Nye retninger i forskning om aldring

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Aldringens biologi er et aktivt og hurtigt voksende område inden for biomedicinsk forskning. I årenes løb har fokus for arbejdet på dette område gradvist flyttet sig fra at studere virkningerne og symptomerne af aldring til at søge efter mekanismer i aldringsprocessen. Fremskridt i dette arbejde førte til et yderligere skift fra at lede efter "mekanismen" for aldring og at formulere de tilsvarende "teorier om aldring" til at forstå, at aldring repræsenterer et nettoresultat af flere fysiologiske ændringer og deres indviklede interaktioner. Det blev også vist, at aldringsmekanismer inkluderer næringsstofafhængige signalveje, som er blevet bemærkelsesværdigt bevaret i løbet af evolutionen. En anden vigtig udvikling på dette område er øget vægt på at søge efter farmakologiske og miljømæssige interventioner, der kan udvide helbredsspændvidden eller påvirke andre aspekter af aldring. Fremskridt i forståelsen af ​​aldrings nøglerolle som en risikofaktor for kronisk sygdom giver impulsen til disse undersøgelser. Data fra den seneste pandemi gav yderligere beviser for alders indflydelse på modstandsdygtighed. Fremskridt i arbejdet på dette område blev også påvirket af store analytiske og teknologiske fremskridt, herunder stærkt forbedrede metoder til undersøgelse af genekspression, protein, lipider og metabolitter profiler, forbedret evne til at producere forskellige genetiske modifikationer og nye tilgange til vurdering af biologisk alder. Fremskridt i 1forskningen om aldringsbiologi giver grunde til optimisme om chancerne for, at sikre og bredt anvendelige anti-aldringsinterventioner med betydelige fordele for både den enkelte og folkesundheden vil blive udviklet i en ikke alt for fjern fremtid.

NøgleordAldring·Gerovidenskab·Sundhed·Livslængde·Interventioner

Klik venligst her for at vide mere

Introduktion

Aldringens biologi er et hurtigt voksende og udviklende forskningsfelt, og vi tænkte, at læserne kunne være interesserede i et kort overblik over nye udviklinger, nye koncepter, nye fokusområder og nye metodiske tilgange inden for dette undersøgelsesområde. Det følgende er et noget personligt syn på disse ændringer i løbet af de sidste 25 år. For 25 år siden rapporterede Holly Brown-Borg om en bemærkelsesværdig forlængelse af levetiden for mutante mus, vi arbejdede med [1], og forskningsretningen i vores laboratorium begyndte at skifte fra reproduktiv endokrinologi til aldringsbiologien. For læsere, der er interesseret i tidligere udviklinger på dette felt og i et andet perspektiv på nyere begivenheder, anbefaler vi en fremragende nylig artikel af Arlan Richardson [2].

Aldringsgenetik: Levetidsgener, genpolymorfismer og profiler for genekspression

Banebrydende undersøgelser foretaget af Johnson, Jazwinski, Kenyon, Guarente, Ruvkun, Partridge, Tatar og andre efterforskere i 80'erne og 90'erne gav bevis for, at mutationer af individuelle gener markant, ofte ganske imponerende, kan forlænge levetiden i forskellige organismer, herunder bagerens gær (Saccharomyces cerevisiae), mikroskopisk rundorm (Caenorhabditis elegans) og frugtflue (Drosophila melanogaster). Disse mutationer blev snart betegnet som "levetidsgener" eller "levetidsforsikringsgener", og deres opdagelse tiltrak stor opmærksomhed inden for såvel som uden for området for aldringsbiologi, herunder populære nyhedsmedier. Undersøgelser af levetidsgener i gær og hvirvelløse dyr blev snart efterfulgt af rapporterne om, at enkelt-gen-mutationer også kan forlænge levetiden hos mus (Mus musculus)[1,3], organismer taksonomisk og biologisk meget tættere på mennesker. Disse fund hos forsøgsdyr førte til fornyet interesse for studiet af den genetiske kontrol af menneskelig aldring og i søgen efter gener for lang levetid hos individer, der levede til en usædvanlig høj alder (f.eks. hundredårige) eller kom fra familier med lang levetid [{{ 6}}].

