Nuklear Sirtuins og ældning af immunsystemet

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Immunsystemet gennemgår store ændringer med alderen, som resulterer i ændrede immunpopulationer, vedvarende betændelse og en reduceret evne til at etablere effektive immunresponser mod patogener og kræftceller. Ældringsrelaterede ændringer i immunsystemet er forbundet med andre aldersrelaterede sygdomme, hvilket tyder på, at foryngelse af immunsystemet kan være en mulig vej til at forbedre den generelle sundhed hos ældre. Sir2-familien af ​​proteiner, også kaldet sirtuiner, er bredt impliceret i genom-homeostase, cellulær metabolisme og aldring. Sirtuiner er nøglerespondere på cellulær og miljømæssig stress, og i tilfælde af de nukleare sirtuiner gør de det ved at dirigere reaktioner på kromatin, der inkluderer genekspressionsregulering, retrotransposonundertrykkelse, forbedret DNA-skadereparation og trofast kromosomsegregering. I immunsystemet instruerer sirtuiner cellulær differentiering fra hæmatopoietiske prækursorer og fremmer leukocytpolarisering og aktivering. I hæmatopoietiske stamceller sikrer sirtuiner ro og stilhed for at forhindre cellulær udmattelse. Regulering af cytokinproduktion, som i mange tilfælde kræver NF-KB-regulering, er den bedst karakteriserede mekanisme, hvorved sirtuiner kontrollerer medfødt immunreaktivitet. I adaptiv immunitet fremmer sirtuiner differentiering af T-celler undergruppe ved at kontrollere masterregulatorer og sikrer derved en optimal balance mellem hjælpere (Th) T-celleafhængige responser. Sirtuiner er meget vigtige for immunregulering, men de midler, hvormed de regulerer immunosenescens, er ikke godt forstået. Denne gennemgang giver et integreret overblik over de ændringer, der er forbundet med immunsystemets aldring og dets potentielle forhold til nukleære sirtuiners roller i immunceller og overordnet ældning af organismer. I betragtning af sirtuinernes anti-aldringsegenskaber er det af vital betydning at forstå, hvordan de bidrager til immunresponser, og det kan hjælpe os med at udvikle nye strategier til at forbedre immunforsvaret i den aldrende organisme.

Nøgleord:sirtuiner; epigenetik; aldring; immunsystem; immun senescens; betændelse

1. Introduktion

Celle- og organismefunktioner bliver uundgåeligt kompromitteret med alderen.bioflavonoiderMed den stigende gennemsnitsalder i samfundene har der været en vækst i forskningsindsatsen, der investeres i det molekylære og cellulære grundlag for aldring. Det ultimative mål er at forlænge levetiden eller helbredsspændet gennem terapier eller vaner, der enten forsinker fremkomsten af ​​degenerative syndromer eller lindre deres konsekvenser. I 2013, Lopez-Otin et al. defineret ni kendetegn ved pattedyrs aldring fra et cellulært perspektiv. Disse omfattede ændringer i epigenomet, genomisk ustabilitet, mitokondrie- og stamcelledysfunktion og tab af proteostase[1]. Tab af cellulær fitness som følge af den progressive udvikling af disse patologiske defekter forringer til sidst organismens funktioner og forventes at være terapeutisk målrettede.

Klik venligst her for at vide mere

I denne sammenhæng er immunsystemet nu anerkendt som en vigtig drivkraft for aldringsprocessen. For eksempel resulterer specifik deletion af DNA-reparationsfaktoren Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) i hæmatopoietiske stamceller ikke kun i større DNA-skade i undertyper af immunceller, men også i for tidlig ældning og ældning af organismer. Ydermere er transplantation af gamle splenocytter til unge mus nok til at accelerere aldringsfænotypen, mens transplantation af unge splenocytter til gamle mus reducerer alderdomsmarkører i flere ikke-immune væv [2].

