Overhydrering: En årsag Oran-effekt af nyreskade og hvordan man behandler det

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakt

Volumen overbelastning kan være både årsag og virkning af kronisknyre sygdom (CKD). Overhydrering ledsager oftenyreinsufficiens. Ved hjertekarsygdomme (CVD) kan væskeoverbelastning også være årsag tilnyrefunktionværdiforringelse. Udover saltrestriktion er loop-diuretika den første behandling. Hyppigt udviklet resistens kan overvindes ved at skifte til intravenøs administration, tilføje albumin alene eller kombinere med andre diuretika. Forbigående faktorer som infektion eller kontrastmidler kan svække diuretisk respons og bidrage til overbelastning. Udover konservativ behandling anvendes ultrafiltrering (UF) og peritoneal dialyse (PD). Ved stor overbelastning med en utilstrækkelig diuretisk effekt spiller hæmodialyse med UF en vigtig rolle som et midlertidigt eller permanent middel. En stigende mængde data indikerer, at natrium-glucose cotransporter-2-hæmmere (SGLT2i) har muliggjort et gennembrud med hensyn til at kontrollere væskevolumen hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter med CKD. Natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere viser kardio- og genbeskyttende virkninger og har en positiv indvirkning på hårde kardiovaskulære ognyreendepunkter.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKTIONEN

Introduktion 

En patient, der udviser hævede ben, ortopnø og åndenød med kendt hjertesvigt (HF) eller diabetes mellitus (DM), kan udvikle forværring afnyrefunktion. Hvis korrigering af den overflødige mængde væske, uanset indgrebet, genoprettesnyrefunktion, kan vi antage, at overhydrering var årsagen tilnyreskade. Progressivt faldende glomerulær filtrationshastighed (GFR) i løbet afnyresygdomresulterer i hypertension, natriumretention og væskeoverbelastning. Hos anuriske patienter, overhydrering, som effekten afnyreskade, kan være livstruende. Den hyppigste kliniske situation er blandingen af ​​de 2 nævnte eksempler, bedst beskrevet som et kardiorenalt syndrom (CRS) med overhydrering som nettoeffekt. I de sidste par år er der offentliggjort nye data om, hvordan overhydreringskorrektion er gavnlig.

Nøgleord:kronisk nyresygdom, diuretika, dialyse, kardiorenalt syndrom, SGLT2-hæmmere

Har vi nok data af god kvalitet i CKD?Cirkulationssystemets abnormiteter forekommer hyppigt hos patienter med kroniskenyre sygdom(CKD). Overhydrering er et af symptomerne, der overvejende skyldes hjertekarsygdomme (CVD) hjerteinsufficiens. Desværre er der stadig ikke nok data af tilstrækkelig kvalitet til fuldt ud at forstå de kardiorenale interaktioner. Problemet skal ikke bagatelliseres, fordi CKD i forskellige stadier rammer over 850 millioner mennesker verden over, hvilket fordobler diabetes og overstiger tyvefold kræftforekomst. På grund af sygdommens ofte snigende forløb er mange patienter uvidende ikke kun om eksistensen af ​​CKD i sig selv, men også om de potentielle komplikationer, herunder CVD. Det skal understreges, at næsten halvdelen af ​​CKD-patienter dør på grund af større hjertebegivenheder.1

Kardiorenale syndromer

Overhydrering kan opfattes i sammenhæng med kardiorenal krydstale, som er tovejs. Den systematiske klassificering af organinteraktioner blev foreslået på konsensuskonferencen i Acute Dialysis Quality Initiative i 2008.2 En tværfaglig gruppe af eksperter og opinionsdannere kategoriserede CRS i 5 klasser på basis af den primære underliggende patologi og dens akutte eller kroniske karakter: akut kardiorenalt syndrom (type 1), kronisk kardiorenalt syndrom (type 2), akut reno-kardialt syndrom (type 3), kronisk reno-kardialt syndrom (type 4) og sekundære kardiorenale syndromer (type 5). Den onde cirkel af natrium og vandretention er et kendetegn for den mest hyppige CRS type 2 (fig. 1).