De mest spændende resultater af studierne af genetik af aldring i 90'erne og i de efterfølgende år var identifikation af specifikke cellulære processer (signalveje) og de tilsvarende epistatiske relationer mellem gener med lang levetid, som er involveret i kontrollen af ​​levetid, og erkendelsen af, at disse veje er blevet bemærkelsesværdigt bevaret i løbet af evolutionen [9-13]. Omfattende homologier af insulin/insulin-lignende vækstfaktorers signal- (IIS) pathway og det mekanistiske mål for rapamycin (mTOR) pathway[14,15], og omfanget af deres indvirkning på aldring i gær, orme, insekter og pattedyr, er særligt slående, når de ses i lyset af enorme forskelle i disse arters kropsplan, livshistorie og fysiologiske funktion.

Cistanche kan anti-aging

Langlivede mutanter har været ekstremt nyttige i studier af aldringsmekanismer, fordi deres komplekse fænotyper og forlængede levetid kan spores tilbage til funktioner af individuelle gener, og dyr, der er disponeret for langsommere og/eller forsinket aldring, let kan identificeres, når de er unge , og dermed undgå komplikationer på grund af virkningerne af aldring og kortere overlevelse af normale kontroller. Mens disse undersøgelser fortsætter, er fokus i arbejdet med ældningsgenetik gradvist blevet flyttet fra søgen efter nye levetidsgener og enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) forbundet med lang levetid, risiko for forskellige kroniske sygdomme eller andre aldersrelaterede fænotyper til karakterisering af ændringer i genekspression og tilsvarende ændringer i funktionen af ​​forskellige væv og organsystemer. Med hensyn til metodologi repræsenterer dette et skift væk fra genomomfattende associationsstudier (GWAS) til forskellige mikroarray-platforme til analyse af steady-state niveauer af messenger-RNA'er og RNA-sekventering (RNAseq), og nu i stigende grad til enkeltcellet RNA-sekventering (RNA-seq). Der er også stigende interesse for kromatinmodifikationer (primært acetylering og methylering), som kan være involveret i epigenetisk kontrol af genekspression.

Helbredstid vs levetid

Ændringer i gennemsnit, median og især den maksimale levetid giver vigtige og i de fleste tilfælde ubestridelige beviser for virkningerne af genetiske faktorer, miljø eller farmakologiske indgreb på aldringsprocessen. Virkelige eller forestillede muligheder for at forlænge levetiden har været søgt i årtusinder og fortsætter med at begejstre vores fantasi. Refleksion over spørgsmålene om aldring, dødelighed og lang levetid fører imidlertid til erkendelsen af, at både med hensyn til folkesundhedsspørgsmål og individuelle håb og forhåbninger, er lang levetid i sig selv ikke nøgleparameteren eller det vigtigste mål. I stedet er der stigende interesse for at opnå "sund aldring" eller "succesfuld aldring", hvor disse udtryk repræsenterer en forlængelse af helbredstiden, den periode af livet, der er fri for sygdom og handicap.mikroniseret oprenset flavonoidfraktion 1000 mg brugerDette rejser spørgsmålet om, hvorvidt nogen af ​​de indgreb, der har vist sig at forlænge levetiden (såsom kaloriebegrænsning, undertrykkelse af somatotrop signalering eller behandling med rapamycin) også kan øge den absolutte eller relative længde af helbredsperioden. Dette spørgsmål ser ud til at være meget ligetil, men er ikke let at besvare. Meget arbejde er blevet udført og er fortsat rettet mod at udvikle pålidelige og praktiske metoder til vurdering af helbred og skrøbelighed hos mennesker og forsøgsdyr [16-21].

Vigtigheden af ​​dette spørgsmål er næsten umulig at overdrive. Dette illustreres nok bedst af sammenhængen mellem den imponerende stigning i menneskets forventede levetid på grund af vaccinationer og andre folkesundhedsforanstaltninger og medicinens fremskridt med det øgede antal mennesker, der lever med Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme. På den anden side oplevede personer, der opnåede en exceptionel lang levetid, generelt en reduceret, snarere end udvidet, periode med store helbredsproblemer og afhængighed[22-27].tabt imperium cistancheDesuden er der stigende evidens for, at anti-aldringsinterventioner kan udvide helbredsspændet for forsøgsdyr [3,28-31]. Disse resultater giver realistisk håb om, at ernæringsmæssige, farmakologiske eller miljømæssige interventioner kan "kvadrere overlevelseskurven", der forlænger sundt liv og reducerer perioden med skrøbelighed, sygelighed, svækkelse og afhængighed[32]. Oversættelse af forskningsresultater fra forsøgsdyr til mennesker;