Cistanche kan anti-aging

På trods af dette spændende seneste bevis har de mekanismer, hvorved aldring påvirker immunfunktionen, længe været et spørgsmål af interesse. Korrekt immunfunktion afhænger i høj grad af den samordnede virkning af dets forskellige komponenter, og immuncelleældning observeres på tværs af stort set alle immuncelletyper. Derfor reducerer kumulative forstyrrelser i immunsystemets fysiologi i sidste ende dets evne til at reagere på både eksogene og endogene fornærmelser[3]. De praktiske konsekvenser af immunosenescens involverer defekt clearance af beskadigede og potentielt skadelige celler; en samtidig stigning af senescensmarkører i ikke-immune organer; en højere risiko for at udvikle kræft, diabetes, neurodegenerative lidelser, autoimmunitet og andre sygdomme; og en dårlig respons på infektioner og vacciner[4-6]. En væsentlig manifestation af medfødt immunforsvar er in-filmmaking, en vedvarende lavgradig inflammation, der gradvist fører til blandt andet hæmatopoietiske stamceller (HSC) og T-celleudmattelse, og dermed svække immunfunktionen.køb cistancheDerudover menes inflammation at lette opståen af ​​aldersafhængige sygdomme [7] For eksempel er forværret reaktivitet af mikroglia (en makrofagtype i hjernen) blevet forbundet med neurotoksicitet og neurodegenerative sygdomme [8]. Tilsammen underminerer disse defekter i immunfunktionen i høj grad organismens fysiologi, hvilket fremhæver immunosenescens centrale rolle i den overordnede ældningsproces.

Sirtuiner er en evolutionært konserveret familie af proteiner, der rummer NADt-afhængig deacetylase og ADP-ribosyltransferase enzymatiske aktiviteter[9]. Hos pattedyr er der syv sirtuiner [10], som kan lokaliseres enten i kernen, som det er tilfældet for SIRT1, SIRT6 og SIRT7, eller i mitokondrierne, som det er tilfældet med SIRT3, SIRT4 og SIRT5.SIRT2 findes for det meste i cytoplasmaet, men binder til kromosomer under mitose. Sirtuiner fremmer cellulær tilpasning til stress ved at regulere epigenetik i kernen, cellulær metabolisme i mitokondrierne og krydstalen mellem dem. Nukleare sirtuiner regulerer kromatinfunktionen gennem komplekse regulatoriske netværk af histon- og ikke-histonsubstrater. I denne henseende er sirtuin-afhængig regulering af epigenetisk information tæt forbundet med lysin (K) acetylering (ac) af histonerne H3 og H4, herunder H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac og H3K36ac (Figur 1). Vigtigt, sirtuin -afhængig histondeacetylering er tæt forbundet med reguleringen af ​​histonmethylering (me) af de samme eller nærliggende lysinrester. For eksempel orkestrerer SIRT1 heterochromatindannelse gennem H3K9ac-deacetylering og undertrykker af variation 3-9 homolog 1 (SUV39H1) aktivering [11] og øger derved H3K9me3, et arketypisk heterokromatisk mærke. Under G2/M-overgang understøtter SIRT2 kromosomkondensation ved at deacetylere H4K16ac og samtidig aktivere PR/SET-domæneholdigt protein 7 (PR-SET7)methyltransferase for at inducere monomethylering af H4K20 (H4K20mel) [12], et andet epigenetisk mærke med repressiv funktion. SIRT6 spiller vigtige roller i gendæmpning[13], reparation af DNA-skader [14] og kromosomsegregering [15] gennem henholdsvis H3K9ac, H3K56ac og H3K18ac-regulering, og SIRT7-funktioner i gen [16] og retrotransposon-dæmpning [17] og DNA skadesreparation [18] gennem H3K18ac og H3K36ac deacetylering. Det er særligt bemærkelsesværdigt, at under cellulært stress fører SIRT7-autoribosylering til dets rekruttering til kromatin gennem makro-H2Al-interaktion, hvilket resulterer i gentranskriptionel tilpasning [16]. Sirtuiner er allestedsnærværende udtrykte proteiner med vigtige roller i adskillige væv [19]. På det organismemæssige niveau spiller nukleare sirtuiner store roller i at bestemme begyndelsen af ​​aldring og helbredsspændet. SIRT1, SIRT6 og SIRT7 er forbundet med menneskers og gnaveres levetid [20-22], og mus, der overudtrykker SIRT6 i hele kroppen eller SIRT1 specifikt i hjernen, forlænger begge levetiden [23,24]. Følgelig udvikler mus, der mangler Sirt1, Sirt6 og Sirt7 gener, progeroid-lignende syndromer [18,25,26], og Sirt2-mangelfulde mus har en øget kræftrisiko[12,27]. Sirtuiner er stærkt udtrykt i immunceller og spiller flere roller i cytokinproduktion, inflammation og udvikling af medfødte og adaptive responser. Her gennemgår vi nukleare sirtuiners rolle i immunceller og diskuterer deres forbindelser med immunsystemets aldring.

