Nye fremskridt i diagnose og behandling af diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati, et klinisk syndrom karakteriseret ved vedvarende proteinuri og progressivt fald i nyrefunktionen, er den førende årsag til nyresygdom i slutstadiet på verdensplan. Multifaktorielle interventioner såsom renin-angiotensin-aldosteron-systemhæmmere, kontrol af blodtryk og blodsukker, passende motion og rygestop kan forbedre prognosen for patienter med diabetisk nefropati markant. På nuværende tidspunkt anvendes mange nye lægemidler til forebyggelse og behandling af diabetisk nefropati i klinisk praksis, som bedre kan beskytte nyrefunktionen og forbedre patienternes prognose, men der er stadig behov for yderligere forskning for at evaluere den langsigtede terapeutiske effekt af disse. nye lægemidler. Artiklen fokuserer på den diagnostiske tilgang til diabetisk nefropati og aktuelle terapeutiske interventioner.

Klik på fordelene ved cistanche til nyresygdom

Diabetisk nefropati (DN) er en almindelig og alvorlig komplikation til diabetes mellitus (DM) og en almindelig årsag til end-stage renal disease (ESRD), som kan øge dødeligheden af ​​DN-patienter. I udviklede lande er DN forårsaget af type 2 diabetes mellitus (T2DM) hovedårsagen til ESRD. I udviklingslande stiger forekomsten af ​​DN år for år, og det er blevet en af ​​hovedårsagerne til ESRD.

Selvom de nuværende behandlingsmetoder for DN til en vis grad kan lindre patienternes tilstand, kan de stadig ikke helt forhindre progression af DN til ESRD. Derfor er rettidig diagnose og standardiseret behandling afgørende.

1 diagnose

1.1 Diagnose af DN

DN er en af ​​de vigtigste mikrovaskulære læsioner hos DM-patienter. Traditionelt er DN et klinisk syndrom karakteriseret ved vedvarende proteinuri og progressivt fald i nyrefunktionen med typiske glomerulære patologiske ændringer. Men fandt efterhånden ud af, at de kliniske manifestationer og forløbet af DN er forskelligartede. Udtrykket diabetisk nyresygdom (DKD) er nu almindeligt brugt til at beskrive diabetespatienter med proteinuri eller nedsat nyrefunktion.

I 2007 foreslog Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) retningslinjer formuleret af Nyrefonden (NKF), at DKD blev brugt i stedet for DN. I 2014 nåede American Diabetes Association (ADA) og NKF til enighed om, at DKD refererer til kronisk nyresygdom forårsaget af DM. DKD er normalt en klinisk diagnose baseret på proteinuri og nedsat estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), og man kan sige, at diagnosen DKD normalt refererer til vedvarende proteinuri eller nedsat eGFR i forbindelse med DM, afvigende fra specifik nyrepatologisk konnotation.

DN er sjælden inden for 10 år efter T1DM er diagnosticeret, og 95 procent af T1DM patienter med DN er også kompliceret med diabetisk retinopati. 10 år efter diagnosen kan proteinuri og diabetisk retinopati diagnosticeres som DN, men den udvikler sig efter 25 til 30 år efter diagnosen. Muligheden for at være DN er lav [1].

Historien om T2DM er ikke nyttig til diagnosticering af DN. De fleste patienter kan ikke præcist definere starttidspunktet for DN, og kun 60 procent -65 procent af patienterne er diagnosticeret med diabetisk retinopati på samme tid[1]. De vigtigste patologiske ændringer af DN er glomerulære læsioner, herunder glomerulær basalmembranfortykkelse, mesangial udvidelse, nodulær sklerose (KW-knuder) og fremskreden diabetisk glomerulosklerose.

Derudover er interstitiel fibrose og tubulær atrofi (IFTA), interstitiel fibrose, arteriolær hyalinose og arteriosklerose ofte til stede.

1.2 Diagnose af normal proteinurisk

DN (nonproteinuric DN, NP-DN) I klassisk DN optræder proteinuri først, efterfulgt af et progressivt fald i nyrefunktionen. Imidlertid viser en undergruppe af DN-patienter nedsat nyrefunktion og vaskulære komplikationer uden proteinuri, kaldet NPDN [2]. I 1994 rapporterede Tsalamandris et al for første gang, at DM-patienter ikke havde proteinuri, men progressivt nedsat nyrefunktion.