Anti-aldringsinterventioner som forebyggende medicin

Effekter af forskellige regimer af diætrestriktioner rapporteret for årtier siden gav klare beviser for, at reduktion af kalorieindtag eller begrænsning af indtag af protein eller essentielle aminosyrer kan forlænge levetiden og forsinke begyndelsen, såvel som forekomsten, af aldersrelaterede sygdomme i mange organismer. Overraskende nok, indtil for nylig, fik det enorme potentiale af anti-aldringsinterventioner som en bona fide forebyggende medicin kun lidt opmærksomhed fra lægestanden eller den offentlige sundhedssektor. Den relativt nylige stigning i interessen for dette emne førte til formuleringen af ​​"geroscience"-konceptet [33], som repræsenterer anerkendelsen af ​​den biologiske aldringsproces som en modificerbar risikofaktor for kroniske sygdomme. Kronologisk alder er veldokumenteret for at repræsentere en vigtig risikofaktor for hjertekarsygdomme, Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme, gigt, diabetes og kræft. Covid-19-pandemiens uforholdsmæssige indvirkning på de ældre fokuserede opmærksomheden på ældningens rolle for modtageligheden over for infektioner og evnen til at komme sig efter sygdom.

En fornyet forståelse af forholdet mellem aldring og sygdom fremmer søgningen efter interventioner, der kan anbefales til raske individer i et forsøg på at udvide deres helbred. Lægemidler, der allerede er velkarakteriseret og godkendt til human brug, og forbindelser, der sælges uden recept, er af åbenlys interesse i denne henseende. Metformin er et lægemiddel, der er meget udbredt til behandling af diabetes og har en meget stærk rekord af sikkerhed og effektivitet. Det blev allerede rapporteret at give behandlede patienter et betydeligt niveau af beskyttelse mod cancer, hjerte-kar-sygdomme og demens [34-36], og det blev vist at forlænge levetiden for mus i nogle (men ikke alle) undersøgelser[{{1 }}]. En søgning efter potentielle sundhedsmæssige fordele ved metformin hos personer, der ikke har diabetes, blev ledet af Barzilai og hans kollegaer, og en undersøgelse kaldet "TAME" (Targeting Aging with Metformin) er i gang [43].

Rapamycin hæmmer RNA-translation og proteinsyntese og fremmer autofagi ved at undertrykke aktiviteten af ​​mTOR Complex I og bruges klinisk til at forhindre afstødning af transplanterede organer [44]. Det forlænger levetiden hos mus og i enklere organismer([45-51], og blev rapporteret at forhindre kræft [52]. Desuden blev en nært beslægtet forbindelse rapporteret at forbedre midaldrende menneskers respons på en influenzavaccine [ 53] Indvirkningen af ​​rapamycin på aldring, med særlig opmærksomhed på helbred, er testet i igangværende undersøgelser i hushunde [54] og ikke-menneskelige primater [55].

Et andet relativt nyt område af biogerontologiske undersøgelser beskæftiger sig med ældende cellers rolle. Celleældning blev længe antaget at repræsentere et naturligt forsvar mod cancer ved at fjerne cellerne fra den delende (mitotiske) population [56]. Det blev dog senere indset, at akkumulering af senescerende celler paradoksalt nok fører til nedbrydning af vævsmiljøet, herunder en øget risiko for at udvikle cancer [57]. Undersøgelser foretaget af Kirkland, van Deursen, Campisi, Niedernhofer, Robbins og andre gav bevis for, at lægemidler, der er i stand til at reducere ophobningen af ​​ældre celler, kan forlænge levetiden, lindre adskillige virkninger af aldring og forhindre aldersrelateret sygdom hos mus [{{3} }]. En række kliniske undersøgelser af virkningerne af disse lægemidler (benævnt "analytika") i forskellige humane kohorter er i gang, og de resultater, der er opnået til dato, er opmuntrende [63-65].