Selvom den kardiovaskulære dødelighed blandt hæmodialysepatienter intuitivt er mere forståelig, er det blevet bevist, at selv patienter i tidligere stadier af CKD er i højere CVD-risiko.3 Blandt CVD'er er der den dødelige triade: kongestiv HF, akut myokardieinfarkt (MI) og pludselig hjertedød, som tager den største vejafgift.4 Allerede mikroalbuminuri, selv med bevaret GFR, taler for kardiovaskulær dødelighed,3 og indflydelsen af ​​estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på de store uønskede kardiovaskulære hændelser risikoen er direkte.5 Ydermere er CKD-patient er mindre tilbøjelige til at gå videre til slutstadietnyresygdom(ESRD) end at dø på grund af CVD.6 På baggrund af talrige analyser, herunder store databaseundersøgelser bestående af over en million patienter,7 bør det konkluderes, at CKD er en af ​​de mest signifikante risikofaktorer for kardiovaskulære hændelser.3 Ajourførte diagrammer fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) til at evaluere den ti-årige kardiovaskulære dødelighedsratio inkluderer ikke CKD som en risikofaktor, mens CKD ikke er mindre meningsfuld i denne henseende end omfattet DM.3,8 Dette kan føre til en undervurdering af dens betydning.

Overhydrering: En effekt Kronisk nyresygdom forårsager uundgåeligt volumenoverbelastning i mere avancerede stadier. Det fører til hypertension, arteriel stivhed, flytning af væskerne til det tredje rum, venstre ventrikulær hypertrofi og udvikling af HF.9,10 Volumen overbelastning menes at være den mest almindelige risikofaktor for dødelighed ved CKD.10,11 Hypervolæmi er en negativ prognostisk faktor, ikke kun for patienter, der gennemgårnyreudskiftningterapi, men også for dem på prædialysestadion. Det er en uafhængig risikofaktor for udvikling af hjertedysfunktion.12

Overhydrering: En årsagDet er aftalt, at god levering af blod tilnyrerer afgørende for at bevare deres funktion, men den korrekte udstrømning er ikke mindre vigtig. "Højresidignyresvigt"13 kunne være en god beskrivelse af en patologi, der finder sted hos patienter med diastolisk HF og CKD. Det menes, at natriumretention altid er forbundet med vandudvidelse, et primært terapeutisk mål, og det øger det centrale venetryk (CVP). sammenslutning af CVP ognyrefunktionsvækkelse og højere dødelighed af alle årsager blev beskrevet i et studie, hvor kardiovaskulære patienter gennemgik kateterisering af det højre hjerte.14 Selvom der er tvivl om blokering af aktiveret både renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og det sympatiske system, er der behov for at sænke CVP at behandle overbelastning ser ud til at være utvivlsomt.14 Ved kronisk HF er diastolisk dysfunktion, som eksisterer sideløbende med øget påfyldningstryk, ofte ledsaget afnyresvigt(fig. 1); den diastoliske dysfunktions progression forværrer dødelighedsudfaldene.15 Den nøjagtige patomekanisme er endnu ikke godt forstået, men det interstitielle overtryk og venøs overbelastning, beskrevet sammen som øgetnyreafterload, synes at spille en vigtig rolle.13 Man skal huske, at forbigående udsættelse for inflammatoriske mediatorer, endotoksiner eller ændret tarmvægspermeabilitet kan være yderligere prokongestive faktorer (fig. 2). Nogle gange kan en ordentlig antibiotikakur bryde vanddrivende resistens ved at sænke inflammatorisk respons.

Behandling

Uanset retningen af ​​interaktioner mellem overhydrering ognyrer, effektiv dehydrering er afgørende. Den terapeutiske strategi bør skræddersyes diskret, fordi vinduet for væskebalance hos kardiorenale patienter er snævert. Den universelle anbefaling for flertallet af patienter med kronisk nyreinsufficiens – lav natriumtilførsel via kosten – bør være det første trin.16 Ved mere fremskreden kronisk nyreinsufficiens eller HF-eksacerbation er en sådan behandling utilstrækkelig, og farmakologisk behandling bør indføres.

