiner, selvom frit enzym blev beskrevet i blodet.

Historisk set blev paraoxonase opkaldt efter dets evne til at hydrolysere paraoxon, en forbindelse af organophosphat-insekticider-klassen, til metabolitten p-nitrophenol [24]. In vivo er paraoxon, den mest toksiske form, et oxideret produkt af biotransformation af parathion [24] .

PON-familien kan metabolisere andre forbindelser såsom Plucuronide-lægemidler, lactonforbindelser, arylestere, aromatisk carboxylsyre og umættede alifatiske estere, cyklisk carbonat, nervegasser og nogle carbamat-insekticidklasser. Figur 2. Ydermere inaktiverer PON lipoxideringsderivater densitetslipoprotein (LDL) [25-27].

2.1. Paraoxonase 1 (PON1)

Paraoxonase 1 er et calciumafhængigt glycoprotein på 354 aminosyrer med en molekylvægt på 43-47kDa. Hos mennesker er PON1 kodet i kromosom syv (7q213-221), syntetiseret for det meste i leveren og i små mængder i tyndtarmen og nyrerne [30,31]. PON1 blev først identificeret i pattedyr i 1950'erne [32]. Det er blevet fundet hos andre dyr, selvom dets aktivitet er reduceret [32-35].

PON1 er forankret i HDL3-fraktionen af ​​high-density lipoproteins (HDL) inplasma [36]. Esteraseaktiviteten af ​​PON1 omfatter lactonase-, homocystein-thiolacton- (HTase)- og arylesterase- (AREase)-aktiviteterne [36].

Bindingen af ​​PON1 til HDL i blodbanen holder alle PON1 enzymaktiviteter stabile, figur 3. Selvom det meste af det cirkulerende PON1 findes i HDL, kan det også findes i meget lavdensitetslipoprotein (VLDL) og postprandiale chylomikroner [37]. PON1 kan overføres fra HDL til VLDLand til cirkulerende celler såsom endotelceller og makrofager, der er i kontakt med HDL [31].

Dette enzym bevarer sin ende-N-signalsekvens, som er en hydrofob del, der binder enzymet til HDL. Enzymet har to calciumbindingssteder: Et for enzymstabilitet og det andet afgørende for enzymatisk hydrolytisk aktivitet. Selektiv kemisk modifikation af asparaginsyre (D) og glutaminsyre (E) rester med carbodiimider forhindrer Ca2+-binding og inaktiverer human PON1. Den har tre resterende cysteiner i position 353, 42 og 284.

Den første og anden af ​​disse rester danner en disulfidbro gennem cystein 284, deltager i at orientere PON1 eller binder den til dens substrat (6) og ser ud til at være essentielle for PON1's beskyttende virkning mod LDL-oxidation [31,32,38].

PON1 har aterobeskyttende og anti-inflammatoriske egenskaber [39]. PON1 hæmmer dannelsen af ​​oxideret LDL gennem hydrolyse af lactonringen i homocystein thiolacton (HTL) molekyle Det kan også nedbryde nogle oxiderede lipider [39]. Faktisk modulerer PON1 metabolismen af ​​RNS, stimulerer produktionen af ​​nitrogenoxid og reducerer dannelsen af ​​makrofagskumceller [39].

PON1-arylesterase- og lactonaseaktiviteterne bidrager til opretholdelsen af ​​HDL's fysiologiske funktioner i både celler og væv. Ændringer i PON1-aktiviteter og HDL-funktion er blevet forbundet med fysiologiske tilstande såsom graviditet og aldring, såvel som patofysiologiske tilstande såsom åreforkalkning, diabetes, cerebrovaskulære og neurodegenerative sygdomme, jernoverskud, nyresygdom, lægemiddelmetabolisme og afgiftning af organofosfatforbindelser [25,40 –43].

En kost rig på frugt og grøntsager, olivenolier, polyfenoler og flavonoider såsom quercetin, øger aktiviteten af ​​enzymet PON1, hvilket bidrager til reduktion af oxidativt stress i degenerationsprocessen [44-49].

2.3. Paraoxonase 3

PON3 er et antioxidant hydrolaseenzym med ca. 40-kDa, syntetiseret i leveren. I plasma er PON3 bundet til HDL og apolipoprotein-AI og besidder stærke antioxidantegenskaber, men dets koncentration er omkring to størrelsesordener uden større mængder end PON1 [63].

