Næsespray til behandling af COVID-19: En videnskabelig note

Abstrakt

Klinisk håndtering af COVID-19 har været en skræmmende opgave. På grund af manglen på specifik behandling er vacciner blevet betragtet som den første forsvarslinje. Medfødte responser og cellemedieret systemisk immunitet, herunder serumantistoffer, har været det primære fokus for praktisk talt alle undersøgelser af immunresponset på COVID-19. Men på grund af de vanskeligheder, som den konventionelle vej støder på, blev alternative veje til profylakse og terapi timens behov. Det første sted, der er invaderet af SARS-CoV-2, er de øvre luftveje. Næsevacciner er allerede i forskellige udviklingsstadier. Ud over profylaktiske formål kan slimhindeimmunitet også udnyttes til terapeutiske formål. Den nasale vej til lægemiddelafgivelse tilbyder mange fordele i forhold til den konventionelle vej. Udover at tilbyde en nålefri levering, kan de administreres selv. De giver mindre logistisk byrde, da der ikke er behov for køling. Denne artikel fokuserer på forskellige aspekter af næsespray til at eliminere COVID-19.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Nøgleord

SARS-CoV-2 · Immunitet · Næsevej · Næsevaccine · Næsespray · Kliniske forsøg · Udstyr

Introduktion

I december 2019 blev forekomster af lungebetændelse af ukendt oprindelse rapporteret i Wuhan, Kina, og blev identificeret som værende alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus-2 (SARS CoV-2). På grund af den udbredte overførsel af SARS CoV-2 sammen med tusindvis af dødsfald erklærede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) det for en pandemi den 12. marts 2020. Sygdommen, som SARS-CoV-2-virus forårsagede, var kaldet coronavirussygdom-2019 (COVID-19) [1, 2]. Indtil december 2019 var i alt seks coronavirus-stammer (CoV) blevet identificeret til at inficere mennesker, hvilket førte til luftvejssygdomme. CoV'erne HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 og HKU1 forårsagede generelt mindre øvre luftvejssygdomme med sporadiske signifikante infektioner hos spædbørn, yngre børn, sammen med ældre mennesker [3]. Men SARS-CoV og Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) inficerer de nedre luftveje, hvilket resulterer i alvorlig og livstruende luftvejssygdom hos mennesker. SARS-CoV og MERS-CoV vides at være blevet overført fra flagermus til palmeciveter, dromedarkameler og efterfølgende til mennesker [4].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

På grund af den hurtige mutation og transmissionshastighed af CoV'er kræver de tilgængelige medicin og vacciner konstant opdatering, da antistofneutraliseringseffektiviteten falder dramatisk med hver ny variant. RNA-vira er kendt for at mutere med højere hastigheder sammenlignet med DNA-vira. Der er vedvarende rapporter om flere mutationer i SARS CoV-2 spike (S) proteingenet [5]. Den lethed, hvormed SARS-CoV-2 kan spredes fra én vært til en anden, giver den yderligere muligheder for at mutere. Viden om sekventering hjælper med at finde nyudviklede SARS-CoV-2 variationer og mutationer, der kunne forbindes med modifikationer i de virale karakteristika. I det nuværende scenarie med COVID-19 er den mest lovende tilgang til at udrydde virussen at forhindre overførsel af virussen via erhvervet immunitet i samfundet gennem administration af COVID-19-vacciner [6]. Initiativet til vaccineudvikling i COVID-19-pandemifasen har været enestående med hensyn til størrelse, tempo og distributionsnetværk sammenlignet med traditionelle vacciner [7]. Kategorierne af COVID-19-vacciner tilhører fire kategorier - hele vira, proteinbaserede vacciner, virale vektorer og nukleinsyrebaserede vacciner [8]. Der er dog stadig megen usikkerhed vedrørende den aktuelle, hurtigere udvikling af COVID{16}}-vaccine. Opskalering af produktionen af ​​COVID-19-vaccinen har været udfordrende. Kort holdbarhed og særlige temperaturopbevaringsbetingelser er også et problem med vacciner. Det er vanskeligt at følge den begrænsede kølekædesystemkapacitet til vaccineopbevaring [9]. Som sådan kan yderligere vaccinationsværktøjer såsom nåle og sprøjter bruges til at begrænse udbuddet af vaccine. Antallet af doser, som et hætteglas kan tilbyde, afhænger af sprøjte-nåle-kombinationen, vaccinatorernes færdigheder osv. Usikkerhed i antallet af doser kan udgøre en udfordring i planlægningen af ​​vaccinationskampagner. Efterspørgslen efter COVID-19-vacciner har overhalet udbuddet, men variation i efterspørgslen kan kulminere i spild af vaccinedoser. Der kan nævnes mange tilfælde, hvor vacciner kasseres, da færre kandidater end forventet mødte op for at modtage vacciner [8].

Vaccinemodvilje er en af ​​de faktorer, der påvirker efterspørgselsvariabiliteten. I henhold til undersøgelsen udført af Yigit et al., kan tøven med vacciner tilskrives forskellige sociale, politiske, økonomiske, religiøse og kulturelle faktorer. Undersøgelsen afslørede også en tilbøjelighed hos deltagerne til indenlandske vacciner sammenlignet med udenlandske [10]. Som det fremgår af litteraturen, er nogle af årsagerne til vaccinationsmodvilje skepsis over for vaccinefordele, uventede fremtidige konsekvenser, tilbøjelighed til naturlig immunitet osv. Udover tilbageholdenhed er vaccinationstræthed også en af ​​årsagerne, da vacciner administreres i flere doser. Omkostningerne ved vaccinationer er en anden barriere, der begrænser efterspørgslen efter vacciner. Ifølge undersøgelsen fra Tagoe og forskere er COVID-19-vaccinationskampagnen (på grund af højere omkostninger) på flere måder begrænset til lande med lavere mellemindkomst [11]. Manglende koordinering, dårlig telekommunikation og internetforbindelse i distribution og overvågning af vacciner kan udgøre en hindring for dårlig overvågning af vaccinationsprogrammer. Da vaccinerne skal injiceres, kræves der uddannet personale, og som sådan har et utilstrækkeligt antal uddannede sundhedsudbydere været en anden hindring for vaccinelevering [12]. I betragtning af problemerne med injicerbare vacciner og den højeste SARS-CoV-2 viral belastning i mundhulen, udgør næse- eller mundspray et lovende alternativ til at reducere smitteoverførslen af ​​viral belastning [13]. Her gennemgår vi brugen af ​​næsespray, der i øjeblikket er på markedet, hvilket kan være nyttigt til at inaktivere SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Næsevej til COVID-19-håndtering

Næseepitelet er det primære sted for SARS-CoV-2-infektion, som yderligere spredes til luftvejene, hvor der påvises en høj viral belastning [14, 15]. Næsecellerne i det olfaktoriske neuroepithel udgør en rigelig mængde af angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) protein, som er 200 til 700 gange større end andre nasale celler [16]. Næsevaccination kan give immunitet i fjerne slimhindeorganer. Næsevaccination forhindrer patogener i at trænge ind i kroppen ved at producere et særligt immunrespons i slimhindevævet. Slimhindeimmunitet i næsehulen induceres ved næse-associerede lymfoide væv [17], som er et organiseret slimhindeimmunsystem, bestående af B- og T-lymfocytter og antigen-præsenterende celler [18]. Et epitellag, der indeholder hukommelsesceller (M), som viser en afgørende rolle i antigenindtagelse fra slimhinden, beskytter dette slimhindeimmunsystem. Dette hjælper med den hurtige absorption af vaccinen i kredsløbssystemet og øger dens effektivitet [19-21]. I humane fase I og II kliniske forsøg blev intravenøst ​​administrerede IgG1 isotype-neutraliserende monoklonale antistoffer vist at have ineffektiv penetrering i slimhindevæv [22]. Antistoftitre i lungerne var 200-500 gange lavere sammenlignet med dem i serum [23]. Højdosis intravenøs administration af IgG1 isotype-neutraliserende monoklonale antistoffer opnåede heller ikke en effektiv antiviral effekt på luftvejene. Intravenøs administration af lægemidler resulterer i, at lægemiddelkoncentrationen fortyndes i plasma [24]. Til behandling af slimhindevirusinfektioner er slimhindeadministration et muligt alternativ til intravenøs infusion. Intranasal-administrerede antistoffer retter sig primært mod åndedrætssystemet med langvarig cirkulation i næsehulen og lungerne [14, 25]. Under udbruddet af meget smitsomme sygdomme kan allierede sundhedsprofessionelle såsom farmaceuter eller sygeplejersker udføre massevaccinationer, hvis invasive slimhindeveje som intranasale veje vælges som en nålefri vaccinationstilgang. Vacciner i form af væsker og tørpulverformuleringer kan administreres intranasalt. Sådanne formuleringer har ingen transport- og spildproblemer og forbliver relativt stabile uden kølekædekrav. Talrige mikrovilli er til stede i næseslimhinderne, hvilket øger overfladearealet og blodforsyningen til absorption, hvilket resulterer i et hurtigt indsættende immunrespons [26]. God patientcompliance kan opnås på grund af nem administration, overkommelige omkostninger og bekvemmelighed ved bortskaffelse. Ved intranasal administration kan den ønskede lægemiddelkoncentration opnås i centralnervesystemet via den porøse cribriforme plade, som er en anatomisk porøs knogle til stede i den øvre næsehule. Derudover, når et lægemiddel injiceres i cerebrospinalvæsken, sænker arachnoid villi, der dræner ind i det venøse kredsløb, koncentrationen af ​​lægemidlet. Således er intranasal administration af lægemidler fordelagtig i de neurologiske præsentationer af COVID-19. Adskillige andre tilbudte fordele er fri for systemiske bivirkninger, målrettet lægemiddeltilførsel til centralnervesystemet, ingen venøs dræning eller fortynding i plasma, hvorved dosis sænkes, levering i fordampet form for at nå den porøse cribriforme plade, opretholdelse af blodets integritet –hjernebarriere [27].