Loop diuretikaDen hyppigst anvendte klasse af diuretika i HF er loop-diuretika, som virker i løkken af ​​Henle; furosemid og torsemid er de mest almindelige blandt dem. Den uundgåelige, men også ubestridelige bivirkning af loop-diuretika er den øgede aktivitet af det sympatiske nervesystem (SNS) og RAAS. Loop-diuretika lindrer overbelastning, men ændrer ikke dødeligheden og genindlæggelsesraten på kort og lang sigt.17 Faldet i dets virkning over tid er et almindeligt fænomen, hvilket resulterer i en reduktion af natrium- og klorideliminering; årsagerne er flere. Farmakodynamik og farmakokinetik spiller en vigtig rolle. Loop-diuretika er stærkt bundet til serumproteiner og kræver sekretion i den proksimale tubuli for at være aktive. Denne Na/K/2Cl-pumpe er placeret på den luminale side af nefronen. Derfor skal loop-diuretika nå rørvæsken for at være aktiv. Derfor hos patienter med sværenyreinsufficiens (f.eks. GFR< 15 ml in),="" larger="" doses="" of loop="" diuretics="" are="" required="" to achieve="" effective="" concentrations.18="" the various="" loop="" diuretics="" differ="" in intestinal="" absorption,="" especially="" with="" an edematous="" bowel="" wall="" present="" in decompensated="" hf.="" reduced="" drug="" excretion="" to the lumen="" of the tubule,="" reduced="" filtered="" load="" of sodium="" and="" increased="" raas="" and="" sns="" activation="" due="" to hf-related="" underfilling="" and="" extracellular="" fluid="" volume="" (ecfv)="" depletion,="" which="" attenuates="" the peak="" effect="" of the diuretic,="" also="" contribute="" to the resistance.19,20="" the vasopressin="" release,=""  enhanced="" by angiotensin="" ii="" and="" baroreceptor-mediated="" mechanism="" in more="" advanced="" hf,="" increases="" nephron="" water="" reabsorption.21="" the braking="" phenomenon,="" which="" impairs="" sodium="" loss="" in the course="" of time,="" distal="" tubular="" hypertrophy,="" and="" hypochloremia,="" which="" plays="" a role="" in the activation="" of neurohormonal="" activity,="" can="" also="" contribute="" to diuretic="" resistance.22="" the attempts="" to break="" the resistance="" encompass="" more="" frequent="" dosing,="" sometimes="" multiple="" times="" per=""  day,22="" as well="" as adjusting="" the dose="">nyrefunktion, intravenøs administration af lægemidlet og skift fra furosemid til torsemid eller bumetanid.16

Kombinationen af ​​forskellige diuretika er endnu et skridt til at bryde modstanden. Blokering af natriumreabsorption i forskellige sektioner af nefronet ser ud til at være hovedmålet. Loop-diuretika virker fra lumen og er ansvarlige for hæmning af Na/K/Cl2-cotransporter i den tykke opstigende loop af Henle og macula densa. De hæmmer transportøren ved at binde i translokationslommen gennem det chloridbindingssted. Brugen af ​​loop-diuretika fører til stigning i natriumkoncentrationen i distale dele af nefronen og stimulerer natriumreabsorption gennem intensivering af Na/Cl cotransporter aktivering, som er en af ​​resistensmekanismerne.23 Thiazider og thiazidlignende lægemidler virker også fra lumenet gennem hæmningen af ​​Na/Cl-cotransporter i den distale indviklede tubuli, og som følge heraf mindskes natriumgenoptagelsen. Selvom deres effektivitet slutter med faldet i eGFR under 30 ml/min/1,73 m2, er kombinationen af ​​loop-diuretika med thiazider til et vist punkt berettiget.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESVIGT

Mineralocorticoid-receptorantagonister (MRA) – spironolacton og eplerenon – har vist sig at forbedre sygelighed og dødelighed hos HF-patienter, for eksempel i RALES-studiet. De hæmmer aldosteronreceptorerne i det distale nefron og opsamlingsrøret, hvilket reducerer Na-kanal og Na/K ATPase. Man skal huske, at alle de diuretika, der er rettet mod samlende tubuli, kan forårsage hyperkaliæmi; derfor bruges de ikke ofte hos HF-patienter. Dette kan dog kontrolleres ved at give samtidig loop-diuretikum, oral bicarbonat (hvis acidose bekræftes) eller kaliumbindere i tarmen. Natriuretiske doser skal være større end 25 mg/dag af spironolacton eller 50 mg/dag af eplerenon.