2.HSCS

HSC'er er ansvarlige for den langsigtede generering af blodcelletyper og kan klassificeres som lang- og kortsigtede HSC'er. Langsigtede HSC'er (LT-HSC'er) er en hvilende befolkning, der opretholder livslang generation af blodcelletyper. De differentieres først til kortvarige HSC'er (ST-HSC'er), som er i stand til at rekonstituere de myeloide og lymfoide rum i flere uger (figur 2). Under aldring gennemgår HSC'er betydelig aldersrelateret forringelse. Celle-iboende og celle-ekstrinsiske ændringer ældes gradvist HSC'er for at danne en fænotype, der ligner den for aktiverede unge HSC'er[28]. Ved steady state er unge HSC'er i ro, medmindre der opstår organismemæssige udfordringer, især infektioner, i hvilket tilfælde de dramatisk ændrer deres stofskifte for at opretholde den massive de novo-produktion af immuncelleprogenitorer. Den øgede hyppighed af disse udfordringer med alderen, sammen med kronisk inflammation og organismestressorer, forstyrrer således gradvist HSC-hvilen. Unormal HSC-aktivitet giver i sidste ende anledning til HSC-udmattelse, reduceret regenereringskapacitet og myeloid bias [29]. Desuden hjælper klonal hæmatopoiesis hierarkisk med at dæmpe immunsystemets kondition, når det ældes. I gamle HSC'er forårsager defekt DNA-reparation, kumulativ DNA-beskadigelse og replikationsstress i stigende grad genomisk ustabilitet, der kan nedarves klonalt af deres cellulære afkom [30]. HSC-aldring påvirker således mængden og kvaliteten af ​​stamceller og modne immunceller.

Figur 2. Oversigt over immunsystemets ontogeni og dets forhold til nuklear sirtuin-aktivitet. Hæmatopoiese starter i knoglemarven gennem sekventiel differentiering af hæmatopoietiske stamceller (HSC) til forskellige immuncelle-stamceller (øvre del). Medfødte immunceller stammer fra en fælles myeloid progenitor (MCP) og involverer en række forskellige immuncelletyper, herunder monocytter (Mo), makrofager (Mϕ), eosinofiler (Eos), basofiler (Baso) og neutrofiler (Neu) (nederste del til venstre). Almindelige lymfoide progenitorer (CLP) giver anledning til B-celler i knoglemarven og T-celler i thymus (thy) (højre nederste del). Naturlige dræberceller (NK) spiller, på trods af at de har en lymfoid oprindelse, vigtige roller i medfødt immunitet mod tumorer og virusinficerede celler. Dendritiske celler (DC) har en lymfoid og myeloid oprindelse (ikke vist i denne figur) og sidder i interfasen af ​​medfødt og adaptiv immunitet. Sirtuins-ikoner angiver sirtuin-celletypespecifikke roller. ST-HSC:kortsigtet HSC; LT-HSC: gong-term; MPP: Multipotent progenitor. Figur oprettet med BioRender.com.