Rolle af sekretorisk IgA og IgG til sterilisering af luftvejene

Den første begivenhed i patogenesen af ​​inflammatorisk luftvejssygdom udløses af en stigning i bakteriel IgA1-protease, som forstyrrer den nasale slimhinde-immunbarriere i en bestemt region. [28, 29]. Indledningsvis udskilles lokale polymere IgA-antistoffer, som blokerer patogenets binding til de nasale epitelreceptorer [21]. Samtidig bliver de antigenladede dendritiske celler (DC) modne og migrerer mod de follikulære B-celle- og interfollikulære T-celleområder. Her udsætter de nærliggende naive T-celler for antigener, hvilket udløser begyndelsen af ​​adaptiv cellulær immunitet [22]. Aktiverede T-celler og B-lymfoblaster bevæger sig gennem blodbanen og bidrager til systemisk immunitet efter at være blevet aktiveret af antigener. Derudover spreder det almindelige slimhindeimmunsystem, som forbinder induktive slimhindesteder med efektorsteder, primede immunceller [30]. I en undersøgelse var IgG-antistoffer dobbelt så effektive end plasma-IgA mod SARS-CoV-2-spidsprotein. Som den dominerende type antistof i nasopharynx var IgA-dimerer imidlertid 15 gange mere effektive mod det samme mål end IgA-monomerer. Derfor kan dimert IgA være særligt nyttigt til vaccinationseffektivitet og forebyggelse mod SARS-CoV-2 [31].

Den virale infektion af epitelceller i næsesvælget starter som en interaktion mellem det receptorbindende domæne af S-protein og ACE -2 [32-35]. SARS-CoV-2 overfører til andre epitelceller, der udtrykker ACE-2, især i tarmen og lungerne. Disse væv, som er kategoriseret som nasopharynx, tarm og bronchial-associerede lymfoide væv, er tæt pakket med lymfoide celler. Disse lymfoide væv er specifikt målrettet af inhalationsvacciner, som har vist sig at være mere effektive til at dræbe SARS-CoV-2 [36]. Både de øvre og nedre luftveje udviser plasma-afledt IgG. IgG forårsager inflammation ved at inducere komplementsystemet, fagocytter såsom neutrofiler og makrofager og naturlige dræberceller (NK). En væsentlig funktion af IgG i de nedre luftveje er dets specialiserede virkning mod bakterier eller antigener. IgG2 er særlig vigtig som et reservoir for antistoffer mod talrige fremherskende bakterier, der forårsager lungebetændelse. Den specifikke aktivitet eller affinitet af IgG-antistof til mikroorganismer forårsager opsonisering eller belægning af mikroorganismen efterfulgt af interaktion med dens komplementkaskade. Disse fører til lysis, som direkte kan dræbe mikroben eller få en alveolær makrofag til at fagocytere og ødelægge den inde i cellen. Komplementproteinet C3b kan fungere som et yderligere opsonin, der forbedrer fagocytadhæsion til en membranreceptor og som et resultat fremmer antistofindtagelsen. Dette opsoniske antistof, som opsluges af fagocytten i noget af en celle, kan desuden hjælpe med at dræbe mikroorganismer intracellulært. Opsonisering af mikroorganismer kan forekomme af antistoffer kaldet immunopsonin såvel som af overfladeaktive stoffer og fibronectinfragmenter kaldet ikke-immune opsoniner [37-39]. Sammenlignet med absorptionen af ​​ikke-opsoniserede eller ikke-coatede bakterier, er den fagocytiske optagelse af levedygtige bakterier med en IgG-antistofkappe meget højere i alveolære makrofager [40].

Nasal cyklus og nasal sygdom

Næsehulen er den første forsvarslinje mod luftvejsinfektioner og også en mediator for luftvejspassage. Næsepassagerne er symmetriske og er sammensat af både knogle- og bruskdele. Næseklappen, den mindste del af næseslangen, opretholder modstanden mod den nasale luftstrøm. Sympatisk innervation og tone i de venøse sinusoider regulerer aktivt bredden af ​​næsehulen. Den nasale cyklus (NC) er den impulsive tilstoppede og ikke-tilstoppede næseslimhinde, der opstår i løbet af dagen, med tilstoppet næseslimhinde på hver side efterfulgt af ustoppet næseslimhinde på den modsatte side. NC kan kun observeres hos patienter med afviget septum og rhinitis [41]. Det venøse kavernøse væv i submucosa af turbinatet og septum udvides eller trækker sig sammen under næsecyklussen. Luftstrømmen via de to næsepassager er typisk ujævn, når næsen er inficeret med en virusinfektion, og når kroppen er i liggende stilling, og asymmetrien forstærkes [42]. Der er fire forskellige typer af NC-mønstre, klassiske (gensidige overbelastnings-/dekongestionsændringer, konstant totalvolumen); parallel (kongestion/dekongestion forekommer samtidigt inde i næsehulerne); uregelmæssig (gensidig ændring i nasal volumen uden et specifikt mønster og en konstant total nasal volumen); og acyklisk (det samlede næsevolumen i næseborene adskiller sig ikke) [43].

Næsesygdom

Næsesymptomer, herunder nysen, kløe, rhinoré og tilstoppet næse, omtales som rhinitis. Forskellige typer er allergisk rhinitis, infektiøs rhinitis og ikke-allergisk, ikke-infektiøs rhinitis [44].

Infektiøs rhinitis

Akut viral rhinitis er en øvre luftvejsinfektion og er ofte forårsaget af rhinovira, coronavirus, adenovira, influenza, parainfluenza, respiratoriske syncytiale vira og enterovira. Disse vira har evnen til at ødelægge tætte forbindelser af epitelceller, sprænge deres lag, trænge ind i epitelceller og regulere værtscellens metaboliske aktivitet, udnytte den til deres egen vækst og resultere i nekrose af værtscellerne [44]. Når en person oplever en øvre luftvejsinfektion (URTI), bliver en tilstoppet næse og spontane og gensidige ændringer i nasal luftvejsmodstand meget mere tydelige. Den unilaterale nasale resistens hos URTI-patienter er signifikant mere udtalt end den unilaterale resistens hos raske personer. På grund af øget maksimal unilateral næseluftvejsmodstand bliver næsepassagerne alvorligt tilstoppede og ofte helt unilateralt lukkede [41].