Nyere undersøgelser har vist, at forekomsten af ​​proteinuri i DM og faldet i eGFR har en modsat tendens, det vil sige, at forekomsten af ​​mikroalbuminuri er faldet, men forekomsten af ​​eGFR-fald er steget [3]. Dette tyder på, at indtræden og progression af nyrefald kan være uafhængig af udviklingen af ​​proteinuri. I 2019 påpegede den fælles erklæring fra Italian Society of Diabetes og Italian Society of Nephrology, at ud over den klassiske proteinuriske fænotype har DN også to nye proteinurisk uafhængige fænotyper, nemlig "ikke-proteinurisk nyreskade" og "progressiv nyreskade". Decline", hvilket tyder på, at progressionen af ​​DN til ESRD kan forekomme gennem to forskellige veje, nemlig proteinuri og ikke-proteinuri[4].

2 behandling

2.1 Livsstilsintervention

Livsstilsintervention er en vigtig strategi til at forbedre prognosen for DN, herunder vægttab, passende stigning i fysisk aktivitet, en kost med lavt saltindhold og lavt fedtindhold og rygestop. Patienter opfordres til at deltage aktivt i selvledelse. KDIGO-retningslinjerne anbefaler, at kosten skal være rig på grøntsager, frugter, fuldkorn, fibre, bælgfrugter, plantebaseret protein, umættet fedt og nødder, med mindre indtag af forarbejdet kød, raffinerede kulhydrater og sukkerholdige drikkevarer; mindst 150 minutter om ugen moderat intensitet fysisk aktivitet, eller nå et niveau, der er foreneligt med dets egen kardiovaskulære og fysiske tolerance [5].

2.2 Kontroller blodsukkeret

Rimelig hypoglykæmi kan ikke kun kontrollere blodsukkerniveauet godt, men også forsinke forekomsten og udviklingen af ​​proteinuri til en vis grad og beskytte nyrefunktionen. DCCT, UKPDS, ADVANCE og andre undersøgelser har fundet ud af, at intensiv hypoglykæmi kan reducere urinprotein, forsinke eGFR-fald og reducere risikoen for mikrovaskulære komplikationer inklusive DN.

I modsætning hertil blev ACCORD-studiet afsluttet, fordi det antydede en signifikant højere risiko for død i den intensive hypoglykæmiske gruppe. Hypoglykæmien bør sænkes rimeligt afhængigt af patientens individuelle tilstand for at undgå forekomsten af ​​hypoglykæmi. 2019 ADA anbefaler, at glykeret hæmoglobin (HbA1c) fra ikke-gravide voksne bør være<7%, and it can be used appropriately for patients with T2DM who have a short course of DM, only receive lifestyle intervention or metformin treatment, have a long life expectancy, or have no obvious cardiovascular disease A more stringent HbA1c target, such as 6.5%.

2020 KDIGO-retningslinjerne anbefaler, at det individualiserede HbA1c-målområde for ikke-dialyse DM-patienter med CKD er 6,5 procent -8 procent [5]. For DN med forhøjet kreatinin skal man ved oral brug af hypoglykæmiske lægemidler være opmærksom på at tilpasse typen og dosis af lægemidler efter eGFR. Det sene stadium af DM er ofte ledsaget af skader på andre organer. Forsigtighed bør udvises, når du vælger hypoglykæmiske lægemidler for at undgå at påvirke andre organfunktioner. Thiazolidindioner er kontraindiceret hos patienter med eller i risiko for hjertesvigt. I øjeblikket mere effektive nye hypoglykæmiske lægemidler omfatter natrium-glucose transporter 2-hæmmere (SGLT2i), glucagon-lignende peptid-1 (glukagon-lignende peptid-1, GLP-1) receptoragonister, dipeptidylpeptid enzym -4 (dipeptidylpeptidase-4, DPP-4)-hæmmere osv.

