Nano-lægemiddeldesign baseret på de fysiologiske egenskaber af glutathion Ⅱ

Nano-Drug med -SMono thioetherbinding (-S-) som bindemiddel anvendes i vid udstrækning ianti-tumorog design af nano-lægemiddelleveringssystem. Cong et al. [73] udviklet med succes et nyt dobbelt redox-responsivt prodrug nanosystem (PTX-S-OA/TPGS NP'er) samlet af hydrofobe små-molekyle prodrugs. PTX-S-OA/TPGS NP'er var væsentligt bedre end disulfifidkonjugat (PTX-2S-OA) med hensyn til dobbelt redox-følsom lægemiddelfrigivelse og in vivoantitumor effektivitet. PTX-S-OA/TPGS NP'er har en imponerende høj lægemiddelbelastning og er effektive til selektivt at frigive lægemidler på tumorstedet, som vist i figur5A. Meng et al. [74] syntetiserede et nyt prodrug DTX-S-LA, som brugte monothioetherbinding som en linker til at bygge bro mellem linolsyre (LA) og docetaxel (DTX). DTX-S-LA selvsamlet med DEPEG-PEG for at danne nanopartikler med en lægemiddelbelastningskapacitet på 53,4 procent. Disse nanopartikler havde karakteristika af ensartet partikelstørrelse, høj blodstabilitet og hurtig lægemiddelfrigivelse i tumorceller og havde højere tumorhæmningshastigheder in vivo sammenlignet med fri DTX, som vist i figur5B. Zhang et al. [75] syntetiserede en slags CUR-S-CUR prodrug ved at koble to CUR-molekyler med mono-thioetherbindinger til GSH-responsiv lægemiddellevering, som vist i figur5C. Disse CUR-S-CUR NP'er udviste god kolloidstabilitet, mere effektiv cellulær optagelse og intracellulær/nukleær lægemiddellevering sammenlignet med fri CUR.

Figur 5. Skematisk design af forskellige GSH-responsivelægemidler mod kræftmed -S-. (A) Skematisk fremstilling af fremstillingen af ​​PEGylerede prodrug NP'er af PTX-S-OA og spaltning med GSH eller ROS [73]; (B) skematisk repræsentation af DTX-S-LA-selvsamling i vand og spaltning med GSH i tumorceller [61]; (C) skematisk repræsentation af CUR-S-CUR prodrug-selvsamling og dets optagelse af tumorceller [75].

Nano-Drug med Pt-O

Pt-O-binding kan reduceres og spaltes af GSH for at frigive den aktive metabolit Pt(II). Baseret på denne teori har Ling et al. [76] designet de GSH-følsomme prodrug nanopartikler Pt(IV) til effektiv lægemiddellevering og kræftbehandling. Pt(IV) nano-lægemidler kunne modstå thiol-medieret afgiftning gennem GSH-udtømning. Efter at Pt(IV) nanopartikler er reduceret af GSH, nedbrød Pt-O og frigav nok aktive Pt(II)-metabolitter, som kovalent bandt med mål-DNA'et og inducerede apoptose (figur 6A). Huang et al. [77] fandt, at Pt(IV)NP-cRGD udviste stærke ekkogene signaler og fremragende ekko-persistens under ultralydsbilleddannelse. Ydermere maksimerede det GSH-følsomme lægemiddelleveringssystem ikke kun den terapeutiske effekt, men reducerede også toksiciteten af ​​kemoterapi. Pt(IV)NP-cRGD, sammen med ultralydsbilleddannelse, udtømt GSH og øgede ROS-niveauer, hvilket fører til mitokondriermedieret apoptose (figur 6B).

Figur 6. Selvsamlede Pt (IV) nanopartikler til specifik levering af Pt-lægemidler. (A) Pt (IV) blev reduceret med GSH til Pt (II) [76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD blev reduceret med GSH til Pt(II) [77].