Allergisk rhinitis

Allergener er proteiner, der findes i luftbårne partikler, såsom pollen, mider, insektudskillelser, skæl fra dyr og skimmelsvampe, der forårsager allergisk rhinitis. En række miljøallergener kan udløse allergisk rhinitis, der er karakteriseret som en IgE-medieret type I overfølsomhedsreaktion. Indikationerne på allergisk rhinitis omfatter rhinoré, tilstoppet næse, en kradsende næse og nysen, der varer længere end en time på to eller flere på hinanden følgende dage. Astma og conjunctivitis er almindelige sygdomme forbundet med allergisk rhinitis. Det har vist sig, at rhinitis interfererer med NC-ekspression. Inflammation i næseslimhinden forårsager modstand mod vaskulær vasodilatation og øger dermed trykket i sinusoider, hvilket resulterer i tilstoppet næse. Hyppigheden af ​​de periodiske gensidige ændringer i de nasale luftveje resulterer i stigende unilateral tilstoppet næse; modstand stiger under allergisk rhinitis [44].

Ikke-allergisk rhinitis

Kronisk ikke-allergisk rhinitis er karakteriseret ved tab af endonasal infektion og systemiske allergiske inflammatoriske kliniske symptomer. En betændt næseslimhinde forårsager symptomer som tilstopning af næsen, rhinoré (posteriort eller anteriort), nysen eller næsekløe kendt som kronisk rhinitis. Patienter, der lider af ikke-allergisk rhinitis, kan kategoriseres som lægemiddel-induceret, hormon-induceret, senil eller geriatrisk, smagsmæssig, erhvervsmæssig, idiopatisk og atrofisk rhinitis [44].

cistanche planteforøgende immunsystem

Næsespray til COVID-19-vaccination

Midt i COVID-19-pandemien blev adskillige intramuskulære vacciner udviklet, godkendt og udrullet. Konventionelle vacciner lider imidlertid af ulemper, herunder opbevaringsvanskeligheder og modvilje mod nålevaccinationsveje. Når næsen er virussens indledende sted for replikation og transmission, kan nasalt inhalerede vacciner ses som et lovende alternativ til at stimulere immunitet. Sammenlignet med konventionelle veje kan den nasale indgivelsesvej inducere både topiske og systemiske immunresponser [45]. Derudover vil direkte forstærkning af immuniteten i næsen reducere spredningen af ​​virussen til andre individer. Næsesprayvacciner kan opfattes som en mere overkommelig mulighed i udviklingslande [46].

Barrierer for udvikling af nasal vaccine

En nasal vaccine bør indeholde antigener for at fremkalde et specifikt adaptivt immunrespons og immunstimulerende midler, som kan aktivere det medfødte immunsystem. Desuden ville en anordning til effektiv levering af indhold være påkrævet. For at vaccinen kan absorberes gennem slimhinden, skal næsevaccinen overvinde næsebarrieren, dvs. klæbrig slimhinde og flimmerhår. Mucociliær clearance fører til nedsat vaccineabsorption. Vaccinen er mere tilbøjelig til at inducere Th17-immunreaktioner, når den gives intranasalt, hvilket kan hindre elimineringen af ​​SARS-CoV-2 fra lungerne [45]. En anden barriere er kravet om en unik leveringsanordning, som kan pålægge en økonomisk forpligtelse i formuleringen af ​​vacciner [47]. Derudover bør vaccineindholdet være kompatibelt med forskellige hjælpestoffer, der anvendes i den intranasale vaccine [48]. For at en næsevaccine skal være vellykket, bør den kunne løse ovenstående udfordringer.

Hjælpestoffer og leveringssystemer

Vaccineformuleringer indeholder forskellige midler som stabilisatorer, kryobeskyttelsesmidler, antibiotika osv., som komplementerer immunogeniciteten og effektiviteten af ​​vacciner. For nylig er nanobærere også blevet inkorporeret afhængigt af typen af ​​formulering. Hvad angår stabiliteten af ​​nasal vaccine, er opbevaringstemperatur og pH af største betydning. Stabilisatorer hjælper med at forbedre vaccinens termostabilitet. Udbredte nasale vaccinestabilisatorer er arginin, hydrolyseret svinegelatine, mononatriumglutamat, gelatine, saccharose, sorbitol, L-alanin og tricin [49]. Nogle af de oftest anvendte slimhindeadjuvanser, der fremmer slimhindeimmunisering, især via den intranasale vej, omfatter varmelabilt enterotoksin, a-galactosylceramid (aGalCer) chitosan og koleratoksin. Toll-lignende receptoragonister er blevet undersøgt som slimhindeadjuvanser, herunder monophosphoryllipid A, makrofagaktiverende lipopeptid og cytosin-phosphat-guanin [50].

Næsevacciner

Lactobacillus, et probiotikum, der almindeligvis anvendes i yoghurtfermentering, er blevet brugt som antigenleveringsmetode til næsesprayvacciner. Denne metode inducerer lokale immunresponser, der minimerer viral indgang og replikation [51]. Flere næsesprayvacciner er opsummeret i tabel 1 [52].

Næsespray til COVID-19 behandling

På trods af de stigende vaccinationsrater rundt om i verden ser spredningen af ​​virussen ikke ud til at være blevet bremset som forventet. Selv efter parenteral vaccination vil næsen sandsynligvis fortsætte med at være en kilde til infektiøs viral transmission. Desuden gør de høje virale mutationshastigheder profylakse udfordrende. Sammen med profylakse er behandlingen lige så vigtig, som er begrænset [53]. Antivirale midler såsom hydroxychloroquin, remdesivir, lopinavir og støttemidler som kortikosteroider og ascorbinsyre bruges i øjeblikket. Disse lægemidler administreres oralt eller via intravenøse veje. På grund af det faktum, at næsen er det første sted for invasion af en virus, er udforskning af den pulmonale rute for lægemiddellevering til at håndtere COVID-19-infektion et attraktivt valg. Stedet for primær infektion (øvre luftveje og centrale lungeluftveje ved overfladekontakt eller aflejring af inhalerede dråber), udviklingen af ​​COVID-19 og lungeluftvejenes biologi afspejler en mere plausibel afhjælpende strategi til behandling af COVID-19 [54]. På grund af fordelen ved det direkte afgivelsesmiddel til stedet for primær sygdom, har nasal administration af medicin for nylig fået stor opmærksomhed (fig. 1 og 2).

I årtier har farmakologien, toksiciteten såvel som data om sikkerheden for anvendelse af nitrogenoxid (NO) hos mennesker været kendt. NO er ​​impliceret i medfødt immunitet, sårheling, vasodilatation, neurotransmission og angiogenese. NO bliver betragtet som en potentiel kandidat mod SARS-CoV-2 som vist i Fig. 3 [55], med adskillige undersøgelser, der udføres for at bestemme dets effektivitet som en næsespraymulighed. En nitrogenoxid-næsespray (NONS) fremstillet af SaNOtize viste sig at reducere COVID-19 viral belastning til signifikante niveauer hos patienter [56, 57]. Mest spændende blev det bemærket, at NO undertrykte SARS-CoV-replikation gennem to forskellige virkemåder. NO eller dets derivater reducerede palmitoylering af begyndende udtrykt spike (S) protein, hvilket havde en effekt på fusionen af ​​S-proteinet til dets beslægtede receptor, ACE2. For det andet reducerede det viral RNA-generering i de indledende stadier af viral replikation, hvilket kunne skyldes en indvirkning på en eller begge af cysteinproteaserne kodet i Orf1a af SARS-CoV [58]. Effekten af ​​inhaleret NO og pulmonal vasodilatation lettes delvist af forhøjet cellulært cyklisk guanidinmonofosfat-GMP (cGMP). cGMP forårsager phosphorylering af calciumkanalerne, hvilket øger optagelsen af ​​Ca2+. Dette forårsager vasodilatation og øget iltoptagelse i lungerne [59]. I Storbritannien viste SaNOtize sammen med Ashford og St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust og Berkshire og Surrey Pathology Services, at SaNOtizes næsespray i kliniske fase II-studier på mennesker var en effektiv antiviral behandling, som reducerede COVID{{15 }} spredte sig, mindskede dets varighed såvel som sværhedsgraden af ​​symptomerne. I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II-forsøg i 79 bekræftede COVID-19-tilfælde, reducerede SaNOtizes tidlige behandling betydeligt SARS-Cov-2-titrene [60]. Patienter, der modtog behandling med næsesprayen, oplevede en samlet viral logreduktion på 1,362 i de første 24 timer, svarende til en reduktion på 95 procent. Den virale mængde faldt med mere end 99 procent inden for de første 72 timer. Der var ingen bivirkninger rapporteret i forskellige undersøgelser, der omfattede 7000 deltagere, der undersøgte den selvadministrerede medicin. Sprayen kan reducere smitteevnen - transmissionsniveauet fra et inficeret individ til en ikke-inficeret person - ud over at levere antiviral pleje i de indledende faser af infektionen såvel som for andre, der stadig skal vaccineres [61].