Samtidig er metabolisk deregulering, epigenetiske ændringer og tab af mitokondriel homeostase vigtige kendetegn ved HSC-aldring [28,29]. Disse defekter er meget indbyrdes forbundne, og det er blevet foreslået, at sirtuiner placeres ved deres korsvej [29]. Faktisk nedreguleres SIRT1, SIRT2 og SIRT7 under aldring i HSC'er (figur 2 og 3), og SIRT7-ekspression er reduceret i senescent iPSC'er [31-33]. Yderligere er SIRT1- og SIRT2-målhistonmærket H4K16ac reduceret i gamle HSC'er [34].Adskillige undersøgelser har rapporteret, at SIRT1 er afgørende for HSC-integritet og for at opretholde deres selvfornyelseskapacitet og afstamningsspecifikation. Sirt1/HSC'er rekapitulerer adskillige karakteristika ved gamle HSC'er [39]. I lighed med hvad der observeres under aldring, undslipper Sirtl/HSC'er hvile og udviser øget DNA-skade og ROS-akkumulering. Navnlig er aktiviteten af ​​transkriptionsfaktoren Forkhead Box(FOXO3), som opretholder ro og selvfornyelseskapacitet i HSC'er, positivt reguleret af SIRT1-deacetylering i HSC'er og andre celletyper.cistanchSIRT1-deletion hos voksne mus gør HSC'er myeloid-biased og inducerer anæmi og lymfopeni. Ligeledes viser flere gener, der almindeligvis er opreguleret i gamle HSC'er, øget ekspression ved Sirt1-deletion. Under aldring stiger antallet af HSC'er paradoksalt nok som en konsekvens af tabet af hvile, hvilket ender med at reducere HSC regenererende kapacitet. I fravær af SIRT1 stiger frekvensen af ​​LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus, en heterogen cellulær population indeholdende HSC'er) celler og LT-HSC'er følgelig, selvom frekvensen af ​​ST-HSC'er er upåvirket [39 ]. I modsætning hertil reducerer akut farmakologisk hæmning af SIRT1 med Sirtinol (tabel 1) i murine føtale LSK-celler frekvensen af ​​LSK-celler, hvilket indikerer, at tidsmæssigt eller kronisk tab af SIRTI-aktivitet kan have forskellige konsekvenser for HSC-biologien. I ex vivo-dyrkede LSK-celler fremmer pan-sirtuin-hæmmeren nikotinamid (NAM) HSC-differentiering, mens sirtuin-agonisten resveratrol opretholder stamness ved at undertrykke HSC-differentiering. Tilsvarende viser in vitro-dyrkede LSK-celler fra Sirtl/mus lavere selvfornyelseskapacitet som en konsekvens af en mekanisme, der involverer FOXO-undertrykkelse, p53-aktivering og ROS-akkumulering [35].Selvom SIRT1-nedregulering er blevet rapporteret i ældre HSC'er, er der nogle modstridende resultater i denne henseende, så det er et spørgsmål om debat. Rimmele og kolleger rapporterede i mus, at SIRT1-ekspression var højere i LSK-celler end i total knoglemarvsceller (BM), mens gamle murine HSC'er udtrykte reducerede SIRT1-niveauer [39]. I modsætning hertil har Chambers et al. fandt ikke nogen aldersrelateret transkriptionel nedregulering af SIRT1 i de murine HSC'er [32]. Undersøgelsen udført af Xu et al. afslørede heller ikke differentiel ekspression af SIRT1 i LSK-celler fra gamle mus. Imidlertid rapporterede de en interessant mekanisme, hvorved SIRT1-proteinniveauer er post-transkriptionelt faldet på grund af selektiv autofagisk nedbrydning af SIRT1-proteinet [49].

Sirtuiner er også blevet impliceret i bevarelsen af ​​mitokondriel integritet i HSC'er under aldring. Faktisk er SIRT2 blevet forbundet med opretholdelsen af ​​HSC-homeostase i gamle mus via undertrykkelse af NLR-familiens pyrindomæne indeholdende 3 (NLRP3)-inflammasom, et multimert proteinkompleks involveret i sansning af skade- og patogen-associerede molekylære mønstre. I ældre HSC'er, mitokondriel stress kan udløse aktiveringen af ​​NLRP3, og afvigende aktivering af NLRP3-inflammasomet er kendt for at drive celledød og funktionelt fald i HSC'er under aldring.cistanche AustralienMens unge Sirt2/mus har normale HSC-frekvenser med fuld regenerativ kapacitet, er den for HSC’er lavere hos gamle Sirt27-mus. Navnlig udtrykkes SIRT2 ved reducerede niveauer i gamle HSC'er, hvilket er forbundet med større NLRP3-inflammasomaktivering, hvilket repræsenterer en plausibel mekanisme for HSC-fald i ælde Sirt2-/mus [36].