2.2.1 SGLT2i

SGLT2i er et nyt oralt hypoglykæmisk lægemiddel, der hæmmer SGLT2 i den proksimale nyretubuli, blokerer reabsorptionen af ​​natriumioner og glukose i den proksimale tubuli, øger urinsukkerudskillelsen og sænker blodsukkeret. Glukosereabsorption af proksimale tubuli er lineært relateret til blodsukkerniveauer og glukose filtreret af nyren, så SGLT2i forårsager ikke hypoglykæmi, men patienter med lav eGFR kan opleve utilstrækkelige hypoglykæmiske effekter. Nyrebeskyttelsesmekanismen for SGLT2i afhænger ikke af blodsukkerkontrol og er uafhængig af kardiale fordele; SGLT2i indsnævrer afferente arterioler gennem tubulifeedback, reducerer glomerulært indre tryk og lindrer hyperfiltrering; samtidig kan det også reducere vaskulær modstand, Vægttab og biomarkører for proksimal tubulær skade blev reduceret, hvilket reducerer proteinuri og forsinker udviklingen af ​​nyresygdom.

EMPA-REG (empagliflozin) og DAPA-CKD (dapagliflozin) undersøgelser tyder på, at SGLT2i kan forsinke udviklingen af ​​nyresygdom, forbedre nyreresultater og have hjertefordele i både DM- og ikke-DM-populationer. DECLARE-TIMI 58-studiet viste, at dapagliflozin forsinkede udviklingen af ​​nyresygdom hos patienter med T2DM, uanset om det var kompliceret med koronar aterosklerotisk hjertesygdom [6]; og sænkede urinalbumin-til-kreatinin-forholdet (UACR) niveauet og ESRD-risikoen [7]. CREDENCE-studiet viste også, at canagliflozin-gruppen havde en 30 procent lavere risiko for ESRD-sammensatte hændelser, fordobling af kreatinin og død fra nyre- eller kardiovaskulære årsager sammenlignet med placebogruppen [8].

2.2.2 GLP-1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister (såsom exenatid, liraglutid og lixisenatid) udøver deres virkning ved at stimulere GLP-1-receptoren. GLP-1 er et endokrint hormon, der udskilles af L-celler i den nedre tarmkanal, som fremmer udskillelsen af ​​insulin fra pancreas-ø-celler, hæmmer udskillelsen af ​​glukagon, forsinker mavetømning og fremkalder mæthed. GLP-1 kan hæmme den inflammatoriske virkning af angiotensin Ⅱ, hæmme oxidativt stress og proteinuri og forbedre proteinuri, glomerulær hyperfiltration, glomerulær hypertrofi og mesangial matrixudvidelse i dyremodeller [9]. LEADER-studiet viste, at liraglutid kan reducere risikoen for nyopstået vedvarende massiv proteinuri, fordobling af kreatinin, ESRD og død af nyreårsager, samtidig med at det drager fordel af kardiovaskulære sygdomme [10-11].

SUSTAIN{{0}}-undersøgelsen bekræftede også, at semaglutid reducerer risikoen for ny eller forværret nyresygdom hos patienter med T2DM [12]. AWARD-7-undersøgelsen viste, at hos patienter med T2DM og moderat til svær kronisk nyreinsufficiens har dulaglutid én gang om ugen en hypoglykæmisk effekt, der ligner insulin glargin, men faldet i eGFR er mindre, hvilket indikerer, at dulaglutid er sikkert og effektivt i patienter med svær CKD [13]. REWIND-studiet bekræftede, at dulaglutid kan reducere risikoen for sammensatte nyre-endepunktshændelser (ny massiv proteinuri, vedvarende fald i eGFR større end eller lig med 30 procent og nyreerstatningsterapi), hvilket tyder på, at det har nyrefordele, mens sænke blodsukkeret [14-15]. En nylig meta-analyse viste også, at GLP-1-receptoragonister kan reducere risikoen for det sammensatte nyreudfald med 17 procent (HR 0,83, 95 procent CI 0.78-0.89) [16].