Nano-Drug med Se-Se Diselenid-konjugeret binding (Se-Se) har en unik dobbelt redox-følsomhed. Høj ekspression af GSH i tumorer eller ROS-generering ved oxidativ stress, såsom H2O2, kan bryde den diselenid-konjugerede binding for at fuldende redox-responsen. Manjare et al. [78] syntetiserede en ny GSH-reduktionsudløst flfluorescerende probe (A) ved at forbinde to molekyler af BODIPY-Se med den diselenid-konjugerede binding, som kunne bruges til at påvise GSH eller H2O2 i cancerceller. Diselenid-konjugeret binding af den fluorescerende probe (A) blev spaltet af GSH og derefter reageret med ROS for at udsende fluorescens. Han et al. [79] fremstillede det flfluorescerende molekyle diselenid SeDSA nanopartikler indeholdende 9, 10-distyrylanthracen (DSA) derivat (SeDSA) med aggregeringsinduceret emission (AIE). SeDSA kunne samles sammen med antitumor-prodruget og diselenid-holdigt paclitaxel (SePTX) for at danne SeDSA-SePTX Co-NP'er (Co-NP'er). SeDSA-SePTX Co-NP'er desintegrerer hurtigt og frigiver AIE-farvestof og PTX under det reducerende miljø, som spillede rollen som tumorbilleddannelse og tumorterapi. Zhao et al. [80] designede diselenid-tværbundne polymergeler (SeSey-PAA-TPEx) via fri radikal copolymerisation. Diselenid-tværbinderen i gelerne kunne fragmenteres i nærvær af H2O2 eller GSH på grund af dens redox-responsive egenskab til diagnosticering af en tumor.

Klik her for at få Cistanche-urter til anti-Kræft

Nano-Drug med Se-N

Den konjugerede binding af Se-N er en ny dobbelt redox-følsom binding, som ikke kun reagerer med GSH for at danne Se-H, men også reagerer med H2O2 for at danne Se-N, hvilket opnår dobbelt redox-reagerende effekt. Xu et al. [81] udviklede en ny dobbelt redox-følsom flfluorescerende probe (Cy-O-Eb) baseret på denne teori, som dynamisk kunne spore ændringerne af H2O2 og GSH i levende celler og direkte overvågede cellernes redoxstatus. HepG2-tumorens apoptoseproces blev med succes observeret af Cy-O-Eb. I denne rapport forårsager brud og generering af Se-N-binding i strukturen en ændring i fluorescens i den flfluorescerende probe under to forskellige miljøer. Under påvirkning af GSH bryder Se-N-bindingen og genererer Se-H-struktur, og fluorescensintensiteten reduceres kraftigt. Tværtimod blev Se-N-bindingen regenereret, og fluorescensen blev genoprettet under påvirkning af H2O2, som vist i figur 7.

Figur 7. Den dobbelte reaktion af probe (Cy-O-Eb) med GSH/H2O2 [81]. Se-N-bindingen (stærk fluorescens) i Cy-O-Eb blev reduceret med GSH for at danne Se-H-binding (svag fluorescens). Se-N blev regenereret, og fluorescensen blev genoprettet under påvirkning af H2O2.

Nano-lægemiddel med -Se Mono selenbinding (-Se-) er en oxidationsstimuli-responsiv binding, som hovedsageligt oxideres af ROS, såsom H2O2, og brydes for at frigive nano-lægemidler. Wang et al. [82] fremstillede de lægemiddelfyldte polymere nanopartikler af selen-indsat copolymer (I/D Se-NP'er). I/D-Se-NP'er dissocieres hurtigt på få minutter medieret af ROS og fremmer den kontinuerlige frigivelse af antitumorlægemidler. Ydermere har Jiang et al. [83] udviklede et dobbelt stimuli-responsivt og ormelignende micellesystem (C11-Se-C11) ved hjælp af et omskifteligt selenholdigt overfladeaktivt stof. Zhang et al. [84] designede en viskoelastisk ormelignende micellær opløsning baseret på et nyt redox-responsivt overfladeaktivt stof, nemlig natriumdodecylselanylpropylsulfat (SDSePS). Ovenstående selenbinding i nanopartikler kan oxideres af H2O2 for at danne Se=O for at spille relativ aktivitet.

5.3.4. Glutathion responsiv fotodynamisk terapi

Fototerapi kan opdeles i fototermisk terapi (PTT) og fotodynamisk terapi (PDT). PTT er en behandlingsmetode til at dræbe tumorer ved at injicere fototermiske materialer i kroppen og bestråle dem med nær-infrarødt lys (750~1400 nm). Når tumorvæv/celler opvarmes til 40-45 ◦C, beskadiges cellemembraner og nukleinsyrer, eller der opstår mitokondriel dysfunktion i processen med hypertermi. Langvarig udsættelse for høj varme fører til sidst til død af tumorvæv/celler. Under PTT har tumorvæv/celler en lavere varmetolerance end normalt væv/celler. Derfor er det muligt selektivt at dræbe tumorvæv/celler ved at bruge evnen til lokal tumoropvarmning, uden at skade de normale væv/celler [85].