Nye metoder, nye koncepter og nyt ordforråd

Hurtige fremskridt inden for molekylær- og cellebiologi fortsætter i et stadigt accelererende tempo og skaber nye muligheder for studier af aldring. De resulterende skift i vægt omfatter stigende interesse for RNA-Seq og siRNA-seq (som nævnt tidligere i denne artikel) sammen med undersøgelser af nedstrøms konsekvenserne af ændringer i genekspression, som omfatter analyse af proteiner, metabolitter, lipider og inflammationsmarkører ( proteomics, meta bar-tegneserier, lipidomik osv.).

En anden vigtig nyere udvikling var demonstrationen af, at forskellige mål for DNA-methylering korrelerer med kronologisk alder med stor (ofte forbløffende) præcision, hvilket giver "aldrende ure." Det ser ud til, at aldersrelaterede modifikationer af DNA og histoner kan give lang søgte biomarkører for aldring.oteflavonoidDet er vigtigt, at der er stigende beviser for, at alder vurderet af disse ure er påvirket af faktorer, der vides eller mistænkes for at påvirke ældningshastigheden, såsom stress, sygdom, anti-aldringsinterventioner og livsforlængende mutationer [66-70]. Dette indikerer, at de aldrende ure kan give en meningsfuld vurdering af den biologiske alder. Dette vil sandsynligvis vise sig at være meget nyttigt til at screene potentielle anti-aldringsinterventioner og forudsige risikoen for kronisk sygdom og død.

Ud over de imponerende metodiske fremskridt i studier af aldringsbiologi er der også vigtige udviklinger i fortolkningen af ​​data og konceptuelle implikationer af den akkumulerende information. Der er således en stigende forståelse for, at aldring ikke kan forklares ud fra en enkelt definerbar årsag (som foreslået af de forskellige "aldringsteorier", der er blevet foreslået gennem årene), fordi det afspejler et komplekst netværk af interaktioner mellem forskellige mekanismer, der virker mere eller mindre samtidig. En populær repræsentation af dette konceptuelle fremskridt er et grafisk billede af et sæt kendetegn eller søjler af aldring og deres indbyrdes forbindelser [71,72]. Selvom der for nylig er blevet stillet spørgsmålstegn ved streng afhængighed af denne model af aldringsmekanismen(erne) [73], giver den bestemt en meget nyttig vægt på kompleksiteten af ​​de underliggende fysiologiske interaktioner og vanskelighederne med at optrevle dens specifikke elementer.

En anden diskuterede sjældnere vanskeligheden ved at identificere mekanismer for aldring, vedrører at skelne mekanismerne fra virkningerne af aldring. Dette kompliceres yderligere af mange aldersrelaterede ændringer, der repræsenterer virkninger af aldring (såsom det progressive fald i insulinfølsomhed eller termogen aktivitet af brunt fedtvæv), der også ser ud til at være årsagsrelaterede til aldringsprocessen [74-77].

Nye mekanismer og udsigter til nye indgreb

De nye, ofte uanede mekanismer, regulatoriske sløjfer og midler til krydstale mellem forskellige væv, der kan påvirke levetiden, identificeres med overraskende hyppighed. Den relativt nylige forståelse af rollen som celleældning i organismens aldring efterfulgt af identifikation af forbindelser, der udtømmer senescerende celler, blev nævnt tidligere i denne artikel.

Bemærkelsesværdig forlængelse af levetiden hos mus, hvor en eksperimentelt induceret stigning i vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) producerede tilsyneladende vaskulær foryngelse blev beskrevet tidligere i år [78]. Disse spændende resultater tyder på eksistensen af ​​endnu en potentielt "medicin-gavl"-mekanisme involveret i kontrollen af ​​aldring.