2.2.3 DPP-4-hæmmere

DPP-4-hæmmere (såsom sitagliptin, linagliptin, saxagliptin og alogliptin osv.) øger niveauet af GLP-1 ved at hæmme DPP-4 og sænker derved blodsukkeret. Linagliptin udskilles hovedsageligt gennem det enterohepatiske kredsløb og påvirkes ikke af nyrefunktionen. Andre DPP-4-hæmmere udskilles hovedsageligt af nyrerne, og dosis bør reduceres hos patienter med moderat til svær nyreinsufficiens[4]. DPP-4-hæmmere hæmmede også høj glucose-induceret transformerende vækstfaktor (TGF) 1 i proksimale tubulære celler, hvilket førte til et fald i nedstrøms Smad2-phosphorylering, og derved forbedrede nyrefibrose [17].

SAVOR-TIMI 53-undersøgelsen viste, at saxagliptin signifikant kan reducere proteinuri hos patienter med T2DM, og dets effekt på at reducere proteinuri er uafhængig af hypoglykæmisk effekt, og ændringerne i eGFR, tid til at starte dialyse, nyretransplantation og andre nyreudfald er forskellige end dem i placebogruppen Ingen statistisk signifikans [18-19]. MARLINA-studiet inddelte T2DM-patienter med høje kardiovaskulære og renale risici i linagliptin- eller placebobehandling og fandt, at linagliptin ikke havde nogen signifikant forskel i kardiovaskulære og renale resultater sammenlignet med placebogruppen[20]. Der er stadig utilstrækkelig evidensbaseret medicinsk evidens for den genbeskyttende effekt af disse lægemidler.

2.3 Kontrol af blodtryk

Effektiv kontrol af blodtrykket kan reducere proteinuriniveauet hos patienter med DN, forsinke forringelsen af ​​nyrefunktionen og reducere risikoen for kardiovaskulære komplikationer[1]. I 2019 foreslog ADA, at for patienter med diabetes mellitus og hypertension med høj kardiovaskulær risiko skulle blodtrykskontrolmålet være 130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa). 2021 "Kinesiske retningslinjer for klinisk diagnose og behandling af diabetiske nyresygdomme" anbefaler, at blodtrykket<140/90 mmHg for patients over 65 years old, and <130/80 mmHg for patients under 65 years old, and blood pressure should be controlled at ≤130 when 24-hour urine albumin is ≥30 mg /80mmHg.

Angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACEI) eller angiotensinreceptorblokker (ARB) anbefales til ikke-gravide kvinder for at reducere blodtrykket, reducere proteinuri hos patienter med DN og forsinke nyrefunktionsprogression. IRMA-2 (Irbesa Tan), INNOVATION (telmisartan), IDNT (irbesartan), RENAAL (losartan) og andre klassiske undersøgelser kan bekræftes. Samtidig kan det reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter med DN. ACEI- og ARB-lægemidler er de samme til at reducere proteinuri, forsinke udviklingen af ​​nyrefunktion og pris. Nyrefunktion, kaliumioner og blodtryk bør overvåges inden for 2 til 4 uger efter påbegyndelse eller justering [5]. Den kombinerede brug af ACEI og ARB er ikke forbundet med forbedret prognose, men bivirkninger såsom hypotension, synkope og nyreskade øges, så samtidig brug anbefales ikke.

Ligeledes frarådes samtidig brug af direkte reninhæmmere med ACE-hæmmere og ARB'er på grund af den høje risiko for kardiovaskulære og renale hændelser. Graden af ​​proteinuri i DN-populationen er forbundet med risikoen for nyresvigt, og ACEI- og ARB-lægemidler kan reducere graden af ​​proteinuri, så KDIGO-retningslinjerne mener, at ACEI- og ARB-behandling kan være gavnlig for DN-patienter uden hypertension. Eksisterende data viser dog, at for patienter med hverken proteinuri eller hypertension har behandling med ACEI og ARB ingen signifikant fordel [5].

Calciumkanalblokkere er en klasse af antihypertensive lægemidler, der ikke har absolutte nyrekontraindikationer. ACEI og ARB kan bruges i kombination med patienter med ukontrolleret hypertension. Baseret på resultaterne af eksperimentelle undersøgelser og små kliniske forsøg kan diltiazem, en non-dihydropyridin calciumkanalblokker, reducere proteinuri og bremse udviklingen af ​​DN[1].