PDT er opstået som en teknik til sygdomsbehandling, der kræver tre væsentlige komponenter: fotosensibilisatorer (PS), specifikke bølgelængder af lys (ultraviolet lys, synligt og nær-infrarødt lys) og oxygen. Lysexcitation på et specifikt sted udløser en fotokemisk reaktion i PS, hvilket resulterer i produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS), som efterfølgende giver vævs-/celleskade og død. PDT kan give en nøjagtig stimulus, der udløser ROS-produktion på et defineret tidspunkt og specifikt sted, hvilket resulterer i en signifikant reduktion af effekter uden for målet på sundt væv [86,87].

Koncentrationen af ​​intracellulær ROS bestemmer direkte effekten af ​​fotodynamisk terapi. Derfor kan et fald i GSH øge niveauet af ROS og fremme celleapoptose, som giver den primære teori for fotodynamisk terapi. Ruan et al. [88] konstruerede et nanosystem, Cu-tryptone nanopartikler (Cu-Try NP'er), der fremmede fotodynamisk terapi gennem forbruget af GSH. Det viste, at Cu-Try NP'er kunne udtømme GSH for at øge intracellulær ROS og forbedre fotodynamisk terapi. Chen et al. [89] udviklede en slags hydrofobe cystein-baserede polydisulfifidamid (Cys-PDSA) polymerer og brugte dem som sorte fosfor kvanteprikker nanobærer. Paclitaxel (PTX) blev indlæst i nanopartiklerne for at opnå en kombination af kemoterapi og fototermisk terapi for cancer gennem GSH-reduktion medieret af disulfifidbindingen. Yang et al. [90] forberedte en ny type pH/GSH multi-respons chitosan nanopartikler (SA-CS-NAC) og SA-CS NAC-ladet fotosensibilisator ICG for at danne de amfotere mercapto chitosan nanopartikler (SA-CS-NAC@ICG NP'er) ved selvmontering. SA-CS-NAC@ICG NPS opnåede med succes multi-respons på frigivelse af ICG i et mikromiljø med lav pH og høj GSH i tumorceller. Samtidig bekræftede in vitro celleforsøg, at SA-CS-NAC@ICG NPS havde stærk celleoptagelsesevne, lav biotoksicitet og god tumorhæmning.

6. Nano-lægemiddeldesign baseret på GSH's rolle i neurologiske sygdomme

GSH tager deltog i de neurodegenerative ændringer afParkinsons sygdom, hovedsageligt mod produktionen af ​​intracellulær ROS under oxidativ stress. Koncentrationen af ​​GSH i substantia nigra hos patienter med Parkinsons sygdom faldt dramatisk, hvilket indikerer en tæt sammenhæng mellem GSH, oxidativt stress og Parkinsons sygdom. Baseret på teorien ovenfor har Ma et al. [91] forberedte Ag44(SR)30 sølv nanoclusters med en ligand af 5-mercapto-2-nitrobenzoesyre og fuldendte højpræcisionsdetektionen af ​​GSH, som muliggør mere nøjagtig og omfattende diagnose og vurdering af Parkinsons sygdom. Det var blevet rapporteret, at autismespektrumforstyrrelser (ASD) også var forbundet med GSH [92-95]. Forskningen fandt, at både reducerede GSH- og totale GSH-niveauer var lavere i ASD-gruppen end i kontrolgruppen [96]. Derudover havde nogle undersøgelser fundet, at behandlingen med GSH effektivt kunne beskytte renale tubulære epitelceller, reducere forekomsten af ​​akut nyreskade eller endda akut nyresvigt og forbedre overlevelsesraten for patienter med hjerneblødning [97]. Selvom GSH er direkte eller indirekte involveret i patogenesen af ​​neurologiske sygdomme, er nano-lægemiddeldesign baseret på GSH's rolle i oxidativt stress ikke blevet rapporteret. Dette er et svagt og blindt område i nanovidenskabelig forskning, vi kan udnytte fordelene ved nanoteknologi fuldt ud ved at kombinere karakteristika ved nervesystemsygdomme for at udvikle nye målrettede nano-lægemidler.