Tolvaptan,en selektiv antagonist for vasopressinreceptoren V2, blev undersøgt i EVEREST-studiet for at vurdere dens anvendelighed for indlagte HF-individer. Det mindskede dyspnø, ødem, kropsvægt og serumnatriumniveau, men påvirkede ikke den samlede overlevelse, dødelighed forbundet med hjerte-kar-sygdomme og hospitalsindlæggelser for HF.24

Ultrafiltrering Når det vanddrivende respons er dårligt eller modstanden mod vanddrivende terapi udvikles og hjertet ellernyreinsufficiens forværres, ultrafiltration (UF) er en løsning, der er værd at overveje.25 Sammenlignet med loop-diuretika, berettiger det dekongestion med mere effektivt natriumtab og lavere RAAS-stimulering.19 Adskillige randomiserede forsøg blev udført for at undersøge de potentielle fordele ved UF-strategi. RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients with Decompensated Congestive Heart Failure) og UNLOAD (Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients Hospitaled for Acutely Fluid-Overloaded Patients with Decompensated Congestive Heart Failure) og UNLOAD (Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acutely Decompensated Congestive Heart Failure) viste UF's overlegenhed i tabet af væske i forhold til diuretika.26 ,27 I CUORE (Continuous Ultrafiltration for Congestive Heart Failure) forsøg var vægttabseffekten ens i både UF- og diuretikagrupper, men stigningen i serumkreatinin i gruppen behandlet med diuretika og en mindre forekomst af HF-genindlæggelser i HF-gruppen var observeret.28 CARESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure) undersøgelse afslørede en lignende vægttabseffekt hos UF- og diuretikapatienter, men også forværringen af ​​serumkreatininresultater og større bivirkningsforhold hos patienter, der gennemgår UF.29. i AVOID-HF (Aquapheresis vs Intravenous Diuretics Hospitalizations for Heart Failure) undersøgelse, en rotte med større bivirkninger io hos UF-patienter blev understreget, mens der ikke blev observeret nogen signifikant forskel i tre-måneders genindlæggelse mellem diuretika- og UF-gruppen. Forsøget blev afsluttet før tid på grund af langsom tilmelding.30 Vedvarende laveffektiv dialyse (SLED) udføres hos patienter med NYHA (New York Heart Association) klasse IV med god klinisk effekt. Selvom denne løsning kræver central vaskulær adgang, giver den bedre hæmodynamisk stabilitet hos kritisk syge patienter. Den enkelte SLED-session, sammenlignet med konventionel hæmodialyse, varer længere (6-12 timer) og bruger lavere blodgennemstrømning (50-200 ml/min) og dialysat (200-400 ml/min). Væskevolumen fjernes langsomt over længere tid, hvilket sikrer hæmodynamisk stabilitet.31,32

Peritoneal dialyse Nytten af ​​peritonealdialyse (PD) til behandling af volumenoverskud hos patienter med refraktær HF ogNyresvigter begrundet i større natriumfjernelse sammenlignet med traditionelle diuretikastrategier. For nylig har både nefrologer og kardiologer værdsat denne modalitet i CRS.33,34 For CRS type 1 blev tidal PD fundet at være et sikkert og effektivt middel til at fjerne toksiner og store mængder overskydende væske. I et lille randomiseret studie var det overlegent i forhold til UF-behandling, når bevarelse af nyrefunktionen, forbedring af hjertefunktionen og nettovæsketab blev overvejet.35 Desuden blev en højere frekvens af bivirkninger bemærket i UF-armen. En prospektiv brasiliansk undersøgelse bekræftede også, at højvolumen PD (ordineret Kt/V = 0.50/session) var effektiv hos CRS type 1-patienter, hvilket tillader tilstrækkelig metabolisk og væskekontrol.

Ved kronisk HF med CKD, når eGFR falder til under 25 ml/min/1,73 m2, kan peritoneal UF forbedre den daglige funktion og reducere hospitalsindlæggelser. Et systematisk review udarbejdet af Ronco-gruppen vurderede effektiviteten af ​​PD hos patienter med refraktær CHF.34 Enogtyve undersøgelser omfattede 673 patienter; forfatterne foreslog, at hos patienter med refraktær CHF kan PD være en effektiv og sikker behandlingsmulighed, hvilket fører til forbedring af hjertefunktionen og bedre vægtkontrol. Wojtaszek et al. viste effektiviteten af ​​peritoneal UF med natlig, 12-time, 7,5 procent icodextrin-udveksling i langtidsbehandling af refraktær HF hos størstedelen af ​​NYHA klasse IV-patienter.36 Én icodextrin-udveksling natten over syntes at være en lovende terapeutisk mulighed som et supplement til farmakologisk behandling. Forfatterne understregede, at behandlingen kan have stor betydning for livskvaliteten og de samlede behandlingsomkostninger.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRE DIALYSEN