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Hydroxypropyl methylcellulose næsespray

En anden kandidat, der er udforsket til administration som næsespray, er cellulosederivat-hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), også kendt som hypromellose, som danner en mucoadhæsiv gel. Efterhånden som HPMC kommer langs næseslimhinden, absorberer den væsker og danner en gel på størrelse med mikron, der dækker næsecellerne og forhindrer derved virus i at interagere med receptorer, der er ansvarlige for viral penetrering i cellerne. I samarbejde med det israelske sundhedsministerium og Sheba Medical Center på Tel Hashomer Hospital viste Nasus Pharma, at deres Tafx-spray (indeholdende HPMC) fuldstændig forhindrede overførslen af ​​to SARS-CoV-2 alfa- og betavarianter [62]. Tafx danner også et lokalt surt (pH 3,5) mikromiljø på slimhindernes overflader, som forbliver stabilt i op til 5 timer, hvilket viser sig at være skadeligt for virusoverlevelse med få bivirkninger for værten. Regulerede kliniske forsøg kunne være nyttige til identifikation af mere præcise målgrupper og metoder til at fremme overholdelse. I betragtning af Tafx' fremragende sikkerhedsprofil og betydelige effektivitet i at forhindre infektion efter det, der er kendt som en højrisiko-infektionsbegivenhed, ser det ud til, at dette komplementære lag af forsvar kunne spille en rolle i at sænke infektionsrisici. Ifølge producenten gjorde 83 tilbedere brug af sprayen før bønner og efterfølgende i de næste 2 uger. Det blev påvist, at kun to fik virussen i en virkelighedsvurdering af medicinen. Ifølge undersøgelsens undersøgelser brugte de, der fik det, ikke sprayen som anvist eller brugte ikke sprayen. Desuden testede en undersøgelse sponsoreret af Chulalongkorn University i april 2022 en HPMC-baseret næsesprayopløsning bestående af en human IgG1 anti-SARS-CoV-2 antistofcocktail hos raske frivillige. Et fase 1 dobbeltblindt randomiseret klinisk forsøg blev udført med en stor sikkerhedsprofil til rådighed [63].

Tabel 1 Næsesprayvacciner til COVID-19-håndtering

Fig. 1 Antistof-induceret sygdomsforøgelse i makrofag-tropiske vira: ikke-neutraliserende eller sub-neutraliserende antistoffer forstærker viral infektion af monocytter eller makrofager gennem Fc RIIa-drevet endocytose, hvilket øger sygdommen (Figur oprettet med biorender.com)

Fig. 2 Antistof-induceret sygdomsforstærkning i respiratoriske vira-immunkomplekser dannes mellem ikke-neutraliserende antistoffer og virale antigener i luftvejsvævene, hvilket fører til hændelser såsom udskillelse af pro-inflammatoriske cytokiner, rekruttering af immunceller og aktivering af komplementkaskaden i lungevæv. Den resulterende betændelse kan forårsage luftvejsobstruktion og akut respiratory distress syndrome i alvorlige tilfælde. (Figur oprettet med biorender.com)

Fig. 3 Nitrogenoxids fysiologiske rolle. Forskellige virkninger af nitrogenoxid kan have betydning i håndteringen af ​​SARS CoV-2 (figur oprettet ved hjælp af biorender.com)

Polysaccharider-baseret næsespray

Det er blevet påvist, at komplekse strukturelle sulfaterede polysaccharider, som er til stede i store mængder i mange arter af marine alger, kan forhindre replikation af indkapslede vira. Forbindelser fra røde alger som phycocolloid carrageenan samt sulfaterede polysaccharider afledt af brune og grønne alger er blevet betragtet som potentielle antivirale midler mod SARS-COV-2 [64]. Iota-carrageenan-baseret næsespray kan undertrykke SARS-CoV-2 in vitro ved niveauer så lave som 6 ug/ml, ifølge Bansal et al. [65]. Grover et al. formuleret en næsespray indeholdende gellan og λ-carrageenan. Når de blev testet for både profylakse og spredningsforebyggelse, viste spraysystemer ekstremt stærke antivirale evner, der fuldstændig hæmmede virussen [66]. Marino Med Biotech udviklede iota carrageenan, en næsesprayformulering til at undertrykke coronavirus-2. Det har vist sig at inaktivere nye, hurtigt spredte varianter. In vitro-test viste, at stoffet havde succes med at bekæmpe SARS-CoV-2-vildtypen og tre varianter identificeret som de britiske, sydafrikanske og brasilianske sorter. Carragelose, en sulfateret polymer afledt af rød tang, virksomhedens nylige opdagelse virker til at skabe et lag på slimhinden, der dækker invaderende vira, hvilket gør dem inaktive [67]. Nasal levering af antistoffer Slimhindeantistoffer IgM og IgA tjener som den første forsvarslinje mod infektioner, der påvirker slimhinderne. Derudover kan IgM og IgA1 forstøves og inhaleres for at komme ind i luftvejsvæv. Ku et al. udviklet seks IgM-antistoffer baseret på det monoklonale antistof CR3022 og fem monoklonale IgG1-antistoffer for at bekæmpe den resistens, som immunglobulin G (IgG)-baserede behandlinger oplever. Grundige undersøgelser af IgM CoV2-14 (IgM-14) bemærkede, at IgM-14 klarede sig bedre end IgG-14 med hensyn til binding, neutralisering og ACE2-blokering. In vivo viste biodistributionsundersøgelser, at IgM-14 blev aflejret primært i næsehulen i mere end 4 dage efter en enkelt intranasal dosis. Resultaterne viste også, at nasalt administreret IgM-14 gav lang opholdstid og primært målrettede luftvejene og derved sænkede virusbelastningen betragteligt [14]. IGM Biosciences, der udviklede manipulerede IgM-antistoffer, gennemførte et fase 1 humant klinisk forsøg i USA og Sydafrika med enten en eller to dosisregimer med sikkerhedsprofiler rapporteret. [68]. Tiziana Life Sciences plc, et biotekselskab baseret i Storbritannien, har gennemført et klinisk forsøg (fase 1) af Foralumab (nasal anti-CD3 humant monoklonalt antistof) i mild til moderat symptomatiske COVID-19 patienter i Brasilien . På grund af dets evne til at give systemisk immunitet gennem det respiratoriske eller intestinale epitel, er Foralumab det banebrydende monoklonale antistof, der kan administreres gennem nasal eller oral vej. Sikkerheden ved nasal formulering blev fastslået i en undersøgelse udført i et joint venture med forskere fra Harvard Medical School og i forsøg [69].

Neurimmune, en schweizisk antistofekspert, og Ethris, en tysk RNA-bioteknolog, har udviklet inhalerede messenger RNA (mRNA) antistoffer, der kan bekæmpe de ødelæggende respiratoriske konsekvenser af COVID-19 [70]. Neurimmune AG studerer immunglobulinsekvenserne hos genoprettede COVID-19-patienter, mens Ethris fokuserer på at anvende et nyt pulmonært terapeutisk våben til at give det samme. Den pulmonale SNIM®RNA-teknologi produceret af Ethris vil hjælpe med at administrere mRNA-kodede, neutraliserende anti-SARS-CoV-2 antistoffer direkte ind i patienters lunger, og derved sørge for hurtig opnåelse af ønskede pulmonale antistoftitre. Samarbejdet vil fremskynde udviklingen af ​​dette innovative lægemiddel til succesfuld bekæmpelse af pandemien. Det medicinske mRNA vil blive injiceret direkte i lungerne på symptomatiske patienter ved hjælp af nanopartikelaerosoler administreret af forstøvere, hvilket får lungerne til at frigive høje niveauer af lokale antistoffer, der neutraliserer SARS-CoV-2 [71].