Mineralocorticoid-receptorantagonister (mineralocorticoid-receptorantagonister, MRA) omfatter spironolacton, eplerenon og finerenon (tredje generation). Under fysiologiske forhold binder mineralokortikoider sig til receptorer for at regulere blodtrykket og opretholde balancen mellem vand og elektrolytter i den menneskelige krop. Men under unormalt forhøjede plasmaaldosteronniveauer eller andre patologiske tilstande overaktiveres mineralokortikoidreceptorer, hvilket får ekspressionen af ​​pro-inflammatorisk og pro-fibrotisk gentranskription til at stige i forskellige celler, hvilket forårsager inflammation og fibrose.

Mange undersøgelser har vist, at kombinationen af ​​MRA og ACEI eller ARB effektivt kan kontrollere blodtrykket og reducere proteinuri og forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser, men hyperkaliæmi bør undgås under påføring. Sammenlignet med spironolacton og eplerenon er risikoen for hyperkaliæmi i tredjegenerations MRA finerenon signifikant lavere, og fordelingen i hjerte og nyre er afbalanceret, hvilket kan reducere risikoen for nyresygdomsprogression og kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2 DM og CKD [21].

2.4 D-vitamin (D-vitamin, VD)

VD kan hæmme skaden af ​​podocytter, opretholde den normale form af podocytter og have en negativ regulatorisk effekt på renin-angiotensin (RAS) systemet. VD har stærk anti-proteinuri og podocyt-beskyttende virkning. Den biologiske effekt af VD opnås ved at binde sig til VD-receptoren (D-vitamin-receptor, VDR). VDR udtrykkes i podocytter, og VD/VDR-signalvejen har forskellige nyrebeskyttende virkninger såsom anti-proteinuri, anti-fibrose, anti-inflammation, regulering af nyreimmunitet og forebyggelse af podocytskade hos DN-patienter. Paricalcitol er en vitamin D-analog. En systematisk gennemgang af paricalcitol i behandlingen af ​​DN antydede, at det kan reducere proteinniveauer i urinen, men der er ingen overbevisende beviser for, at det kan beskytte nyrefunktionen [22].

2.5 Sulodexid

Sulodexid er en højt oprenset dextranblanding, der kan reducere TGF 1- og proteinuriniveauer i dyremodeller af DM glomerulosklerose [23]. Resultaterne af et storstilet randomiseret klinisk forsøg (Sun-MACRO-studie) viste imidlertid, at sulodexid ikke viste forbedring i proteinuri og nyrefunktion [24]. En nylig meta-analyse viste, at sulodexid signifikant reducerede urinproteinudskillelsen og havde renobeskyttende virkninger hos patienter med DM, mikroalbuminuri og makroalbuminuri [25].

2.6 Pentoxifyllin (PTF)

PTF forsinker udviklingen af ​​nyrefibrose ved at hæmme celleproliferation, reducere nyrebetændelse og reducere akkumulering af ekstracellulær matrix. Undersøgelser har vist, at ACEI og ARB kombineret med PTF kan lindre reduktionen af ​​eGFR og reducere albuminudskillelsen i urinen [26].

2.7 Endotelinreceptorantagonister

Endotelinreceptorantagonister kan reducere proteinuri og blodtryk, men kan også forårsage natriumionretention. Avosentan, en ikke-selektiv endotelinreceptorantagonist, kan reducere urinprotein, men dets højdosisanvendelse til behandling af DM med CKD blev afbrudt på grund af den øgede forekomst af hjertesvigt [27]. Imidlertid kan lavdosisanvendelse af den selektive endotelinreceptorantagonist atrasentan reducere urinprotein uden at forårsage væsentlig væskeretention [28]. SONAR-studiet viste, at atrasentan kan reducere risikoen for nyrehændelser hos patienter med DM og CKD, hvilket indikerer, at selektive endotelinreceptorantagonister har en potentiel rolle i at beskytte nyrefunktionen hos T2DM-patienter med høj ESRD-risiko[29].