I de senere år har endnu flere studier bekræftet PD som en sikker og gennemførlig palliativ behandling af refraktær CHF i type 2 CRS.37 Pavo et al. analyseret flere faktorer for at identificere patienter med refraktær HF og kongestiv højre ventrikulær dysfunktion, som ville have størst gavn af PD.38 Patienter med mere udtalt baglæns svigt, mindre markant residualnyrefunktionelleværdiforringelse og personer, der ikke er afhængige af andre for at få hjælp, vil sandsynligvis drage størst fordel af PD. Sammenfattende bør PD tages i betragtning, når modstandsdygtighed over for konservativ terapi viser sig. Typiske kliniske situationer, såsom vedvarende overbelastning af højre hjerte, ascites med intensiveret diuretikabehandling, mere end eller lig med 2 indlæggelser inden for 6 måneder på grund af hjertedekompensation trods optimal medicinsk behandling eller akutNyresvigtunder intensiveret konservativ behandling af hjertedekompensationer er dem, hvor PD bør overvejes.

Den særlige gruppe af patienter: Diabetikere Diabetes  mellitus er den hyppigste årsag til CKD i verden og er en uafhængig dødsrisikofaktor i forløbet af CVD.39 Ifølge post hoc ACCORD forsøgsanalyse forværrer CKD og/eller CVD dødeligheden af ​​alle årsager og kardiovaskulært hos diabetespatienter hændelsesprognose.40 Derfor forventes moderne anti-diabetiske lægemidler ikke kun at have en god hypoglykæmisk effekt, men også nefron- og kardiobeskyttende resultater forventes. På grund af dets gavnlige egenskaber, såsom lav pris, sikkerheden ved brug og mulige fordele på det kardiovaskulære system, er metformin førstevalgslægemidlet.41 Det behøver ikke at ophøre hos CKD-patienter, selvom eGFR falder til under 45 mL/min/1,73 m2, og kan under passende overvågning bruges op til 30 mL/min/1,73 m2. 39 Men for det store antal patienter er monoterapi ikke tilstrækkelig. Under hensyntagen til den enorme kardiovaskulære risiko gik undersøgelserne i retning af at søge mere pleiotrope løsninger. Der skal skelnes mellem to grupper af lægemidler her: natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere og inkretinmiddel – glukagon-lignende peptide-1 (GLP-1) receptoragonist.42 Disse nye antidiabetiske lægemiddelgrupper reducerer kardiovaskulær dødsrisiko, hvor SGLT2-hæmmere (SGLT-2i) påvirker HF-risikoen, og GLP-1RA'er reducerer MI-risikoen.42

Natrium-glucose co-transporter-2 hæmmere EMPA-REG OUTCOME forsøget var en undersøgelse fokuseret på vurdering af kardiovaskulære endepunkter. Forskerne randomiserede over 7020 type 2 DM (T2DM) patienter med høj kardiovaskulær risiko og undersøgte indflydelsen af ​​empagliflozin. I løbet af undersøgelsen blev de primære resultater, såsom død af kardiovaskulære årsager, ikke-fatal MI eller ikke-fatalt slagtilfælde og dødelighed af alle årsager blandt patienter, der fik forskellige doser af empagliflozin (en SGLT2-hæmmer) og placebo, vurderet. Det blev konkluderet, at administrationen af ​​SGLT2i, som virker i den proksimale tubuli ved at øge glucosuri, i 2 doser, 10 mg og 25 mg, reducerede de hårde endepunkter signifikant (med henholdsvis 14 procent og 32 procent) sammenlignet med placebo. Den nøjagtige virkningsmekanisme er ikke godt forstået, men lægemidlets beskyttende virkning ligger sandsynligvis i ændringer i lipidniveauer og en reduktion af følgende: sympatisk aktivitet, blodtryk, albuminuri, urinsyreretention, oxidativ stress og insulinresistens. 43,44