Næsespray indeholdende glukokortikoid

Glukokortikoid, ciclesonid anvendes til vedligeholdelse af astma hos voksne såvel som unge patienter i alderen 12 år under varemærket Alvesco (Covis Pharma, Luxembourg) i form af en inhalator med afmålt dosis under tryk (80 til 320 g ciclesonid/aktivering). Ifølge Matsuyama et al. kan ciclesonid forhindre SARS-CoV-2 genomisk RNA-replikation ved at undertrykke den virale endonuklease NSP15 [72]. Ifølge Iwabuchi et al. var inhalation af ciclesonid vellykket til behandling af tre tilfælde af COVID-19 lungebetændelse. USFDA har for nylig accepteret et ny undersøgelsesforslag til et klinisk fase 3-forsøg, der skal evaluere Alvesco (ciclesonid) til behandling af ikke-indlagte, symptomatisk COVID{10}} patienter (12 år og ældre) [73]. Lignende forsøg, der involverer ciclesonid, udføres til behandling af COVID-19 i forskellige lande, herunder Sverige, Sydkorea, Australien, Storbritannien, USA og Japan [74]. I et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med 400 patienter, blev det fundet, at deltagere, der fik ciclesonid, så færre efterfølgende skadestuebesøg eller hospitalsindlæggelser for COVID-19-relaterede tilstande [75].

Ivermectin næsespray

Ivermectin (makrolidlakton) er blevet brugt til tropiske sygdomme, herunder helminthiaser og fnat. Eksperimentelt har lægemidlet også vist antimalaria, antiviral og antibakteriel aktivitet. Caly et al. viste, at anvendelse af høje koncentrationer af Ivermectin i området 2,5-5 M hæmmer SARS-CoV-2 multiplikation in vitro [76]. Ivermectin hæmmer in vitro replikation af SARS-CoV-2 og viser et 5000-fold fald i SARS-CoV-2 viralt RNA inden for 2 dage. Det lægger også til i regionen Leucin 91 af spidsen og Histidin 378 i SARS-Co2-ACE2-komplekset, hvilket hindrer binding til den menneskelige cellemembran [77]. Derudover er data fra et randomiseret klinisk forsøg om dets antivirale effekt hos SARS-CoV-2-inficerede individer i øjeblikket tilgængelige. Som sådan blev det i en undersøgelse af Erreclade et al. bemærket, at Ivermectin i høje koncentrationer kunne undertrykke SARS-CoV-2-replikation. Det blev rapporteret, at når det administreres i form af en næsespray, kunne Ivermectin opnå høje koncentrationer i nasopharyngealt væv [78]. I en svinemodel blev sprayen bevist at være sikker såvel som veltolereret uden nogen signifikante bivirkninger [79].

Astodrimer natrium 1% næsespray

Astodrimernatrium, en stærkt forgrenet dendrimer, udviser betydelig antiviral såvel som virucidal aktivitet in vitro mod forskellige stammer af SARS-CoV-2. Astodrimer-natrium-næsespray blev rapporteret at hæmme eller formindske SARS-CoV-2-replikation og dens konsekvenser i K18-hACE2-mus af Paul et al. [56].

Mometasone Furoat næsespray

Et af COVID-19s mest udbredte og tidlige symptomer er lugtsvækkelse [80]. Mometason Furoat næsespray blev undersøgt på 80 patienter med svær mikrosomi eller anosmi af Kasiri et al. for at bestemme, hvor effektivt det hjalp patienter med at komme sig efter alvorlig mikrosomi eller anosmi ansporet af COVID-19 [81]. Resultaterne viste, at svær kronisk anosmi målt ved COVID-19 forbedredes hurtigere, når Mometasone Furoate næsespray blev kombineret med lugtetræning. I endnu en undersøgelse blev det påvist, at hyppigheden af ​​anosmi blev reduceret med 22,9% sammenlignet med kontrolgruppen [82].

Chlorpheniraminmaleat næsespray

Chlorpheniramin er en kraftfuld antiviral antihistamin, der er både sikker og effektiv mod forskellige influenza A/B-stammer. Ifølge beviserne udviser intranasal administration høj effektivitet og ingen bivirkninger. Chlorpheniraminmaleat blev undersøgt for dets virucidale egenskaber i en næsesprayformulering af Xu et al. [83]. Den virucidale aktivitet af samme blev undersøgt ved at anvende SARS-CoV-2 virale stammer (USA-WA1/2020-stamme) i Vero 76-inficerede celler. Undersøgelsen viste, at næsespray udviste kraftig virucid aktivitet mod SARS-CoV-2 [122]. I en case-serie leveret af Torres et al. [84], blev det vist, at patienter med lav til moderat COVID-19 morbiditet og dødelighedsrisiko oplevede en betydelig forbedring af deres symptomer og et 50 % fald i det kliniske forløb, når de brugte Chlorpheniramin næsespray.

PH94B næsespray

PH94B er et syntetisk undersøgelsesneurosteroid fremstillet af puriner. VistaGen Therapeutics, Inc. i USA skræddersyede den neuroaktive næsespray. PH94B klæber til nasale kemosensoriske receptorer og udløser derved synaptiske veje i centralnervesystemet, som dæmper angst relateret til daglige sociale miljøer og andre gentagne situationer [85]. I fase 2 og fase 3 kliniske forsøg blev effektiviteten af ​​PH94B næsesprayen (8 g) påvist i nødbehandlingen af ​​social angst. Baseret på dette indledte VistaGen Therapeutics, Inc. en fase 2a-gennemgang af PH94B næsespray til behandling af COVID-19-forbundet angst [86]. Sprayen blev fundet effektiv uden bivirkninger [87]. Næsespray til behandling af SARS-CoV-2 er opsummeret i tabel 2.

Tabel 2 Næsespray til behandling af SARS-CoV-2

Næseplatform til pædiatrisk COVID-19-håndtering 

Epidemiologien og den kliniske præsentation af virkningen af ​​SARS-CoV-2 i den pædiatriske population indikerer forskellige virkninger sammenlignet med voksne. Selvom COVID-19 ser ud til at påvirke børn sjældent med milde virkninger, men kan forårsage alvorlige komplikationer, som kan omfatte pædiatrisk inflammatorisk multisystemsyndrom (PIMS-TS) [94]. En af årsagerne til den lave frekvens af tilfælde hos børn kunne være stærkere immunitet på grund af eksponering for andre coronavirus-infektioner eller andre respiratoriske virale patogener i fortiden [95]. Der findes i øjeblikket ingen dokumenterede sygdomsspecifikke behandlinger til børn. To vacciner har dog fået nødbrugstilladelse af US Food and Drug Administration. Bortset fra det er flere andre vacciner under evaluering eller fase III kliniske forsøg [96]. Intravenøs adgang kan være udfordrende på grund af tøven hos børn [97]. Nåleløs levering kunne betragtes som et bedre alternativ for børn. Den nasale vej kan anvendes til sygdomsbehandling hos børn. Intranasal administration af analgetika, anxiolytika og antikonvulsiva er blevet effektivt opnået hos børn. Der er ikke rapporteret mange bivirkninger af nasale medicin [98]. Ifølge rapporterne fra National Institute of Allergy and Infectious Disease har forskere udviklet en kandidat COVID{11}}-vaccine til spædbørn og småbørn, der kun kræver en enkelt dosis tilførsel gennem næsespray.

Sikkerhed og etiske overvejelser

Næsevejen kan have en overkant i forhold til traditionelle leveringsmetoder, men alligevel skal der indsamles tilstrækkelige kliniske data til praktisk brug af næsespray. Der skal etableres en tilstrækkelig sikkerhedsprofil for at realisere de potentielle fordele ved næsesprayen i massebefolkningen. Der bør implementeres passende strategier for bedre dækning. Det er afgørende at bestemme, hvordan profylaktiske eller terapeutiske midler og adjuvanser interagerer for at påvirke immunrespons [48]. Som med konventionelle vacciner eksisterer risikoen for vaccine-induceret sygdomsforstærkning også for nasale vacciner. Langtidsovervågningsdata er vigtige for at sikre, at ualmindelige hændelser eller bivirkninger kan overvindes efter brug af næsespraybehandling [99]. For produkter, der har modtaget nødbrugstilladelser, bliver streng opfølgning nødvendig for at opdage sjældne hændelser, hvis nogen. Der bør etableres et ordentligt opfølgningssystem til også at evaluere sikkerhedsprofilen for de licenserede produkter. Uvidenhed og manglende overholdelse af sikkerhedsprotokoller kan øge risikoen for infektion på arbejdspladsen. Forkert håndtering eller kontakt mellem næseindføringsanordningens spids og patientens næsehule kan forårsage, at kontaminering spredes ind i næsesprayspidsen og derved kompromittere sikkerheden [100]. Mens de administrerer inhalationsterapi, er eksponering af sundhedspersonale for patientens udåndede aerosoler en alvorlig bekymring [46]. Forskellige hjælpestoffer som absorptionsforstærkere og konserveringsmidler anvendes i nasale formuleringer. Nogle af hjælpestofferne har dog været kendt for at være skadelige for næseepitelet. De kan påvirke ciliærfunktionen og mucociliær clearance. Der bør således indsamles tilstrækkelige sikkerhedsdata for de hjælpestoffer, der skal anvendes i formuleringen [101]. De igangværende kliniske forsøg behandler muligvis ikke flere væsentlige problemer, herunder de negative virkninger af terapierne og indvirkningen på virusoverførsel til sundhedspersonale [102]. Børn og vordende mødre bør tages yderligere i betragtning, mens de etablerer en sikkerhedsprofil. Reglerne kræver, at forbedrede beskyttelsesstandarder skal implementeres for børn, der deltager i kliniske forsøg [103].