PON3 udtrykkes også i lave niveauer i nyrerne [32]. PON3 var det sidste enzym i paraoxonasefamiliens genetiske klynge, der blev beskrevet. I øjeblikket er der meget lidt kendt om dets funktion og fysiologiske karakteristika for inhumane. Enzymerne PON3 og PON1 viser nogle ligheder i struktur og hydrolaseaktivitet. Med hensyn til strukturen har begge enzymer tre stærkt konserverede cystein (Cys)rester i positionerne -41; -283 og -351 i proteinkæden [64]. Hvad angår enzymaktivitet, kan PON3 hydrolysere cykliske carbonatestere og lactoner hurtigt, hovedsageligt lægemidler såsom asstatin lactoner.

Arylesteraseaktiviteten af ​​PON3 er næsten upåviselig sammenlignet med PON1 [65]. PON3 deltager i vævshomeostase mod oxidativt stress på samme måde som asparaoxonaser-1 og -2. Faktisk hydrolyserer PON3 in vitro nogle produkter afledt af oxidationsprocessen, såsom både oxiderede phospholipider og lipid (hydro)peroxider i oxLDL, hvilket undertrykker oxidationsudbredelseskaskaden i andre lipider og phospholipider [66].

Faktisk har tidligere undersøgelser indikeret, at faldet i koncentrationen af ​​PON3 er forbundet med koronararteriesygdom, fedme og kronisk leversygdom [67-69]. I HDL-partikler fra patienter med systemisk lupus erythematosus og type onediabetes blev det desuden observeret, at PON3-indholdet var udtømt, hvilket var forbundet med subklinisk åreforkalkning [70].

Desuden har nyere undersøgelser beskrevet øget ekspression af PON3 i forskellige typer tumorceller [56,71]. I øjeblikket er der seks SNP'er beskrevet i promotorregionen af ​​PON3-genet:C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G og A-4984G. Disse polymorfier har ringe eller ingen indflydelse på PON3-koncentrationen [66].

3. Neurodegenerative sygdomme

Den sunde menneskelige hjerne har omkring 100 milliarder neuroner, som er forbundet med biokemiske mekanismer kaldet synapser. På denne måde skabes den cellulære base af minder, tanker, fornemmelser, følelser, bevægelser og færdigheder gennem hjernens neuronale kredsløb. Når der opstår irreversible ændringer i hjernens niche, begynder neurodegenerationsprocessen, hvilket fører til de forskellige typer neurodegenerative sygdomme, figur 4.

Denne proces kan være forbundet med ændringer i neuroner og gliaceller, såvel som fra metaboliske ændringer eller systemiske sygdomme, der ændrer permeabiliteten af ​​blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og kan ændre kognitive funktioner [72,73]. Således hjernen miljøet bliver modtageligt for patologiske ændringer med tab af cellefunktion, celledød, øget neuroinflammation, oxidativt stress og lipidperoxidation. Tilsammen påvirker disse faktorer både de biokemiske og fysiologiske egenskaber af myelinskeden [74]. Dannelsen af ​​myelin i CNS er afledt af involveringen af ​​makroglia-plasmamembranen omkring axonet.

Hjernens strukturelle sammensætning består af proteiner (ca. 15-30%) og lipider (70-85%): Kolesterol (for det meste ikke-esterificeret), fosfolipider og glykolipider i et forhold på 2:2:1. Derudover har hjernen omkring 20-30% af kroppens samlede kolesterol [74,75]. Kolesteroludveksling mellem centralnervesystemet og blodcirkulationen er stærkt begrænset; dette hjælper med at undgå vævsskader og skader [75-77]. Sammenhængen mellem kolesterol og neurodegenerative sygdomme er langvarig [78]. Ændringer i lipidmetabolisme i hjernen er forbundet med proteinaggregering og begyndelsen af ​​senil plakdannelse [79].

Derudover er kolesterolindhold og ændringer i Apo-E-genet i flere nyere undersøgelser blevet forbundet med risikofaktorer for forværring af kognitiv funktion og udvikling af demens [80,81]. Desuden er Apo-Eε4-genotypen blevet forbundet med -amyloid- og tau-proteinaggregering, begge forbundet med udviklingen af ​​demens [82-85].

Interessant nok, Thorvaldsson et al. [86] observerede en ikke-lineær sammenhæng mellem total kolesterolkoncentration (lave og høje værdier) og forværret kognition. Derudover falder det samlede kolesterolniveau over tid og er forbundet med hastigheden af ​​kognitivt fald. På den anden side har Bennett et al. [87] fandt ikke en sammenhæng mellem totalt plasmakolesterol og fraktioner og plasmatriglycerider med amyloidbelastning i alderdommen. Det er dog muligt, at ændringer i lipidmetabolismen kan forekomme i CNS uden påviste ændringer i blodcirkulationen.

For mere information: 1950477648