Nedsættelse af progressionen af ​​CKD var det yderligere hypoteseresultat af empagliflozin. CKD-patienterne i stadier G1-3b blev vurderet for eGFR under forsøget, og det blev observeret, at efter det indledende forbigående fald i eGFR i de første 4 ugers observation, blev sygdommens progression stabiliseret hos patienter, der fik empagliflozin, mens eGFR faldt over tid i gruppen, der fik placebo.45 eGFR-hældningsanalysen fra EMPA-REG OUTCOME-studiet evaluerede GFR-variabilitet i 3 forskellige perioder, dvs. kort efter påbegyndelse af behandlingen, i den kroniske vedligeholdelsesperiode, og efter medicinophør. Deres observationer – eGFR-relativt fald i 1. trin, hæmning af eGFR-tabet i 2. periode og til sidst eGFR-stigning i sidste fase efter ophør med lægemiddel – understøtter hypotesen om, at der er en genbeskyttende effekt af empagliflozin, hvilket er forårsaget af reduktion i intraglomerulært tryk af lægemidlet og SGLT2i-effekten på hæmodynamiske ændringer og dets reversibilitet.46

EMPEROR Reduced [ejektionsfraktion]-forsøg vurderede effekten af ​​empagliflozin på HF, uanset diabetisk status, på patienter med en ejektionsfraktion på 40 procent og mindre. I dette forsøg blev 3730 patienter med NYHA klasse II-IV HF randomiseret i 2 grupper – placebo og 10 mg empagliflozin én gang dagligt. Det viste sig, at de patienter, der fik empagliflozin, havde en lavere risiko for at møde primære resultater, såsom kardiovaskulær død eller hospitalsindlæggelse for HF, end de patienter, der fik placebo (19,4 procent sammenlignet med 24,7 procent). Undersøgelsen viste ikke kun en positiv kardiovaskulær men ogsånyrevirkningaf empagliflozin. Det sekundære resultat, hastigheden af ​​faldet i eGFR i løbet af behandlingsperioden, var langsommere i empagliflozingruppen end i placebogruppen (-0,55 ml/min/1,73 m2 sammenlignet med -2,28 ml/min/1,73 m2). Også et sammensat nyreudfald, det vil sige begyndelsen af ​​nyreudskiftningsterapi (kronisk dialyse eller nyretransplantation) eller en dyb, vedvarende reduktion i eGFR forekom hos færre patienter i empagliflozin end i placebogruppen (1,6 procent sammenlignet med 3,1) procent). Det er værd at nævne, at 48 procent af de tilmeldte patienter havde eGFR på mindre end 60 ml/min/1,73 m2. 47

Effekten af ​​empagliflozin på patienter med HF med bevaret ejektionsfraktion bliver stadig undersøgt i et lignende udformet EMPEROR Preserved [ejektionsfraktion] forsøg. Empagliflozin er gavnligt for CKD-patienter på grund af dets indflydelse på væskebehandling. Dette er vigtigt, da CRS ofte eksisterer side om side med overhydrering. Empagliflozins positive indvirkning på HF med både bevaret og reduceret ejektionsfraktion (HFpEF og HFrEF) og hypertension forklares ved natriureseforstærkning.48 Resistens over for fysiologisk natriuretisk peptid og administrerede diuretika i HF er almindelig; natrium-hydrogen-antiporteren 3 eller med andre ord natrium-hydrogen-veksleren (NHE 3), i den proksimalenyretubuli, hvis aktivering øges i HF, antages at være synderen.49 NHE3-proteinet, som co-lokaliseres med SGLT2,50, er ansvarlig for størstedelen af ​​natriumgenoptagelsen i tubuli. SGLT2i interagerer med NHE3 ved dets hæmning og forårsager natriurese. Den samtidige administration af loop-diuretika kan forhindre den kompenserende stigning i natriumgenoptagelse i forskellige dele af nefronet.51 En anden foreslået mekanisme for empagliflozins effekt er hypotesen omnyreoverbelastning og SGLT2i-grebspunkt fokuseret på intracellulært vand. På grund af lokal SGLT2i-induceret hypovolæmi inyre,den interstitielle væske passerer let til det vaskulære rum for at kompensere for væsketabet. På grund af denne antagelse ville det cirkulerende volumen og dermed organperfusionen og arteriel fyldning ikke blive påvirket. Derudover den mellemliggende annoncenyrevolumen overbelastningsreduktion mindsker og beskytter nyrefunktionen.52