Effektevaluering af næsevacciner 

Effekten af ​​vacciner evalueres i fase 3 af kliniske forsøg. Til evaluering af vaccinens effektivitet udtages blod- eller næseprøve fra den inficerede person efter 14-28 dages administration. Effektiv lægemiddelafgivelse i næsehulen afhænger af, at en tilstrækkelig dosis påføres næseslimhinden og dens evne til at forblive lokaliseret til aktivitetsstedet. Frank et al. undersøgte den virucidale aktivitet af en næsespray med povidon-jod som et aktivt lægemiddel mod SARS-CoV-2-virus. Med så meget lav som 1,25 % koncentration af povidon-jod observerede han effektiv viral inaktivering inden for 15 s efter kontakt. Sprayen danner en beskyttende barriere i op til 4 timer, mens den også sænker virale titere og øger viral clearance [104, 105]. Vurderede effektiviteten af ​​en adenovirus type 5-vektoreret vaccine mod SARS-CoV-2 hos mus og rapporterede, at en enkelt næsespraydosis havde et signifikant systemisk og stedspecifikt immunrespons. Der blev observeret en signifikant respons på den samtidige frigivelse af serumneutraliserende antistoffer, slimhindeantistoffer (IgA) samt CD4+ og CD8+T-celler. Sun et al. evalueret immunogeniciteten, sikkerheden og effektiviteten af ​​en Newcastle disease-virus, en viral vektorbaseret vaccine mod SARS-CoV-2 i mus og hamstere. Det blev vist, at efter intranasal administration blev høje niveauer af anti-SARS-CoV-2-specifikke IgA- og IgG2a-antistoffer sammen med T-celle-medieret immunitet induceret [106].

I et lille klinisk eksperiment undersøgte Lin og forskere effektiviteten af ​​en 35B5-baseret næsespray til at beskytte mod SARS-CoV-2 varianter. Det blev påvist, at prøverne af næseslimhinden indsamlet i løbet af 24 timer efter påføring af næsespray med succes neutraliserede SARS-CoV-2 varianter (inklusive Delta og Omicron). 48 og 72 timer efter næsespray var den beskyttende effektivitet henholdsvis 60 % og 20 %. De konkluderede, at en næsespray med 35B5-formuleringen giver fremragende 24-timesbeskyttelse mod SARS-CoV-2-variationer, såsom alfa-, beta-, delta- eller omicron-formerne [107].

Sammenligning af nasal og vaskulær vaccination

COVID-19 intranasale vacciner har vist evnen til at producere en signifikant antistofmedieret som cellemedieret immunitet. Derudover har de potentialet til at inducere slimhindeimmunitet. Ved at inducere sekretionen af ​​IgA-antistofrespons, især i næsehulen, forhindrer den intranasale SARS-CoV-2-vaccine virusangreb, reproduktion, udskillelse samt spredning af sygdom og virusoverførsel. Med betydelig vaskularitet i musklerne kommer de intramuskulære vacciner hurtigt i systemisk cirkulation. Vaskulære vacciner inducerer systemisk immunitet. Vaccineomfordeling og transfektion i væv ud over injektionsstedet kan dog føre til sjældne bivirkninger, herunder autoimmune reaktioner. Det er for nylig blevet indikeret, at administration af vaccine via intramuskulær vej og distribution gennem systemisk cirkulation kan føre til blodplade-adenoviral vektorinteraktion, blodpladekonglomeration og aktivering. Intranasale vacciner giver mulighed for en lavere dosis sammenlignet med intramuskulær administration. Intranasale vacciner ville være at foretrække frem for vaskulære vacciner, især af den yngre befolkning. Intranasale vaccinationer kan selvadministreres og derved reducere byrden af ​​immuniseringsprogrammer. I modsætning til intravenøse veje ville de ikke kræve steriliserede indstillinger. Intranasale vacciner kan designes til at blive opbevaret ved stuetemperatur, hvilket ikke er muligt for vaskulære vacciner [108].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Levering af lægemiddelprodukter og udvikling af udstyr 

På trods af de tilsyneladende fordele ved intranasal lægemiddellevering, kan næsehulen blive offer for begrænsninger som lav permeabilitet for visse lægemidler, herunder hydrofile molekyler, peptider, proteiner og nukleotider, accelereret mucociliær clearance og bionedbrydning [109]. Lægemiddelindgivelse og udvikling af udstyr er afgørende for udformningen af ​​effektive og pålidelige intranasale lægemidler. Tre nøgler samarbejder om leveringen af ​​lægemidler gennem en nasal rute, dvs. lægemidlet, leveringsmidlet og administrationsværktøjet, dvs. enheden. Lægemidler med lav molekylvægt (under 300 Da) kan let passere gennem vandige kanaler i næsemembranen, mens for højmolekylære lægemidler er permeationshastigheden betydelig, hvilket tilskrives lægemidlernes fysisk-kemiske natur. Når næseslimhinden er lipofil, giver det mulighed for bedre gennemtrængning af lipofile lægemidler. Hydrofile lægemidler kan administreres i form af et prodrug [110]. Passiv diffusion absorberer nasale sekreter, som er vandige, hydrofile lægemidler, mens lipofile lægemidler har tendens til at blive absorberet gennem aktiv absorption. Chiralitet kan påvirke absorptionen af ​​lægemidler gennem næseslimhinden; derfor bør overvejelser tages i betragtning ved valg af isomeren [111]. Peptider og proteiner kan undergå enzymatisk nedbrydning, mens de krydser epitellaget, og præsenterer derved lav biotilgængelighed. Enzymatisk nedbrydning kan undgås ved at bruge beskyttende skaller som miceller og liposomer eller ved at anvende enzymhæmmere [112]. Viskøs leveringsvehikel forlænger lægemidlets kontakttid med næseslimhinden, hvilket øger permeationstiden. Formuleringens pH bør justeres mellem 4,5 og 6,5 for at undgå næseirritation. Også ved sur pH aktiveres lysozymer, som ødelægger bakterierne [88]. En nasal absorptionsforstærker ville være påkrævet til den nasale fordeling af hydrofile eller højmolekylære medikamenter, for at lægemidlet kan passere næsemembranen i en mængde, der er passende til terapeutisk anvendelse. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM og CriticalSorbTM er eksempler på absorptionsforstærkeren og modulatoren, der i øjeblikket udvikles kommercielt til en række lægemidler af CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. og Critical Pharmaceuticals Ltd, henholdsvis [113]. Innovative strategier til at skabe effektive nasale leveringssystemer for specifikke aktive ingredienser er i øjeblikket i forskellige faser af forskning og udvikling. Nye næseforbedrede leveringsteknologier, vehikler fremstillet til at forhindre lægemiddelkatabolisme af slimhindeenzymer og modulering er nogle af disse.

Indretning til medicinafgivelse

Adskillige enheder er tilgængelige til nasal medicinafgivelse. Enheden bør være i stand til at levere forskellige doseringsformer, da formuleringen, der skal leveres, kan være pulver, flydende eller i aerosolform [114]. Nasale lægemiddeltilførselssystemer fungerer bedst, når sprayegenskaber, slimhinde-clearance, aflejring, opløsning og absorption tages i betragtning. Enheder til lægemiddellevering kan påvirke disse parametre. Enheder bør være ukomplicerede for at begrænse fejltilstande, men for fordele som øget absorption, skræddersyet aflejring osv., bliver avanceret teknologi afgørende [112]. Næsetilførselsanordninger og deres mekanismer bør arrangeres på en sådan måde, at de beskytter lungerne og nasale veje mod forskellige farlige eksponeringer [115]. Nogle af enhederne og deres egenskaber er vist i tabel 3.