2.8 Bardoxolon-methyl

Bardoxolon-methyl reducerer oxidative stressprodukter ved at aktivere Nrf2 og hæmme NF-KB-vejen. Korttidsundersøgelser har vist, at det kan øge eGFR hos patienter med T2DM, men ikke påvirker proteinuri[30]. BEACON-studiet fandt dog, at bardoxolon-methyl ikke kunne reducere forekomsten af ​​ESRD eller risikoen for kardiovaskulær død, men øgede kardiovaskulære hændelser signifikant, så undersøgelsen blev afsluttet på grund af sikkerhedsproblemer [31]. Yderligere analyse viste, at bardoxolon-methyl kan øge eGFR og UACR på samme tid. Sammenlignet med placebogruppen steg bardoxolon methylgruppe UACR signifikant; efter 6 måneder var stigningen af ​​UACR svækket; Regressionsanalyse af variabler identificerede baseline eGFR og eGFR over tid som de vigtigste faktorer forbundet med ændringer i UACR, i modsætning til den traditionelle opfattelse, at øget proteinuri normalt afspejler nyreskade [32].

2.9 Pyridoxamin

Pyridoxamin tilhører vitamin B6-familien. Det kan opfange frie radikaler og carbonylprodukter og blokere syntesen af ​​glycosyleringsprodukter. Et randomiseret dobbelt-blindt placebokontrolleret forsøg med 238 patienter med DN bekræftede, at eGFR var signifikant lavere hos patienter, der tog vitamin B (P=0.02) [33]. Dets beskyttende effekt på DN mangler stadig at blive bekræftet af større randomiserede kontrollerede forsøg.

2.10 Hypoxi-inducerbar faktor-prolin hydroxylase-hæmmer (hypoxi-inducerbar faktor-prolin hydroxylase-hæmmer, HIF-PHI)

DM-væv på grund af hypoxi-inducerbar faktor-1 (hypoxi-inducerbar faktor-1, HIF-1) Hypoxi på grund af utilstrækkelig aktivering og nedsat adaptiv respons på hypoxi er vigtig patogenese af DM og dets komplikationer . Derfor kan øget HIF-1-signalering være en lovende behandling for DM og dets komplikationer. Nylige DM-dyreundersøgelser har vist, at HIF-PHI kan forebygge og behandle DN [34].

På den anden side, sammenlignet med nyreanæmi forårsaget af andre ætiologier, opstår DN-anæmi tidligere, har en højere forekomst, er mere alvorlig og er sværere at korrigere. Utilstrækkelig EPO i DN-anæmi er mere fremtrædende i resistens, jernmangel og mikroinflammation og er også relateret til brugen af ​​hypoglykæmiske lægemidler og autoimmun dysfunktion. HIF-PHI-lægemidler repræsenteret ved roxadustat er praktiske, sikre og effektive at tage oralt og kan forbedre jernmetabolismen, og den helbredende virkning påvirkes ikke af den mikroinflammatoriske tilstand. Derfor anbefales det, at HIF-PHI-lægemidler er førstevalg i behandlingen af ​​DN-anæmi[35].

3 Konklusion

DN er en almindelig og alvorlig komplikation til DM, som bringer store udfordringer til den kliniske pleje og også er hovedårsagen til ESRD. DN er også tæt forbundet med kardiovaskulære hændelser og øger den kardiovaskulære dødelighed og dødeligheden af ​​alle årsager hos patienter. Dens kliniske præsentation og prognose kan variere, såsom NPDN. Sværhedsgraden af ​​proteinuri er dog fortsat en vigtig markør for en højere risiko for progression. Omfattende styring anbefales for DN, som kombinerer de faktorer, der reducerer kardiovaskulær risiko og bremser udviklingen af ​​nyresygdom, nemlig kontrol af blodsukker og blodtryk, hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet, ordentlig motion og rygestop. En effektiv kombination af disse indgreb kan reducere risikoen for DN-progression og andre mikrovaskulære komplikationer, kardiovaskulære hændelser og dødelighed. Der bør udarbejdes en individuel behandlingsplan baseret på patientens aktuelle situation.

for flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com