Det andet gliflozin, der er værd at nævne, er dapagliflozin. DECLARE-TIMI 58 (Effekt af Dapagliflozin på forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser – trombolyse ved myokardieinfarkt 58) forsøg blev etableret for at definere den kardiovaskulære sikkerhedsprofil for dapagliflozin. I dette forsøg blev 17.160 T2DM-patienter randomiseret i grupper, der fik lægemidlet eller placebo. Dapagliflozin-behandling sænkede frekvensen af ​​HF-hospitalsindlæggelser og kardiovaskulære dødsfald, men påvirkede ikke alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE), defineret som kardiovaskulær død, MI eller iskæmisk slagtilfælde, i gruppen af ​​patienter med primær aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom eller med risiko for én.53 Lovende resultater blev observeret i Dapagliflozin og Prevention of Adverse outcomes in ChronicNyre sygdom(DAPA-CKD) fase III forsøg med fokus på primærnyreresultater. I DAPA-CKD-studiet var det sammensatte endepunkt (Større end eller lig med 50 procent vedvarende fald i eGFR, indtræden af ​​ESKD eller kardiovaskulær eller nyredød) i en omfattende gruppe af CKD-patienter med eGRF på 25-75 ml/min/ 1,73 m2 med og uden DM var vurderet.54 I slutningen af ​​marts 2020 blev forsøget afsluttet før tid på grund af den overvældende effekt hos patienter med nyreinsufficiens. Tilsvarende designet EMPA-Nyre-forsøg er ved at blive udført, men resultaterne vil være tilgængelige i 2022.

Andre SGLT2i blev også vurderet i forsøgene. Fokuseret på kardiovaskulære resultater omfattede CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)-programmet 2 forsøg med 10.142 T2DM-patienter med høj CVD-risiko. Det blev designet til at vurdere canagliflozin-benefit-risk-balancen. Programmet viste overlegenheden af ​​SGLT2i i forhold til placebogruppen med hensyn til reduktion af kardiovaskulære hændelser, men de negative virkninger – amputationer på niveau med tå eller metatarsal – var hyppigere i canagliflozin-gruppen.55 CREDENCE (Canagliflozin ogRenalEndepunkter i diabetes med etableret nefropati (klinisk evaluering) undersøgelse var fokuseret på canagliflozin primære nyreresultater. Inkluderede patienter havde eGFR på 30-90 ml/min/1,73 m2 og estimeret daglig proteinuri på niveauet 0,3-5 g. Undersøgelsen viste, at begge delenyresvigtog risikoen for kardiovaskulære hændelser var lavere i gruppen, der fik canagliflozin, sammenlignet med placebogruppen. Studiet blev indstillet efter planlagt interim analyse, da påvisningen af ​​effekt blev opnået allerede efter randomisering af 4401 patienter.56 Den sammenfattende analyse af SGLT2i nævnt ovenfor er som følger: empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin blev for nylig indsamlet i en meta-analyse. Det blev konkluderet, at SGLT2i reducerer HF-indlæggelser, hvor evidensen er den stærkeste, MACE og dødelighed af alle årsager. Evidensen er svagere i gruppen af ​​patienter med eGFR< 60 ml in/1.73 m2;="" yet,="" the impact="" on lowering="" adverse="" renal="" effects="" is observable="" even="" in this="" group="">

Blandt de ønskværdige egenskaber ved SGLT2i er vægttab, blodtrykssænkende, urikosurisk effekt og manglende hypoglykæmirisiko værd at nævne. Glifloziner reducerer hyperfiltration i de tidlige stadier af diabetisk nefropati, da de genopretter tubuloglomerulær feedback (TGF).58 CVD-REAL3 var et observationsstudie til at vurdere SGLT-2i-virkningerne pånyrefunktioni sammenligning med andre glukosesænkende lægemidler i den virkelige kliniske praksis. Det blev konkluderet, at initiering af behandlingen med SGLT2i, det vil sige: dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin og luseogliflozin, var forbundet med en lavere risiko for størrenyrebegivenheder og et langsommere fald inyrefunktionend påbegyndelse af anden anti-diabetisk medicin.59 Anbefalingerne fra American Diabetes Association foreslår, at andenlinje DM-terapi bør vælges på baggrund af eksistensen af ​​aterosklerotisk CVD (ASCVD), HF eller CKD komorbiditet. Hjertesvigt eller CKD-overvægt indebærer brug af SGLT2i for at reducere CKD-progression og/eller HF, mens ASCVD-overvægt tyder på brug af SGLT2i- eller GLP-1-receptoragonist med formodede kardiovaskulære fordele.60,61