Tabel 3 Udstyr til medicinafgivelse

Fremtiden for nasale leveringskoncepter 

Til dato er pulvere, sprays, dråber, geler og andre former for administration i næsehulen blevet udviklet. Nye formuleringer indbefatter mucoadhæsive opløsninger, mikropartikler, liposomer, nasale indlæg, termofølsomme og pH-følsomme nasale geler, miceller osv. Hovedmålene med nasale medicinafgivelsessystemer er at forbedre nasal epitelpermeabilitet og kontaktperiode på absorptionsstedet. Adskillige teknikker bruges til at forbedre intranasal absorption, herunder ændringer i slimlaget, tætte forbindelser, omvendt micelleproduktion, ekstraktion ved co-micellisering og udnyttelse af overfladeaktive stoffer og enzymhæmmere. For nylig er bioklæbemidler blevet anvendt i vid udstrækning til at forlænge kontakttiden på absorptionsstedet. Effektiviteten af ​​multilamellære miceller og liposomale micelleformuleringer er også blevet undersøgt. Næseindlæg er formuleret gennem lyofilisering eller forgasning. De kan frigive den aktive ingrediens på en kontrolleret måde. Forskellige leveringsanordninger er der til intranasal administration. Inhalatorer med afmålt dosis, forstøvere osv. er tilgængelige. For systemiske lægemidler og vacciner blev et unikt leveringskoncept fremsat af en norsk virksomhed. For at forhindre aflejring af små partikler i lungerne udviklede de en tovejs leveringsanordning [121].

Afsluttende note

COVID-19-pandemien har påvirket mennesker i næsten alle regioner i verden. Forskellige forskningsorganisationer og sundhedsagenturer har arbejdet på udviklingen af ​​vaccinationer og specifikke behandlinger mod SARS-CoV-2. På trods af at flere vacciner nu er blevet godkendt til brug mod COVID-19, lider de af ulemper såsom vaccinemodvilje blandt individer, spild af doser på grund af deres korte holdbarhed også og mangel på et ordentligt distributionssystem. Kravet om frysetørring af vacciner udgør en logistisk udfordring. Igen, den intramuskulære vej, som er en invasiv teknik, bemærkes tøven blandt individer. Desuden findes der ikke mange tilstrækkelige data til at fastslå sikkerheden blandt gravide kvinder og små børn. For så vidt angår behandling, er der stadig mangel på specifik behandling. Immunisering og behandling via parenteral vej og oral vej kan kun give systemiske virkninger. I lyset af dette, hvis næsespray tages i betragtning, kan de bekæmpe virussen ved selve indgangspunktet, hvilket væsentligt reducerer overførslen til dybere områder. Kanylefri administration kan føre til mindre tøven blandt børn. En række næsevacciner samt næsespray til behandling er under kliniske forsøg. Næsespray kan ses som et lovende alternativ til at begrænse COVID-19. Udsigterne for fremtiden omfatter integration af in vivo-data med kliniske resultater. Skridt i denne retning er allerede iværksat, hvilket fremgår af det faktum, at en række næsespray er under klinisk afprøvning, og et par af dem har modtaget nødbrugstilladelse. De mange igangværende initiativer vil helt sikkert åbne døren for alternative tilgange til forebyggelse og behandling af COVID-19. Parenteral vaccination sammen med nasal terapi kan hjælpe med at nå det endelige mål om at eliminere virussen.

Referencer

1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. COVID-19-pandemien. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365-88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.

2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronaviruses og sars-cov-2. Tyrkisk tidsskrift for medicinske videnskaber. 2020;50:549–56.

3. Peiris JSM. Coronavirusser. Medicinsk mikrobiologi 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.

4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. En oversigt over deres replikation og patogenese; genomisk organisation. Metoder Mol Biol. 2015;1282:1-23.

5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. Indvirkningen af ​​mutationer i SARS-CoV-2-stigning på viral infektivitet og antigenicitet. Celle. 2020;182:1284-94.

6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. An Introduction to COVID-19. Artif Intell Cor udbrud. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.

7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID-19-vacciner: hurtig udvikling, implikationer, udfordringer og fremtidsudsigter. Hum Cell. 2021;34:711-33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.

8. Dai T, Sang JS. Omdannelse af COVID-19-vacciner til vaccination: udfordringer og muligheder for ledelsesforskere. Health Care Manag Sci. 2021;24:455-9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.

9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Udfordringerne til et vellykket COVID-19-vaccinationsprogram i Afrika. Germs 2021:427–40.

10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Evaluering af COVID-19-vaccineafslag hos forældre. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.

11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. COVID-19-vaccination i lavere mellemindkomstlande: nationale interessenters synspunkter om udfordringer, barrierer og potentielle løsninger. Front Folkesundhed. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.

12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Udfordringer til COVID-19-vaccineforsyningskæden: konsekvenser for bæredygtige udviklingsmål. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.

13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Virucid aktivitet af næsespray mod alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus-2. J Hosp Infect. 2022;120:9-13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.

14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. Nasal levering af en IgM giver bred beskyttelse mod SARS-CoV-2 varianter. Natur. 2021;595:718-23.

15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. SARS-CoV-2 viral belastning forudsiger COVID-19-dødelighed. Lancet Respir Med. 2020;8: e70.

16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Kan næsehulen hjælpe med at tackle COVID-19? Farmaceutik. 2021;13:1612.

17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Nasal-associeret lymfoidt væv er et slimhinde-induktivt sted for virus-specifikke humorale og cellulære immunresponser. J Immunol. 2002;168:1796-803.

18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-versus Peyers-plaster-medieret slimhindeimmunitet. Nat Rev Immunol. 2004;4:699-710.

19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-celler: oprindelse, morfologi og rolle i slimhindeimmunitet og mikrobiel patogenese. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2-12.

20. Fujimura Y. Bevis på M-celler som indgangsportaler for antigener i det nasopharyngeale lymfoide væv hos mennesker. Virchows Arch. 2000;436:560-6.

21. Suman JD. Nasal medicinafgivelse. Ekspertudtalelse Biol Ther. 2003;3:519-23.

22. Iwasaki A. Udnyttelse af slimhindeimmunitet til antivirale vacciner. Annu Rev Immunol. 2016;34:575-608.

23. DeFrancesco L. COVID-19 antistoffer på forsøg. Nat Biotechnol. 2020;38:1242-52.

24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, en neutraliserende antistofcocktail, hos ambulante patienter med Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238-51.

25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. SARS-CoV-2 omvendt genetik afslører en variabel infektionsgradient i luftvejene. Celle. 2020;182:429-46.

26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Fordele ved intranasal vaccination og overvejelser om valg af enhed. Indian J Pharm Sci. 2009;71:729.

27. Siddiqui R, Khan NA. Foreslået intranasal vej til lægemiddeladministration til håndtering af centralnervesystemets manifestationer af COVID-19. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1523-4.

28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Funktionel modning af næseslimhinden: rolle af sekretorisk immunoglobulin A (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.

29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Forstyrrelse af slimhindeimmunforsvarsmekanismer af bakterielle IgA-proteaser. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99-104.

30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Sekretorisk IgA og bakteriel adhærens til næseslimhindeceller. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273-7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.

31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Forbedret SARS-CoV-2-neutralisering af dimert IgA. Sci Translat Med. 2021;13:1555.

32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 celleindgang afhænger af ACE2 og TMPRSS2 og blokeres af en klinisk dokumenteret proteasehæmmer. Celle. 2020;181:271-80.

33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomisk karakterisering og epidemiologi af 2019 ny coronavirus: implikationer for virusoprindelse og receptorbinding. The Lancet. 2020;395:565-74.

34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Cryo-EM-strukturen af ​​2019-nCoV-spidsen i præfusionskonformationen. Videnskab. 2020;367:1260–3.

35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Struktur af SARS-CoV-2 spike-receptorbindende domæne bundet til ACE2-receptoren. Natur. 2020;581:215-20.

36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. En enkeltdosis intranasal ChAd-vaccine beskytter øvre og nedre luftveje mod SARS-CoV-2. Celle. 2020;183:169-84.

37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Opsonin-uafhængig fagocytose af humane alveolære makrofager: forøgelse af humant plasmafibronectin. Am Rev Respir Dis. 1982;125:607-9.

38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Humant alveolært foringsmateriale og antibakterielt forsvar. Am Rev Respir Dis. 1986;133:136-40.

39. Coonrod JD. Ekstracellulære bakteriedræbende faktorers rolle i pulmonal værtsforsvar. Semin Respir Infect. 1986; 1:118-29.

40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Specificitet af opsoniske antistoffer til at øge fagocytose af Pseudomonas aeruginosa af humane alveolære makrofager. J Clin Investig. 1975;56:376-85.

41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Den nasale cyklus i sundhed og sygdom. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461-7.

42. Mygind N, Dahl R. Anatomi, fysiologi og funktion af næsehulerne i sundhed og sygdom. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.

43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Den nasale cyklus: en omfattende gennemgang. Rhinol Onl. 2018;1:67–76.

44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Rhinitis undertyper, endotyper og definitioner. Immunol Aller klinikker. 2016;36:215–33.

45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Intranasale vacciner til SARS-CoV-2: fra udfordringer til potentiale i COVID-19-håndtering. Drug Discovery Today. 2021;26:2619-36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.

46. ​​Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Nasalt inhaleret terapi og vaccination mod COVID-19: udvikling og udfordringer. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.

47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Syre-base balance i padder maveslimhinde. Am J Physiol. 1975;229:721-30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.

48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Koronare vaskulære og myokardieresponser på carotis kropsstimulering hos hunden. Am J Physiol. 1975;229:754-60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.

49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: en lovende sikker og immunforstærkende adjuvans til intranasale vacciner. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:797-807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.

50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvanser: klassificering, modus operandi og licensering. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.

51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Effekt af Lactobacillus gasseri PA3 på tarmmikrobiota i en in vitro colon simulering. Food Sci Nutr. 2019;7:3883-91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.

52. Covid-19 Vaccine Tracker: Seneste opdateringer - The New York Times og https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (åbnet den 29. oktober 2022).

53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. Astodrimer natrium antiviral næsespray til reduktion af luftvejsinfektioner er sikker og veltolereret i et randomiseret kontrolleret forsøg. Sci Rep. 2022;12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.

54. Durbin RP. Bogstav: syreudskillelse af maveslimhinden. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.

55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Nitrogenoxids fysiologiske virkninger og potentiale som et terapeutisk middel mod COVID-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.

56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Beskyttende virkninger af autodrome natrium 1 % næsesprayformulering mod SARS-CoV-2 næseudfordring i K18- hACE2 mus. Virus. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.

57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Hurtig appel fra det internationale samfund for aerosoler i medicin (ISAM) under COVID-19: Kliniske beslutningstagere og statslige myndigheder bør overveje den inhalerede administrationsvej: en erklæring fra ISAM-netværksgruppen for regulerings- og standardiseringsspørgsmål. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.

58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Dobbelt effekt af nitrogenoxid på SARS-CoV-replikation: viral RNA-produktion og palmitoylering af S-proteinet påvirkes. Virologi. 2009;395:1-9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.

59. Mekler LB. Om problemet med onkogen af ​​tumorvirus. Acta Virol. 1975;19:501-8.

60. UK Clinical Trial bekræfter SaNOtizes banebrydende behandling for COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (tilgået 29. oktober , 2022).

61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Gasformig nitrogenoxid reducerer influenza-smitteevne in vitro. Nitrogenoxid. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.

62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Hypromellose (Tafx) næsespray med lav pH-værdi kunne reducere SARS-CoV-2-infektionsraten efter masseindsamling i et stærkt endemisk samfund: et observationsperspektiv åben-label brugerundersøgelse. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325-30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.

63. Chulalongkorn Universitet. Et fase I dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie til evaluering af sikkerheden af ​​hypromellosebaseret næsesprayopløsning indeholdende human IgG1 Anti SARS-CoV-2 antistofcocktail hos raske frivillige. clinicaltrials.gov; 2022.

64. Pereira L, Critchley AT. COVID-19 nye coronavirus-pandemi 2020: tang til undsætning? Hvorfor ser det ud til, at omfattende, understøttende forskning om de antivirale egenskaber af tangpolysaccharider ikke bliver anerkendt af det farmaceutiske samfund i disse desperate tider? J Appl Physiol. 2020;32:1875-7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.

65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Iota-carrageenan og xylitol hæmmer SARS CoV-2 i Vero-cellekultur. PLoS ONE. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.

66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Formulering af en sammensat næsespray, der muliggør forbedret overfladedækning og profylakse af SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.

67. Eva Prieschl-Grassauer. Næsespray virker mod COVID-19 varianter. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid{10}}varianter? (Få adgang 25. april 2021).

68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Intranasal administration af SARS-CoV-2 neutraliserende humant antistof forhindrer infektion i mus. Bioteknik. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.

69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Berigtigelse: nasal administration af anti-CD3 monoklonalt antistof (forben) reducerer lungebetændelse og blodinflammatoriske biomarkører hos milde til moderate COVID-19 patienter: et pilotstudie. Front Immunol. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.

70. Dr. Fabian Buller. Neurimmune og Ethris underskriver samarbejdsaftale om hurtigt at udvikle inhaleret mRNA-baseret antistofterapi til behandling af Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (åbnet den 25. april 2021).

71. Chakraverty A. Schweizisk og tysk team til at udvikle inhaleret mRNA-coronavirusbehandling. LabiotechEu 2020. https://www. labiotek. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (tilganget 29. oktober 2022).

72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. Det inhalerede steroid ciclesonid blokerer SARS-CoV-2 RNA-replikation ved at målrette det virale replikations-transkriptionskompleks i dyrkede celler. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.

73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Terapeutisk potentiale ved ciclesonid-inhalation for COVID-19-lungebetændelse: rapport om tre tilfælde. J Infect Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.

74. Covis Pharma. Covis Pharma BV indleder fase 3 klinisk forsøg med Alvesco (Ciclesonide) inhalator til behandling af COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (åbnet 25. april 2021).

75. Covis Pharma S.à.rl En fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse til vurdering af sikkerheden og effektiviteten af ​​Ciclesonid-inhalatoren til afmålt dosis hos ikke-indlagte patienter i alderen 12 år og ældre med symptomatisk COVID-19-infektion. clinicaltrials.gov; 2022.

76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Det FDA-godkendte lægemiddel ivermectin hæmmer replikationen af ​​SARS CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2020.104787.

77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin docker til SARS-CoV-2 Spike Receptor-bindende domæne knyttet til ACE2. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.

78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Sikkerheds- og farmakokinetiske vurderinger af en ny ivermectin-næsesprayformulering i en svinemodel. J Pharm Sci. 2021;110:2501-7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.

79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm til mesoderm overgang ved nedregulering af actomyosin kontraktilitet. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.

80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Sammenligning af COVID-19 og almindelig forkølelse kemosensorisk dysfunktion. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.

81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasonfuroat næsespray i behandlingen af ​​patienter med COVID-19 lugtdysfunktion: et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.

82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Intranasal kortikosteroidbehandling ved genopretning af langvarig lugtdysfunktion på grund af COVID-19. Laryngoskop. 2022;132:2209-16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.

83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Antihistaminlægemidlerne carbinoxaminmaleat og chlorpheniraminmaleat udviser potent antiviral aktivitet mod et bredt spektrum af influenzavirus. Front Microbiol. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.

84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorpheniraminmaleat-næsespray hos COVID-19-patienter: Case Series. I anmeldelse 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.

85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Effekt af en akut intranasal aerosoldosis af PH94B på social angst og præstationsangst hos kvinder med social angstlidelse. Am J Psychiatry 2014;171.

86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B i behandling af tilpasningsforstyrrelse med angst. 27. maj 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (tilganget 25. april 2021).

87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Effekt af en akut intranasal aerosoldosis af PH94B på social- og præstationsangst hos kvinder med social angst. AJP. 2014;171:675-82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.

88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Klinisk virkning af nitrogenoxid-næsespray (NONS) til behandling af mild COVID-19-infektion. J Infect. 2021;83:237-79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.