Undersøgelser af forskellige klasser af ikke-kodende RNA [79-84], NLRP3-inflammasom [85-89] og hepatisk produktion af svovlbrinte [90-92] giver andre eksempler på ret nyere udviklinger i søgningen for mekanismer for aldring og anti-aging interventioner. Stigende vægt på betydningen af ​​forsøgsdyrs genetiske baggrund for generering af data, der potentielt kan oversættes til mennesker, og på kønsforskelle i reaktioner på anti-aldringsinterventioner

Fordelene ved at bruge indavlede (det er genetisk næsten identiske) forsøgsdyr i biomedicinsk forskning omfatter et væld af informationer fra tidligere undersøgelser, flere kommercielle kilder, tilgængelighed af genetisk modificerede dyr med samme genetiske baggrund og en noget tvivlsom forventning om reduceret variabilitet.sistancheDette, kombineret med den forståelige tendens til at bruge den samme type dyr, som er blevet brugt i publicerede undersøgelser, førte til populariteten af ​​C57BL6-mus i forskning om aldring. Øget vægt på vigtigheden af ​​"oversættelighed" af dyreforskningsdata til menneskelige anvendelser førte imidlertid til en interesse i at bruge dyr med genetisk arkitektur, der ligner normale menneskelige populationer, ikke indavlede og meget varierende. For at imødekomme dette behov foreslog Miller at bruge dyr afledt af krydsning af fire relativt genetisk ubeslægtede indavlede stammer, UMHET3-musene. Især bruges UMHET3-mus i øjeblikket i Interventions Testing Program (ITP) fra National Institute of Aging. Dette program tester forbindelser, der mistænkes for anti-aldringsaktivitet på musens levetid på tre forskellige steder (i Michigan, Texas og Massachusetts) og rapporterer både positive og negative fund i den peer-reviewede litteratur [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Interessant nok gav ITP-resultater nye beviser for virkningen af ​​lokale miljøfaktorer på resultatet af undersøgelser af lang levetid. Levetiden for UMHET3 mus er ikke identisk på de tre forskningssteder på trods af ekstraordinære bestræbelser på at kontrollere ensartetheden af ​​kost, boligforhold, omgivende temperatur osv. [94]. En anden type genetisk heterogene (Diversity Outbred; DO) mus til aldringsundersøgelser blev udviklet på Jackson Laboratory i Maine (https://www.jax.org/strain/009376). Diversitet Udavlede mus blev udviklet ved tilfældige udkrydsningsparringer af 160 Collaborative Cross rekombinante indavlede muselinjer, og kolonien opretholdes af fortsatte tilfældige parringer, der undgår krydsninger mellem søskende. Denne kolonivedligeholdelsesstrategi bevarer den bredest mulige genetiske diversitet i hver DO-mus.puritaner c-vitaminDO-forældrelinjerne, Collaborative Cross-stammerne, blev udviklet ved at krydse otte indavlede musestammer, efterfulgt af efterfølgende indavl for at producere nye og unikke rekombinante begyndende indavlede linjer [95]. På grund af bekymringen for, at kvindelige reproduktionscyklusser kan introducere en yderligere kilde til individuel variabilitet, brugte de fleste ældre undersøgelser offentliggjort på dette område kun mænd. I overensstemmelse med retningslinjer fra National Institutes of Health og politikker fra mange biomedicinske tidsskrifter, bruger nyere arbejde ofte begge køn. Dette førte til demonstrationen, at resultater opnået hos mænd og kvinder sjældent er identiske og ofte påfaldende forskellige. For eksempel identificerede ITP-undersøgelser en række interventioner, der kun forlænger levetiden hos det ene køn (17a Østradiol og Nordihydroguaiaretinsyre) eller har en meget større effekt hos kvinder (rapamycin) eller mænd (aspirin, acarbose og Protandim⑧)[96-98 ].

Konklusioner

Fokus for undersøgelser af aldringsbiologi er gradvist skiftet fra at beskrive de mange virkninger af aldring til søgen efter genetiske og cellulære mekanismer for aldring. Dette resulterede i identifikation af multiple mutationer og deletioner, der påvirker aldring, enkeltnukleotidpolymorfismer, der sporer levetid, og adskillige cellulære signalveje med en bemærkelsesværdig bevaret rolle i aldring i evolutionært meget fjerne organismer.

Meget af det igangværende arbejde er rettet mod at finde interventioner, der kan have en gavnlig indvirkning på menneskets aldring, med særlig vægt på at udvide helbredsspændet. Der er meget håb om, at ernæringsmæssige, livsstils- og farmakologiske anti-aldringsinterventioner vil dukke op som nøglemetoder til forebyggende medicin med potentielt enorm indvirkning på den enkeltes velfærd og folkesundhed.

Denne artikel er uddraget fra Stem Cell Reviews and Reports (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9