Inkretinlægemidler Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonister er de andre antihyperglykæmiske midler, der afslører nefroprotektive egenskaber, da de forhindrer forekomsten af ​​myoglobinuri og svækkelsen afnyrefunktion.62 Den formodede renobeskyttende effekt af GLP-1-receptoragonister er direkte og indirekte (dikotomisk). Indirekte handlinger består blandt andet af bedre glykæmisk og blodtrykskontrol, vægttab og forbedring af koronar flow og venstre ventrikelvægs bevægelse. Direkte virkninger omfatter faldet i nyre- og systemisk inflammation, reduktion af oxidativt stress, et fald i renal hypoxi og natrium- og vandmodulering.63 Natriurese synes at være hovedmekanismen til at reducere overhydrering. Det blev antaget, at den natriuretiske effekt af GLP-1 primært involverer hæmning af NHE3-aktivitet i børstekanten af ​​den renale proksimale tubuli.64 Andre forfattere, som undersøgte virkningen af ​​GLP-1-agonister på sundt saltvand- belastede mænd, tyder på, at den natriuretiske effekt snarere induceres gennem en rørformet mekanisme i distale nefronsegmenter. Denne mekanisme menes at være sekundær til suppression af angiotensin II (ANG II) og uafhængig af nyrernes hæmodynamik. En sådan hypoteseret virkningsmekanisme understøtter eksistensen af ​​en GLP-1-nyreakse.65 Forbedring af tubuloglomerulær feedback og bedring af glomerulær hyperfiltration hos patienter med T2DM ville også blive forventet.64

I LEADER (Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) forsøget blev 9340 diabetespatienter randomiseret. Tidspunktet for dødsfald af kardiovaskulære årsager, ikke-fatal MI eller ikke-fatalt slagtilfælde blev vurderet. Resultaterne viste, at tiden til den første forekomst af hændelsen var kortere i liraglutid end i placebogruppen.66 Der var også andre forsøg, der evaluerede GLP-1-agonister, såsom ELIXA67 med lixisenatid, SUSTAIN-668 med semaglutid, AWARD-769 med dulaglutid, EXCEL70 med exenatid og LIRA-RENAL71 igen med liraglutid. Selvom der er evidens for, at GLT-1-agonister reducerer albuminuri, er beviserne for hårde nyreendepunkter stadig at finde.62 Overraskende nok er der i modsætning til SGLT2 ingen GLP-1-receptorer i nyretubuli eller andrenyrerum.

Resumé

Hjerte-kar-sygdom, der resulterer i HF er en almindelig CKD-komplikation, men hjerteinsufficiens kan også forårsagenyrefunktionforringelse. Kardiorenale syndromer præsenterer et almindeligt symptom: overhydrering. Fordi det terapeutiske mål ikke altid nås ved hjælp af klassiske loop-diuretika på grund af resistens, er alternativ behandling af væskeoverbelastning påkrævet. Ultrafiltrering reducerer symptomer effektivt, men der er ingen beviser for, at det forbedrer langsigtet overlevelse. Peritonealdialyse synes at være en attraktiv løsning ved refraktær CRS type 2 og hos udvalgte patienter i CRS type 1 behandling. Tolvaptan viste sig at mindske symptomerne, men viste sig ikke at påvirke hårde endepunkter. En interessant terapeutisk mulighed opstår for diabetiske og ikke-diabetiske patienter med CRS. SGLT2i er særligt bemærkelsesværdige, idet de viser reno- og kardiobeskyttende virkninger, for eksempel ved at reducere overhydrering (hovedsageligt ved NHE3-hæmning). Liraglutid, en GLP-1-receptoragonist, deler sandsynligvis NHE3-hæmningseffekten med SGLT2i og har også kardio- og genbeskyttende egenskaber. Selvom de nye midler virker lovende hos overhydrerede patienter med CRS, er der behov for yderligere undersøgelser for grundigt at vurdere deres potentiale. Til dato er håndteringen af ​​CKD-patienter med HF og væskeoverbelastning fortsat udfordrende.