7. Fluorescerende nano-probe design baseret på fysiologiske egenskaber af GSH

De traditionelle metoder til visuel kvantitativ bestemmelse af intracellulær ROS og GSH er for det meste instrumentelle analyser. Imidlertid er prøveforbehandlingsprocessen kompliceret, bestemmelsen er tidskrævende, og GSH og ROS in vivo kan ikke overvåges i realtid. I modsætning hertil har flfluorescerende probeteknologi fordelene ved høj følsomhed, god selektivitet og god realtidsydelse, som viser fremragende funktioner til overvågning af GSH og ROS in vivo og in vitro [98-100]. Det følgende er en introduktion til design af flfluorescerende nano-prober baseret på de fysiologiske egenskaber af GSH, i håb om at give nogle referencer til den kliniske anvendelse af nano-prober gennem resuméet af dette papir.

Liu et al. [101] syntetiserede en ny to-foton fluorescensprobe MT-1 til påvisning af biologiske mercaptaner hovedsageligt GSH i mitokondrier. 4-dinitrobenzensulfonylgruppe (DNBS) i en fluorescerende probe, som fungerede som den responsive gruppe af GSH. Fluorescensen af ​​proben ville blive quenchet på grund af den elektronabsorberende virkning af DNBS. Men når proben reagerede med GSH i mitokondrier, blev DNBS elimineret, og fluorescensen af ​​proben blev genoprettet for direkte at observere biologisk mercaptan i levende celler og væv, som blev brugt til at detektere og observere cellestatus. Chen et al. [102] fremstillede en flfluorescerende probe til påvisning af GSH i vandig opløsning og levende celler ved at indføre dinitrophenylether i 2-(20 -hydroxy-30 -ethoxyphenyl)benzothiazol. Fluorescensen af ​​proben blev quenchet på grund af den stærke elektronabsorbering af nitrogruppen, men når proben blev reduceret med GSH, blev fluoroforen frigivet for at udsende en stærk fluorescens ved 485 nm. Begge de ovennævnte designs introducerer en stærk elektronabsorberende gruppe i probestrukturen, og probens fluorescens standses eller genopstår efter GSH-regulering. Der er også nogle referencer til anvendelsen af ​​dette design [103-109].

Alle ovenstående er små molekylære flfluorescerende prober, og deres dårlige tumormålrettede evne og opløselighed har begrænset deres anvendelse in vivo. For effektivt at penetrere tumorer, især de tumorer med tæt stroma, har Niko et al. [110] designede en GSH-reagerende flfluorescerende probe, hvori det amfifile flfluorescerende materiale NR12D var selvsamlet og belagt med en polymer DSP indeholdende disulfifidbindinger. Li et al. [111] fremstillede miceller ved kovalent at forbinde det NIR flfluorescerende farvestof dimethyl-4H-pyran (DCM) med antitumorlægemidlet gemcitabin ved hjælp af en disulfifidbinding som en bro for at opnå den målrettede positionering og terapeutiske effekt af nanoproben. Zhang et al. [112] syntetiserede en GSH-reagerende probe ved hjælp af det flfluorescerende materiale amantadin-naphthalimid og anticancerlægemidlet camptothecin for at opnå aktiv fluorescensbilleddannelse i cancerceller. Lu et al. [113] brugte hult mesoporøst kulstof (HMC) belagt med doxorubicin og podet reduktionsfølsomt nær-infrarødt farvestof (HMC SS-CDPEI) til at forberede en nanoprobe til at overvåge frigivelsen af ​​doxorubicin. Choi et al. [114] designet og syntetiserede en GSH-reagerende flfluorescerende carbon nanoprobe. Alle disse prober går i opløsning under påvirkning af GSH, og fluorescensemissionen kan overvåge lægemiddelfrigivelsen i realtid.