SIRT6 har ikke været direkte relateret til HSC'er i forbindelse med aldring, men det vides at være nødvendigt for HSCs ro og velfærd. SIRT6-mangel resulterer i en progeroid HSC-fænotype på grund af epigenetisk dysregulering af Wnt-signalering. HSC-homeostase er i høj grad påvirket af Wnt-ligander og signalering, som hjælper med at opretholde HSC-integritet [50,51]. SIRT6 interagerer med Wnt-signaltransskriptionsfaktoren LEF1 (lymfoid enhancer binding factor 1), som rekrutterer SIRT6 til Wnt-målgener. Ved promotorerne af disse gener deacetylerer SIRT6 sit mål H3K56ac og dæmper derved deres ekspression.cistanche fordeleI fravær af SIRT6 bliver Wnt-målgener overudtrykt, hvilket resulterer i afvigende HSC-proliferation, der i sidste ende fører til HSC-udmattelse og formindsket selvfornyelseskapacitet. Denne Sirt6-mangelfulde fænotype kan vendes ved inhibering af Wnt-signalering[37].

SIRT7 er stærkt udtrykt i hele det hæmatopoietiske system [52]. SIRT7 knock-out mus udviser en helkrops progeroid fænotype [18], og Sirt7/HSCs viser adskillige karakteristika af gamle HSCs: tab af hvile, myeloid bias og øget tilbøjelighed til at gå ind i cellecyklussen, når de stimuleres med cytokiner ex vivo [31 ].I HSC'er undertrykker SIRT ekspressionen af ​​flere gener, der koder for mitokondrielle ribosomale proteiner og transkriptionsfaktorer ved direkte interaktion med deres promotorer på en nuklear respiratorisk faktor 1 (NRF1)-afhængig måde. Ældre immunceller udviser mitokondriel dysregulering, som involverer ineffektiv mitokondriel funktion og øget mitokondriel masse [38]Mitokondriel dysfunktion fører til akkumulering af fejlfoldede proteiner og påkalder mitokondriel udfoldet proteinrespons (mtUPR), en adaptiv reaktion, der sigter mod at genoprette den kompromitterede mitokondrielle mitokondrielle protein . Sirt7/HSC'er viser øget mitokondriel masse og forbedret basal ekspression af mtUPR-gener, mens SIRT7-bankede. ned (KD) celler viser ineffektiv clearance af fejlfoldede proteiner. Dette tyder på, at Sirt7-h HSC'er er udsat for konstitutiv mitokondriel stress, hvilket får dem til at adoptere en ældet immuncellefænotype. I gamle HSC'er er ribosomal DNA (rDNA) transkription blevet forbundet med replikation og øget DNA-skade. SIRT7 er en vigtig regulator af rDNA-transkription [52], der virker gennem kontrol af forskellige komponenter i det basale transkriptionelle maskineri, men hvorvidt denne funktion kan spille en rolle i proteostase og metabolisme i gamle HSC'er vides ikke.

3. Medfødt immunitet

Medfødt immunitet involverer en række celletyper, herunder naturlige dræberceller (NK), forskellige makrofagpopulationer, monocytter, dendritiske celler, neutrofiler, eosinofiler og basofiler (figur 2). Medfødte immunceller stammer fra hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven og i nogle tilfælde gennem direkte selvfornyelse [53]. I voksenalderen findes medfødte immunceller i de fleste af vores væv, hvor de spiller en vigtig rolle i at reagere på ydre trusler og i vævshomeostase. Overfloden, distributionen og funktionen af ​​medfødte immunceller ændres markant med aldring, og den langsigtede og konstitutive lavgradige sekretion af proinflammatoriske cytokiner er en vigtig egenskab, der bidrager til aldringsprocessen. Faktisk er denne tilstand af kronisk inflammation, eller inflammation, et typisk træk ved immunosenescens, der aktivt bidrager til forringelsen af ​​immun- og ikke-immunvæv [54]. Sirtuins regulerer funktionen af ​​medfødte immunceller på flere niveauer med vigtige implikationer for immun- og organismealdring (figur 2). For det meste er sirtuin-nedregulering i humane medfødte immunceller forbundet med proinflammatoriske processer, og deres overekspression menes at beskytte væv. På samme måde resulterer helkrops- eller myeloid-specifik sirtuin-mangel i mus i udviklingen af ​​forskellige inflammatoriske tilstande, herunder autoimmunitet, fedme og neurodegeneration [55-58].

Denne artikel er uddraget fra Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes