IGFBP-6: Ved korsvejen mellem immunitet, vævsreparation og fibrose

Abstrakt:Insulinlignende vækstfaktorer, der binder protein-6 (IGFBP-6) er involveret i et relevant antal cellulære aktiviteter og repræsenterer en vigtig faktor i immunresponset, især i humane dendritiske celler (DC'er). I løbet af de sidste mange år er der blevet opdaget betydelig indsigt i de IGF-uafhængige virkninger af IGFBP-6, såsom induktion af kemotaksi, evne til at øge oxidativt udbrud og neutrofildegranulering, evne til at inducere metaboliske ændringer i DC'er, og, for nylig reguleringen af ​​Sonic Hedgehog (SHH) signalvejen under fibrose. IGFBP-6 er blevet impliceret i forskellige menneskelige sygdomme, og det spiller en ret kontroversiel rolle i tumorernes biologi. Navnlig er veletablerede forhold mellem immunitet, stromaaktivitet og fibrose prognostiske og forudsigende for respons på cancerimmunterapi. Denne gennemgang har til formål at beskrive den nuværende forståelse af mekanismer, der forbinder IGFBP-6 og fibroseudvikling og at fremhæve de mange roller af IGFBP-6 for at give et indblik i evolutionært konserverede mekanismer, der kan være relevante for inflammation, tumor immunitet og immunologiske sygdomme.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Keywords: IGFBP-6; fibrose; immunitet; CAF'er; IGFBP'er

1. Introduktion: De insulinlignende vækstfaktorer-bindende proteiner

De insulinlignende vækstfaktorer (IGF'er) er peptider, der deler betydelig strukturel homologi med insulin, som for det meste blev undersøgt i slutningen af ​​forrige århundrede [1]. Cirkulerende IGF'er er kompleksbundet til en familie af strukturelt beslægtede bindingsproteiner kaldet IGF-bindende proteiner (IGFBP'er). Selvom der var mistanke om eksistensen af ​​IGFBP'er for ganske lang tid siden, blev de klonet og sekventeret i midten af ​​-1980'erne til begyndelsen af ​​1990'erne. IGF'er, inklusive IGF-I og IGF-II, er medlemmer af insulinsuperfamilien af ​​vækstfremmende peptider og er fint reguleret af IGFBP'er, en klasse af udskilte proteiner, der udøver flere funktioner i forskellige væv, forlænger halveringstiden og modulerer også tilgængeligheden af ​​cirkulerende IGF'er [2]. Det er vigtigt, at selvom medlemmer af IGFBP-familien deler betydelig sekvenshomologi, har hver af dem nogle unikke strukturelle træk, der spiller forskellige roller i mange cellulære processer [3]. IGFBP-gener har også forskellige reguleringsmåder og forskellige ekspressionsmønstre. På trods af denne funktionelle og regulatoriske mangfoldighed har det været forvirrende, at undersøgelser med tab af funktion har givet relativt lidt information om de fysiologiske funktioner af IGFBP'er. Faktisk er det blevet foreslået, at evolution førte til at bevare så mange IGFBP'er for at lette finjusteringen af ​​IGF-signalering. En anden interessant, foreslået forklaring er imidlertid, at mange IGFBP-funktioner har udviklet sig for at tillade justering af IGF-signalering under stressende forhold, hvilket sandsynligvis ikke ville blive afsløret i standardlaboratorieindstillinger. IGFBP'er har for nylig vist sig at binde til deres egne receptorer eller at translokere til de indre rum af celler, hvor de kan udføre IGF-uafhængige handlinger. Bach LA har især gennemgået i detaljer, hvorfor IGFBP-6 ser ud til at være forskellig fra andre IGFBP'er både i struktur og funktion, da det binder IGF-II med stor affinitet [4], idet det er en relativt specifik hæmmer af IGF-II handlinger. Faktisk hæmmer IGFBP-6 cellulær differentiering [5]. Det er vigtigt, at en række mekanismer er involveret i dette fænomen, herunder modulering af andre vækstfaktorveje, nuklear lokalisering og deraf følgende transkriptionel regulering, interferens med sphingolipid-vejen, binding til ikke-IGF-biomolekyler i det intra- og ekstracellulære rum, og også på celleoverfladen. Det er vigtigt, at de fleste IGFBP'er fint regulerer en masse essentielle biologiske processer, der er vigtige for celleproliferation og cellecyklusprogression. Deres funktioner er korrekt relateret til cellulær vækst og differentiering samt immunregulering [6]. Yderligere undersøgelser er berettigede for at forbedre vores forståelse af IGFBP-biologi, udvide definere deres cellulære roller og bestemme deres terapeutiske potentiale. I lyset af mange nyere undersøgelser af IGFBP-6-funktionen foreslår vi her, at IGFBP-6 kan spille en rolle i vævsremodellering, fibrose og immunitet, begyndende med at fremhæve dets mulige rolle i det immunologiske respons og i vævsreparation.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evolution, immunitet og vævsreparation

Immunsystemet har udviklet sig ikke kun som forsvarsmaskineri, men også som en aktør i vedligeholdelsen af ​​vævsintegritet [7]. Faktisk kunne den sideordnede vævsskade efter et massivt patogenangreb alvorligt kompromittere værtens kondition. Den mest indbringende tilgang er således at favorisere vævsreparationsprocessen. Faktisk udviklede Th1-immunitet sig til at dræbe intracellulære parasitter og producere et proinflammatorisk respons, mens Th2-celler udviklede sig til at klare større ekstracellulære organismer og til at give et reparationsrespons på vævsdestruktive patogener (f.eks. helminths) [7,8]. Når humane cytokinaktiviteter falder ind i Th2-mønsteret, fremmer det især dannelsen af ​​granulom og matrixaflejring, som naturligt udvikler sig i åbne læsioner. Derefter er Th2-specifik hukommelse og adaptiv immunitet begge relevante for at tolerere mekanismer, der minimerer værtsskader, der accelererer såropløsning, og som følge heraf reducerer ugunstige effekter på sekundær infektion (f.eks. blødning på grund af lunge-migrerende nematoder) [7] eksponeringer . I dette svar er en anden relevant sag tiden, da væv tager en betydelig mængde tid at vende tilbage til sin oprindelige arkitektur [7]. Omvendt resulterer den hurtige primære reaktion på skade i granulationsvæv, der forhindrer bakterieinvasion. Granulationsvæv er et stromalt fibrotisk rammeværk, der erstatter en fibrinprop i et helende sår, histologisk karakteriseret ved tilstedeværelsen og proliferationen af ​​fibroblaster, keratinocytter, endotelceller, ekstracellulær matrix inflammatorisk infiltration og nye tyndvæggede kapillærer. Det mest omfattende bevis på, at Th2 er involveret i vævsreparation, er, at Interleukin-13 (IL-13), et potent pro-fibrotisk cytokin, spiller en kritisk rolle som en specifik ligand. Udover regulatoriske T-celler deltager Th2-aktiverede M2-makrofager også i såropløsning, mens de på samme tid regulerer matrixomsætningen [9]. Denne proces ender med effektiv sårlukning og dermed total reparation indtil den fuldstændige nedlukning af den inflammatoriske reaktion. Således er pro-regenerativ vævsreparation og antiinflammatoriske funktioner de mest relevante træk ved Th2-immunitet. Interessant nok fører den øgede ekspression af Th2 og dets beslægtede cytokiner til sekretion af adskillige kemokinligander fra epitelceller og fibroblaster, der som reaktion på IL-13-signalering rekrutterer eosinofiler [9], en af ​​de celletyper, hvori IGFBP-6 er mest udtrykt [10]. I overensstemmelse hermed kan Th2-aktiverede makrofagprodukter spille forskellige roller afhængigt af aktiveringen af ​​flere spatiotemporalt orkestrerede veje [11]. Det er vigtigt, at makrofager kan skifte fra pro-inflammatorisk til en vækstfremmende, reparerende fænotype eller til en blandet profil forbundet med anti-inflammatoriske og sårhelende funktioner.

I denne konkurrence kan Transforming Growth Factor- (TGF-) være en potent pro-fibrotisk mediator, der undertrykker de pro-inflammatoriske responser. TGF- og IGFBP-6 har et komplekst forhold. IGFBP-6-ekspression er tidligere blevet rapporteret at blive stimuleret af Interleukin-1b og tumornekrosefaktor-alfa, men hæmmet af tilstedeværelsen af ​​TGF- [12,13]. Faktisk hæmmer TGF- IGFBP-6-ekspression i osteoblastberigede celler fra føtale rotte-calvariae ved transkriptionelle mekanismer [14]. Desuden afslørede transfektion sammen med behandling af desmoider med TGF-, at IGFBP-6 er et mål for TGF-signalering i desmoider uafhængigt af - Catenin/T-celle faktor signalering [15]. Andre undersøgelser skal udføres for at besvare disse spørgsmål i desmoider. TGF-stimulering ændrer den transkriptionelle aktivitet af IGFBP-6, en -Catenin-responsiv promotor, som også bestemmer fibroblasttumorfænotype. Fibroblaster er en cellepopulation, der er ansvarlig for væv og organers strukturelle rammer, ved at ombygge ekstracellulære matrix (ECM) proteiner og understøtte homeostase. De har nøgleroller i mange tilstande, såsom fibrose, kræft, autoimmunitet og sårheling. Buechler MB og kolleger viste for nylig transkriptionelle ligheder mellem murine og humane fibroblaster, hvilket tyder på, at musefibroblaster udgør en mulighed for at forstå fibroblastundertyper i humane sygdomstilstande [16]. IGFBP-6 spiller derfor en rolle i både ledningen af ​​immunresponset og sandsynligvis i reparationen efter vævsskade. I de næste afsnit vil vi diskutere, hvordan IGFBP-6-reguleringen ændres under udviklingen af ​​immunforsvaret

3. IGFBP-6 har en vigtig rolle i immunresponset

Vi har for nylig demonstreret, at IGFBP-6 spiller en formodet rolle i immunsystemet, inducerer kemotaksi af monocytter og T-lymfocytter og spiller en funktionel rolle i det hypertermiske respons [17]. Faktisk har tidligere arbejde vist, at eksponering for hypertermi signifikant påvirker den immunstimulerende kapacitet af DC'er, hvilket inducerer deres specifikke genetiske og metaboliske omprogrammering [18]. Det er kendt, at stressende forhold kan fremhæve nye aspekter af biologi og immunologi. Med udgangspunkt i observationen af, at normale donors DC'er opregulerer gentranskription som reaktion på hypertermi, har vi for nylig demonstreret, at humane monocyt-DC'er udsat for hypertermi viser en distinkt genekspressionsprofil med selektiv opregulering af IGFBP-6 [17,19]. Vi demonstrerede og beskrev også flere tidligere ukendte funktioner af proteinet, såsom evnen til at øge oxidativt udbrud og degranulering af neutrofiler. IGFBP-6 er også overudtrykt i serum og leddene hos patienter med reumatoid arthritis og er i stand til at inducere stor in vitro T-lymfocytmigration [20]. Spændende nok er IGFBP-6 også et akut-fase-protein, som demonstreret af vores og andre grupper i eksperimenter, der viser, at det hurtigt produceres som reaktion på skader efter DC'er og fibroblasteksponering for H2O2 [21]. Især H2O2 inducerer en dosisafhængig opregulering af IGFBP-6 mRNA og proteinniveauer i huddiploide fibroblaster udsat for en subletal dosis af H2O2 [22]. Det er også blevet rapporteret, at hypoxi inducererIGFBP-6opregulering i endotelceller [23]. IGFBP-6 udskilles også af humane knoglemarvs-afledte mesenkymale stamceller (hMSC'er), multipotente celler, der gør vævsmikromiljøet mere gunstigt for vævsreparation ved udskillelse af forskellige vækstfaktorer. hMSC'er udskilt IGFBP-6 har en beskyttende effekt på H2O2-skadede primære kortikale neuronkulturer [24]. Oxidativt stress i centralnervesystemet genererer reaktive oxygenarter, der bidrager til patogenesen af ​​flere neurodegenerative sygdomme [25]. I denne sammenhæng er IGFBP-6 en agonist af neutrofilers funktioner såsom øget oxidativt udbrud med produktion af reaktive oxygenarter (ROS), degranulering af primære granula, kemotakse af T-celler og monocytter gennem det epiteliale monolag [26]. IGFBP-6 blev også fundet som det mest udbredte sekretoriske protein i det konditionerede medium af celler, der forbedrede symptomerne på Parkinsons sygdom [27], og det tilhører også 18 signalerende udskilte proteiner, der kan bruges til at klassificere Alzheimers prøver [ 28]. IGFBP-6 er et udskilt protein, der udfører forskellige immunologiske funktioner. Selvom adskillige undersøgelser har fremhævet dets kemotaktiske og pro-inflammatoriske rolle, har nyere undersøgelser fremhævet en mulig ny rolle for IGFBP-6, som ikke ser ud til at have en udelukkende pro-inflammatorisk, men også anti-inflammatorisk funktion. Faktisk blev det påvist, at IGFBP-6 forbedrer mitokondriel fitness og redox, reducerer mitokondriel ROS-produktion og modulerer laktatmetabolisme og oxidativt stress i en human brystkræftcellelinje [29].

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Der er også andre beviser, der peger mod IGFBP's rolle-6 i immunitet.IGFBP-6RNA er stærkt udtrykt i eosinofiler [10,30] ogIGFBP-6genet er blevet forbundet med allergisk astma [31-33], sidstnævnte tyder på, at det kan spille en rolle i Th2-responset, hvilket fremmer en ubalance i immunresponset mod immunsuppressive stimuli. Flere beviser for proteinets rolle i kontrollen af ​​immunitet er præsenteret i arbejdet af Park JH et al. som viste IGFBP-6 involvering i thymusatrofi [34]. IGFBP-6 fremhæves også som et gen, der er signifikant forbundet med cytotoksisk T-celledysfunktion i en sammenhængsundersøgelse mellem forskellige stromale gensignaturer og immunindhold i tre store uafhængige triple-negative brystkræftpatienter. IGFBP-6 ser også ud til at være opreguleret i inflammatorisk-cancer-aktiverede fibroblaster (iCAF'er), der er vigtige for at opretholde immunundertrykkelse og kemoresistens forbundet med T-celledysfunktion [35]. Endelig synes IGFBP-6 at være forbundet med immunologien og patogenesen af ​​bovin paratuberkulose, en kronisk enteropati hos drøvtyggere, der kontrollerer cellulær proliferation i paucibacillært væv [36]. Især IGFBP-6 blev fundet opreguleret i perifere mononukleære blodceller fra kvæg (PBMC) stimuleret af Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Mikroarray- og realtids-RT-qPCR-analyser afslørede øgede IGFBP-6-niveauer i paucibacillært syge ileum fra påvirkede får [36]. Sammenfattende tyder adskillige beviser på en vigtig rolle for IGFBP-6 i immunresponset. IGFBP-6 stimulerer kemotaksi og bestemmer, sammen med andre faktorer, aktiveringen af ​​immunresponset. Især betændelse og vævsskade er vigtige triggere for regenerering og fibrose. Vævsskade bestemmer typen og polariseringen af ​​inflammation ved at rekruttere og aktivere en række forskellige celletyper af det medfødte og adaptive immunsystem [38]. Fra dette punkt fokuserer det følgende afsnit på rollen af ​​forskellige former for fibroseprogression.

4. IGFBP'er er involveret i reguleringen af ​​bindevæv og fibrose

Menneskelige fibrotiske sygdomme deler fælles træk ved en progressiv og dereguleret ophobning af fibrotisk væv i berørte organer, hvilket forårsager deres dysfunktion og i sidste ende svigt. Den slående heterogenitet i deres ætiologi og kliniske manifestationer, fraværet af egnede og validerede biomarkører sammen med det nuværende fravær af terapeutiske midler, gør disse patologier til et meget vigtigt studieobjekt [39]. Under fibrosepatogenesen virker en række vækstfaktorer, kemokiner og cytokiner sammen for at fremme et fibrotisk mikromiljø, hvilket fører til udviklingen af ​​en profibrotisk fibroblastpopulation. Adskillige undersøgelser viser, at IGFBP'er deltager i fibroseprogression og kan anvendes som cirkulerende nye proteinpaneler til diagnose og som mulige terapeutiske mål.

4.1. IGFBP-6 regulerer adskillige fibrosemekanismer

Der er betydelig evidens, der viser IGFBPs-6 rolle i fibrotisk væv og bindevæv, også begyndende med det punkt, at både TGF- og oxidative stressforhold øger IGFBP-6-ekspressionsniveauer i fibroblaster [22,40,41 ]. IGFBP-6 er stærkt udtrykt i fibroblaster [10,30] og er også involveret i reguleringen af ​​bindevævsvedligeholdelse. IGFBP-6 udtrykkes og styrer homeostasen og differentieringen af ​​periodontale ligamentceller udover at være den mest udbredte vækstfaktor udtrykt af fedtvævs-afledte multi-lineage progenitorceller [42,43]. For nylig blev den nye IGFBP-6-variant T430C identificeret som forårsagende af diskusdegeneration, en patologisk proces, der fører til spinal forringelse [44]. I en proteomisk undersøgelse, der sammenlignede osteoblastisk sekretom fra det sklerotiske eller ikke-sklerotiske område af subchondral knogleslidgigt, blev IGFBP-6 desuden identificeret blandt proteiner, der var signifikant mere udskilt af sklerotiske osteoblaster [45]. Desuden blev IGFBP-6 for nylig opført som en biomarkør for den ydre ringfibrose af intervertebrale diske [46]. Adskillige værker viste, at IGFBP-6 udtrykkes differentielt i dermal, renal, hepatisk, hjertefibrose og myelofibrose (figur 1 og tabel 1).

Figur 1. IGFBP-6 er involveret i forskellige typer fibrose. Skematisk repræsentation af de vigtigste handlinger, der udøves af IGFBP-6 i de forskellige typer af fibrose, som den er involveret i. (MCP-3: monocyt kemoattraktant protein; HSC'er: Hepatiske Stellatceller; ECM: Ekstracellulær Matrix; NAFLD: Ikke-alkoholisk fedtleversygdom; PMF: Primær myelofibrose; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: Akut myokardieinfarkt. : [47,48])

Tabel 1. IGFBP-6 er involveret i udviklingen af ​​forskellige former for fibrose.

Tabel 1. Forts.

4.1.1. Dermal fibrose

Systemisk sklerose er en kronisk, multisystem, autoimmun vævssygdom karakteriseret ved vævsvisceral fibrose i huden og de indre organer. Det er karakteriseret ved vaskulær dysfunktion og immunologisk aktivering, der fører til en overdreven akkumulering af ECM i læsioneret væv [49]. Kritiske signalkaskader, initieret primært af TGF-, men som også involverer talrige cytokiner og signalmolekyler, der stimulerer profibrotiske reaktioner i myofibroblaster, tilbyder potentielle terapeutiske mål [39]. Dermale fibroblaster behandlet med en kombination af TGF- 1 og monocyt kemoattraktant protein 3 (MCP-3), et protein, der er opreguleret i fibrose, førte til en høj og signifikant IGFBP-6 opregulering [39]. I et gen-ekspressionsprofilstudie på dermale fibroblaster fra type 1-mus med stram hud resulterede IGFBP-6 desuden i opregulering i forhold til ekspressionen og den potentielle fibrotiske aktivitet af MCP'en-3 [49]. Blandt dermale fibrotiske sygdomme inducerer Dupuytrens sygdom (DD), almindelig og arvelig fibrose af palmar fascia, udviklingen af ​​hyper-kontraktile fibroblaster og manifesterer sig typisk som permanente fingerkontrakturer. IGFBP-6 er involveret i denne fibrotiske sygdom gennem regulering af cellulær kontraktilitet og proliferation. Især IGFBP-6 har en undertrykkende rolle ved at hæmme proliferationen af ​​primære celler afledt af kontrakturvæv (DD-celler), og IGF-II er en inducer af cellulær kontraktilitet i denne bindevævssygdom. Nedregulerede IGFBP-6 og opregulerede IGF-II-niveauer bidrager også til DD-progression [50].

4.1.2. Nyrefibrose

Adskillige værker viser en sammenhæng mellem IGFBP-6 og nyrefibrose. Det er velkendt, at IGFBP-6 mRNA og proteinekspressionsniveauer er høje i nyrerne, og af interesse er de rigelige i plasmaet hos voksne og børn med kronisk nyresygdom (CKD) eller slutstadie nyresygdom (ERSD) ) [51,52], hvilket tyder på, at IGFBP-6 kan være relateret til nyreudviklingsprocessen. Wang S. og kolleger har for nylig spekuleret i, at IGFBP-6 kan være involveret i udviklingen af ​​nyrefibrose ved at regulere apoptose af nyreceller [2]. Blandt nyresygdomme er medfødt obstruktiv uropati især karakteriseret ved interstitiel fibrose, som er et repræsentativt tegn på nyreskade efter nyreobstruktion. I denne sammenhæng blev IGFBP-6 vist at være signifikant opreguleret i de obstruerede nyrer i en dyremodel for medfødt obstruktiv uropati [53].

4.1.3. Hepatisk fibrose

Hepatiske stellatceller (HSC'er) repræsenterer den celletype, der primært er involveret i progressionen af ​​leverfibrose og producerer i deres aktiverede fænotype konstitutivt høje mængder af IGFBP'er. Interessant nok udtrykker HSC'er isoleret fra den menneskelige lever høje niveauer af IGFBP-6 mRNA, som er differentielt reguleret af IGF-I og TGF- [59]. Blandt de mest involverede cytokiner i fibrosepatogenese er TGF- kendt for at være en dominerende mediator af udviklingen af ​​interstitiel fibrose i nyreobstruktion [60]. En vigtig regulatorisk sløjfe mellem kemokiner og TGF driver inflammatoriske og fibrotiske sygdomme. I denne sammenhæng reguleres IGFBP-6-transkriptet af TGF-, et potent profibrotisk cytokin, der er kritisk i udviklingen af ​​fibrotisk mikromiljø [40]. IGFBP-6 er signifikant positivt forbundet med steatose, og det blev for nylig rapporteret som en potentiel bidragyder til leverbetændelse og fibrose [54]. En korrelationsundersøgelse af IGFBP'er med de forskellige stadier af fibrose i kronisk hepatitis C (CHC) fremhæver, at IGFBP-6 var det protein, der var mest involveret i identifikation af fibrosestadiet. Faktisk var IGFBP-6-ekspression lavere hos patienterne sammenlignet med raske personer. Desuden blev IGFBP-6 nedreguleret i ældning af humane fibroblaster, hvilket tyder på, at det kan deltage i reguleringen af ​​ældningsprocessen og den ekstracellulære matrixaflejring under leverskade fra CHC [55].

Ligeledes er IGF-1 og IGFBP'er involveret i patofysiologien af ​​Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) og i reguleringen af ​​glucosehomeostase. I leveren bidrager faldet i IGF-1-niveauer til udviklingen af ​​NAFLD og ikke-alkoholisk steatohepatitis, også relateret til hepatisk ekspression af adskillige IGFBP'er. Specifikt er IGFBP-6- 6-niveauer højere i forhold til stigende steatose, mens den hepatiske ekspression af IGFBP-6 er stærkt positivt forbundet med fibrose, steatosegrad og NAFLD-aktivitetsscore [54]. Bemærkelsesværdigt resulterede cirkulerende IGFBP-6 signifikant reduceret efter behandlingen med GHRH-analogen Tesamorelin, som reducerer leverfedt og forhindrer fibrose hos patienter med NAFLD [61].

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

4.1.4. Hjertefibrose

Sen uønsket hjerteombygning er en sofistikeret strukturel og funktionel reaktion af det svigtende hjerte på adskillige triggere, herunder fibrose [62]. Interessant nok er IGFBP-6 involveret i både akut myokardieinfarkt (AMI) og i carotis aterosklerotiske plaques, begge karakteriseret ved udviklingen af ​​en fibrotisk proces. IGFBP-6 co-lokaliserer med CD31+ endotelceller og med CD68+ makrofager i den fibrotiske kop af de aterosklerotiske plaques [57]. Især blev det for nylig regnet som en central biomarkør for forudsigelse af sårbare plaques og AMI, da det er markant nedreguleret i både ustabile humane carotis plaques i plasmaprøver af AMI-patienter sammenlignet med kontrollerne [56,57].

4.1.5. Myelofibrose

Mange hæmatologiske og ikke-hæmatologiske lidelser er forbundet med øget knoglemarvsfibrose. Blandt dem er primær myelofibrose (PMF) en hæmatologisk sygdom karakteriseret ved den progressive proliferation af hovedsageligt granulocytiske og megakaryocytiske celler i knoglemarven [63-65]. For nylig fremhævede vi den nye rolle IGFBP-6 spiller i at kontrollere den fibrotiske proces, der er impliceret i patogenesen af ​​PMF-patienter. Startende med beviset på, at IGFBP-6-niveauer er signifikant forhøjet hos PMF-patienter med vildtype Janus Kinase 2, viste vores nylige undersøgelse en ny rolle for aksen IGFBP-6/SHH/Toll-lignende receptor 4 som involveret i ændringer af det primære myelofibrose-mikromiljø, og at IGFBP-6 kan spille en fundamental rolle i aktiveringen af ​​SHH-vejen under den fibrotiske proces [58]. Som meget diskuteret i dette afsnit, fører afvigende IGFBP-6-signalering til fibrose i forskellige typer væv. Især kan ukontrolleret pro-fibrotisk og pro-inflammatorisk signalering blive udgangspunktet for tumorassocieret fibrose [66]. Fibrosekomponenterne som cancerassocierede fibroblaster (CAF'er), ekstracellulær matrixstivhed og tæt kollagenaflejring er væsentlige regulatorer af tumorprogression, men kan også være kritiske mekanismer for immunovervågning. Derfor vil vi i næste afsnit diskutere IGFBP-6-signalering i tumormikromiljøet (TME), som huser cancerassocierede fibroblaster, hvilket fører til angiogenese, fibrose og immunundvigelse.

5. IGFBP-6 Styrer fibroblaster og TME under cancerprogression

Immunceller i TME spiller en vigtig rolle i tumorgenese. Kræftceller interagerer tæt med ECM og stromale celler og danner hovedstrukturen af ​​TME. Inden for TME er en heterogen population inklusive immun- og ikke-immunceller, cancerceller og stromale celler (f.eks. fibroblaster) til stede [67]. Fibroblaster er blandt de mest udbredte stromale celler i TME, der gradvist differentierer til aktiverede, bevægelige, myofibroblast-lignende og protumorigene celler kaldet CAF'er [68]. CAF'er repræsenterer hovedkomponenten af ​​tumorstroma. De er et vigtigt mål for at styrke immunterapien mod kræft, idet de både er en fysisk barriere og en kilde til immunsuppressive molekyler [69]. I TME er der talrige typer af celler, der akkumuleres og når tumoren på forskellige stadier, og sammen med CAF'er er der også infiltrerende inflammatoriske celler, endotel-stamceller og knoglemarvs-afledte hæmatopoietiske celler. Der er en stærk interaktion mellem mikromiljøet og tumoren, forbundet med yderligere begivenheder og strategier [67]. Desuden er TME grundlæggende for kliniske resultater og respons på terapi. Tumorinfiltrerende immunceller er i stand til at regulere både cancerprogression og effektiviteten af ​​anti-cancer-terapier ved at udøve pro- og anti-cancer-handlinger [70].

Heterotypiske interaktioner mellem stromale, immune og maligne epitelceller spiller vigtige roller i solid tumorprogression og terapeutisk respons. CAF'er spiller en integreret rolle i TME og kan påvirke mange aspekter af carcinogenese, herunder ECM-ombygning, angiogenese, cancercelleproliferation, invasion, inflammation, metabolisk omprogrammering og metastase [71].

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Talrige kliniske og patologiske observationer har etableret en klar sammenhæng mellem kronisk inflammation, fibrose og cancer [72]. Kræftudvikling kan forudgås eller følges af en fibrotisk tilstand, der deltager i flere stadier af tumorigenese og metastase [73]. I denne gennemgang har vi fremhævet og beskrevet de mange roller, som IGFBP-6 udøver i alle disse processer, hvilket tyder på, at det kan betragtes som et protein af interesse i cancerudvikling og -progression. For at bekræfte dette punkt er IGFBP-6 direkte relateret til immunologiske funktioner og inflammationsaktiviteter i gliom, betragtet som et potentielt terapeutisk mål for gliomimmunterapi [74]. Specifikt demonstrerede Zong Z. og kolleger for nylig, at IGFBP-6 er en ugunstig prognostisk faktor i gliom, der påvirker tumormalignitet med et udtryk, der er positivt korreleret med det immunsuppressive respons hos gliompatienter [75].

Som allerede diskuteret er IGFBP-6 stærkt udtrykt og udøver forskellige handlinger i fibroblaster, en kritisk komponent af TME under cancerprogression [76] (figur 2). Generelt er IGF-vejen involveret i fibroblastaktivering, da IGF'er/IGF-1R-aksen er forbundet med stromal fibroblastovergang til CAF'er. Efter c-Myc-aktivering øger faldet af IGFBP-6 signifikant fibroblastaktivering og -mobilisering og øger den kemotaktiske styrke af humane primære brystkræftfibroblaster. Som vi allerede har fremhævet, har TGF- en undertrykkende rolle på IGFBP-6 [12,13]. Interessant nok er det blevet beskrevet, at TGF- virker som en tumorundertrykker i de tidlige faser af carcinogenese, mens det bliver en senere promotor for det, da dets overekspression direkte kan inducere tumormetastase ved at initiere begivenheder, der er nødvendige for invasion [77,78]. Disse data bekræfter TGF-s dobbeltrolle som både mediator og suppressor inden for den samme proces. Således er IGFBP-6 relateret til onkogen aktivering af brystepitelceller, hvilket direkte fremmer TME-ombygning og øger tumorinvasion [68]. Fibroblast-vækstfaktor-2 og IGFBP-6 aktiveres begge i brystkræft af Vasohibin-2, en angiogen faktor [79]. IGFBP-6 spiller også en afgørende rolle i CAF-regulering, idet den deltager i epitel-mesenkymal overgang og bidrager til migration af gliomceller. Det er også forbundet med CAF-infiltration i mave-, tyktarms- og rektale adenokarcinomer, hvilket ligger til grund for dets vigtige rolle i TME [80]. IGFBP-6 er signifikant nedsat hos prostatacancerpatienter sammenlignet med kontrolpersoner. Kræftcelleproliferation og progression lettes af dannelsen af ​​et immuncelleinfiltrationsmikromiljø. Under cancerprogression ændrer TME også immuncelleinfiltration, og IGFBP-6 korrelerer med B-celler, CD4+T-celler, CD8+T-celler, neutrofiler, makrofager og DC'er hos patienter med mavekræft [80].

Interessant nok er Wnt og Hedgehog (Hh) signalveje også involveret i IGFBP- 6 regulering [5]. Hh-vejen er kritisk for cellulær udvikling, og dereguleringen af ​​denne vej findes i et relevant antal kræftformer [81]. IGFBP-6-niveauer er højere i prostata-CAF'er end i normale prostata-fibroblaster, og deres niveauer reguleres af Hh-signalering [82,83]. Hh-vejen er afvigende aktiveret i cancer med GLI Family Zinc Finger 1, der opretholder celleoverlevelse ved at binde promotorregionerne og lette transkriptionen af ​​IGFBP-6 og Bcl-2 gener i kolorektale carcinomer og bugspytkirtelkræft [84, 85]. I dette komplekse scenarie har vores seneste arbejde vist, at IGFBP-6/SHH/Toll-lignende receptor4-akse er impliceret i ændringer af det primære myelofibrose-mikromiljø, og at IGFBP-6 kan spille en central rolle i aktiveringen af ​​SHH. pathway under den fibrotiske proces [58]. Bach LA mente, at IGFBP-6-stigningen efter Hh-pathway-aktivering kan være et modregulerende svar på reguleringen af ​​IGF-aktivitet, eller det kan repræsentere en uafhængig rolle for IGFBP-6 i Hh-pathwayen [5] .

Figur 2. IGFBP-6-handlinger i fibroblaster og TME under cancerprogression. Skematisk repræsentation af cytokin, kemokin og molekylære netværk involveret i reguleringen af ​​IGFBP-6 med deraf følgende involvering i styring af fibroblastaktivering, tumorinvasion og vedligeholdelse af tumormikromiljøet under cancerprogression. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Grå pilespidser indikerer aktivering af IGFBP-6, mens pile uden hoveder indikerer en inaktivering og deregulering af IGFBP-6. Billedkreditter: [47,48]).

6. Konklusioner

IGFBP-6-regulering [5]. Hh-vejen er kritisk for cellulær udvikling, og dereguleringen af ​​denne vej findes i et relevant antal kræftformer [81]. IGFBP-6-niveauer er højere i prostata-CAF'er end i normale prostata-fibroblaster, og deres niveauer reguleres af Hh-signalering [82,83]. Hh pathway er afvigende aktiveret i cancer med GLI Family Zinc Finger.

Referencer

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Insulin-lignende vækstfaktor-bindende proteiner i serum og andre biologiske væsker: regulering og funktioner. Endocr. Rev. 1997, 18, 801-831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Insulin-lignende vækstfaktorbindende proteiner ved nyresygdom. Foran. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. IGF-bindende proteiner: Hvorfor eksisterer de, og hvorfor er der så mange? Foran. Endokrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Nylig indsigt i IGFBP's handlinger-6. J. Cell Commun. Signal. 2015, 9, 189-200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Aktuelle ideer om biologien af ​​IGFBP-6: Mere end en IGF-II-hæmmer? Vækst Horm. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, LA IGF-bindende proteiner. J. Mol. Endokrinol. 2018, 61, T11-T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Udvikling af Th2-immunitet: En hurtig reparationsreaktion på vævsdestruktive patogener. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A.; Allen, J. Kortlægning af immunresponsprofiler: The emerging scenario from helminth immunology. Eur. J. Immunol. 2007, 37, 3319-3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, 3.; Wilson, MS; Wynn, TA Type 2-immunitet i vævsreparation og fibrose. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 62-76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Tilgængelig online: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (tilgået den 24. januar 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Makrofagecytokiner: Inddragelse i immunitet og infektionssygdomme. Foran. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Oncogenic ras forårsager resistens over for væksthæmmeren Insulin-lignende vækstfaktorbindende protein-3 (IGFBP-3) i brystkræftceller. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407-16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Effekt af cytokiner på produktion af insulinlignende vækstfaktorbindingsproteiner (IGFBP'er) fra humane fibroblaster i kultur. Endocr. J. 1999, 46, S63-S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Vækstfaktorregulering af insulinlignende vækstfaktorbindende protein-6-ekspression i osteoblaster. J. Cell. Biochem. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denys, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Identifikation af IGFBP-6 som et signifikant nedreguleret gen af ​​beta-catenin i desmoid-tumorer. Oncogene 2004, 23, 654-664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; et al. Tværvævsorganisation af fibroblastlinjen. Nature 2021, 593, 575-579. [CrossRef]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Fra feber til immunitet: En ny rolle for IGFBP-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588-4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Feberlignende temperatur inducerer modning af dendritiske celler gennem induktion af hsp90. Int. Immunol. 2003, 15, 1053-1061. [CrossRef]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; et al. Humane monocyt-afledte dendritiske celler udsat for hypertermi viser en distinkt genekspressionsprofil og selektiv opregulering af IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Insulin-lignende vækstfaktor bindende protein 6 i reumatoid arthritis: en mulig ny kemotaktisk faktor? Foran. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Insulinlignende vækstfaktorbindende protein 6 udskilles i ekstracellulære vesikler ved hypertermi og oxidativ stress i dendritiske celler, men ikke i monocytter. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, QM Proteomisk identifikation af insulinlignende vækstfaktorbindende protein-6 induceret af sublethal H2O2-stress fra humane diploide fibroblaster. Mol. Celle. Proteom. 2005, 4, 1273-1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. IGF-bindende protein-6-ekspression i vaskulære endotelceller induceres af hypoxi og spiller en negativ rolle i tumorangiogenese. Int. J. Cancer 2012, 130, 2003-2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Insulinlignende vækstfaktorbindende protein-6 frigivet fra humane mesenkymale stamceller giver neuronal beskyttelse gennem IGF-1R-medieret signalering. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860-1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Oxidativ stress og patogenesen af ​​neurodegenerative lidelser. Int. Rev. Neurobiol. 2007, 82, 297-325. [CrossRef]

26. Conese, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Insulinlignende vækstfaktor-6 (IGFBP-6) stimulerer neutrofil oxidativ udbrud, degranulering og kemotakse. Inflamm. Res. 2018, 67, 107-109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Forbedring af svækkede motoriske funktioner af humane tandeksfolierede løvfældende tænder Stamcelleafledte faktorer i en rottemodel for Parkinsons sygdom. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Boxer, A.; Blennow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; et al. Klassificering og forudsigelse af klinisk Alzheimers diagnose baseret på plasmasignalproteiner. Nat. Med. 2007, 13, 1359-1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; et al. Krydstale mellem GPR81/IGFBP6 fremmer brystkræftprogression ved at modulere laktatmetabolisme og oxidativ stress. Antioxidanter 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. En genomomfattende transkriptomisk analyse af proteinkodende gener i humane blodceller. Science 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Screening og funktionel vejanalyse af lungegener forbundet med suppression af allergisk luftvejsinflammation af ekstracellulære vesikler afledt af fedtstamceller. Stamceller Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Fra ekspressionsmønster til genetisk association i astma og astma-relaterede fænotyper. BMC Res. Noter 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Funktionelle klasser af bronkial slimhinde gener, der er differentielt udtrykt i astma. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Huh, MJ; Åh, GS TCDD-opregulering af IGFBP-6 og IL-5R alfa underenhedsgener in vivo og in vitro. Mol. Cells 2001, 12, 372-379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; et al. Stromalcellediversitet forbundet med immununddragelse i human triple-negativ brystkræft. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Ekspressionsprofilering afslører forskelle i immuno-inflammatorisk genekspression mellem de to sygdomsformer af får paratuberkulose. Veter Immunol. Immunopathol. 2010, 135, 218-225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Hurtig og forbigående aktivering af genekspression i perifert blod mononukleære celler fra Johnes sygdom positive køer udsat for Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Microb. Pathog. 2004, 36, 93-108. [CrossRef]

38. Zhang, M.; Zhang, S. T-celler i fibrose og fibrotiske sygdomme. Foran. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Humane fibrotiske sygdomme: Aktuelle udfordringer i fibroseforskning. Metoder Mol. Biol. 2017, 1627, 1-23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Krydstale mellem MCP-3 og TGFbeta fremmer fibroblastkollagenbiosyntesen. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151-161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. En menneskelignende alderdomsassocieret sekretorisk fænotype er bevaret i museceller afhængig af fysiologisk ilt. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. Autoregulering af insulinlignende vækstfaktor 2 og insulinlignende vækstfaktorbindende protein 6 i periodontale ligamentceller in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527-532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; et al. Trofiske faktorer fra fedtvævs-afledte multi-lineage progenitorceller fremmer cytodifferentiering af periodontale ligamentceller. Biochem. Biofys. Res. Commun. 2015, 464, 299-305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Whole Exome Sequencing identificerede en ny IGFBP6-variant i en diskdegenerations-stamtavle. Genet. Prøve. Mol. Biomark. 2017, 21, 580-585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. Sammenligning af sekretomet fra osteoblaster afledt af sklerotisk versus ikke-sklerotisk subchondral knogle i OA: En pilotundersøgelse. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Enkeltcellet RNA-sekventeringsatlas af bovine kaudale intervertebrale diske: Opdagelse af heterogene cellepopulationer med forskellige roller i homeostase. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. UniProt-konsortiet. UniProt: Den universelle proteinvidenbase i 2021. Nucleic Acids Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Tilgængelig online: https://smart.servier.com/ (tilgængelig den 23. februar 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Sort, CM; Denton, CP Monocyt kemoattraktant protein 3 som mediator af fibrose: Overekspression i systemisk sklerose og type 1-mus med stram hud. Gigt Rheum. 2003, 48, 1979-1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II og IGFBP-6 regulerer cellulær kontraktilitet og proliferation ved Dupuytrens sygdom. Biochim. Biofys. Acta 2013, 1832, 1511-1519. [CrossRef]

51. Christensson, A.; Ash, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA Indvirkningen af ​​den glomerulære filtrationshastighed på det menneskelige plasmaproteom. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovská, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justová, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Plasma-ghrelinniveauer hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. Physiol. Res. 2005, 54, 403-408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Karakterisering af en dyremodel af spontan medfødt unilateral obstruktiv uropati ved cDNA-mikroarray-analyse. Eur. Urol. 2004, 45, 374-381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; et al. Forholdet mellem IGF-1 og IGF-bindende proteiner til sygdomssværhedsgrad og glykæmi ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; et al. Differentiel produktion af insulinlignende vækstfaktorbindende proteiner i leverfibroseprogression. Mol. Celle. Biochem. 2020, 469, 65-75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Opdagelse af potentielle plasmaproteinbiomarkører til akut myokardieinfarkt via proteomik. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962-3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 er nedreguleret i ustabile carotis aterosklerotiske plaques ifølge en integreret bioinformatisk analyse og eksperimentel verifikation. J. Atheroscler. Thromb. 2020, 27, 1068-1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; et al. IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 signaleringsakse driver knoglemarvsfibrotisk transformation i primær myelofibrose. Aldring 2021, 13, 25055-25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Karakterisering og regulering af insulinlignende vækstfaktorbindende proteiner i humane hepatiske stellatceller. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240-250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Urinvejsobstruktion. Semin. Nephrol. 2001, 21, 133-145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, I.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; et al. Effekter af tesamorelin på ikke-alkoholisk fedtleversygdom i HIV: Et randomiseret, dobbeltblindt, multicenterforsøg. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, AE; Berezin, AA Uønsket hjerteombygning efter akut myokardieinfarkt: gamle og nye biomarkører. Dis. Markører 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Nylige fremskridt inden for diagnosticering og behandling af primær myelofibrose. Koreansk J. Intern. Med. 2018, 33, 679-690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Nye teknologiers rolle i myeloproliferative neoplasmer. Foran. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; et al. Sammenligning af JAK2V617F-positiv essentiel trombocytæmi og tidlig primær myelofibrose: virkningen af ​​mutationsbyrde og histologi. Hæmatol. Oncol. 2018, 36, 269-275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DG Tumor-associeret fibrose som en regulator af tumorimmunitet og respons på immunterapi. Cancer Immunol. Immunother. 2017, 66, 1037-1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Målretning af tumormikromiljøet: Fjernelse af obstruktion af anticancer-immunresponser og immunterapi. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482-1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stopelli, MP Parakrin rekruttering og aktivering af fibroblaster ved c-Myc-udtrykkende brystepitelceller gennem IGF'er/IGF-1R-aksen. Int. J. Cancer 2019, 145, 2827-2839. [CrossRef]