8. Nano-billeddannelsesdesign baseret på GSHs fysiologiske egenskaber

Nano-billedteknologi skal designe GSH-responsive nanopartikler, hvori nano-billeddannelsesmaterialer er indkapslet i nanopartiklerne til dual-mode billeddannelse og kombinationsterapi. Li et al. [115] rapporterede, at lægemidlet paclitaxel (PTX) og hydroxyethylstivelse var bundet af disulfifidbindinger, og derefter blev fluoroforen DiR indkapslet i nanopartikelkernen under selvsamling, hvorunder DiR-fluorescensen blev standset. Når nanopartiklerne blev endocyteret af tumorceller, blev disulfifidbindingerne spaltet af overdreven GSH, hvilket resulterede i den samtidige frigivelse af DiR og PTX i nanopartiklerne. Fluorescensen af ​​DiR blev genvundet og kunne anvendes i fotoakustisk billeddannelse. Yang et al. [116] syntetiserede en GSH-responsiv hyaluronsyre (HA) og poly (ε-caprolacton) copolymer nanopartikel indkapslet med DOX og superparamagnetisk jernoxid (SPIO). Under påvirkning af høje niveauer af GSH brød disulfifidbindinger af disse nanopartikler og frigav intern DOX og SPIO. SPIO kunne bruges i magnetisk resonansbilleddannelse, mens DOX blev brugt i kemoterapi, hvilket muliggjorde en kombination af billeddannelse og kemoterapi. Yang et al. [117] rapporterede, at amfifile dextranderivater blev udviklet fra disulfid-bundne dextran-g-poly-(N-3-carbobenzyloxy-L-lysin) podepolymer (Dex-g-SS-PZLL) og brugt som teranostiske nanobærere til kemoterapi og magnetisk resonansbilleddannelse. Følgelig er disse reduktionsfølsomme nanopartikler lovende teranostiske nanobærere til magnetisk resonansbilleddannelse og kemoterapi.

9. Anvendelse af GSH i nanoskala i fødevareområdet

Designet af natriumalginat og chitosan dobbeltlagsmodificerede GSH nanoliposomer blev rapporteret af Wei et al. [118]. Resultaterne af opbevaringsstabilitet og gastrointestinal stabilitet viste, at natriumalginat og chitosan dobbeltlagsmodificerede liposomer ikke kun forbedrede stabiliteten af ​​GSH, men signifikant reducerede frigivelseshastigheden af ​​GSH i mave-tarmkanalen. Derfor, i et komplekst fødevareforarbejdningssystem, kunne brugen af ​​natriumalginat og chitosan dobbeltlagsmodificerede liposomer undgå den hurtige frigivelse af GSH, øge stabiliteten af ​​GSH og dermed fremme absorptionen af ​​GSH af mave-tarmceller og forbedre den ernæringsmæssige værdien af ​​mad. Denne undersøgelse giver et referencegrundlag og dataunderstøttelse for anvendelsen af ​​GSH nanoliposomer modificeret af natriumalginat og chitosan i fødevareområdet.

10. Sammenfatning og perspektiver

GSH-tabletter og GSH-injektioner er meget brugt i klinikker. GSH er en slags polypeptid, som ikke eksisterer stabilt under transport og konservering, hvilket medfører nogle vanskeligheder forklinisk konservering, transport og anvendelse. Derfor er det meget vigtigt at udvikle signano-stofferog teknologier baseret påpatologiske egenskaber ved GSHså GSH kan spille en meget større rolle i klinisk praksis. GSH nanopartikler er dog begrænset til grundlæggende eksperimenter og har ikke været meget brugt i klinisk praksis. I lyset af de problemer, som nanoteknologi står over for i kliniske sygdomme, er det nødvendigt at designe intelligente nanopartikler ved hjælp af tværfaglig integration. Nanopartikler justerer deres kemiske og biologiske funktioner vedstimulere responsive strukturelle ændringer, for at realisere intelligente biomedicinske applikationer, som er en ny tværfaglig forskningsretning.

af GSH og udvikle fremragende nano-lægemiddeldesignmetoder, som giver vigtig videnskabelig betydning og anvendelsesværdi for forskningen i relaterede sygdomme, som GSH deltager i.

Finansiering: Forfatterne takker Harbin Medical University Daqing Campus Yu Weihan Outstanding Youth Fund (DQYWH201603) og Heilongjiang-provinsens almindelige ungdomsuddannelsesprogram for innovativt personale (UNPYSCT-2015036). National Natural Science Foundation of China (82173153).

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Liu, Y.; Hyde, AS; Simpson, MA; Barycki, JJ Emerging Regulatory Paradigms in Glutathione Metabolism. Adv. Cancer Res. 2014, 122, 69-101.

2. Harington, CR; Mead, TH Syntese af glutathion. Biochem. J. 1935, 29, 1602-1611. [CrossRef]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Metabolisme og funktioner af glutathion i mikroorganismer. Adv. Microb. Physiol. 1993, 34, 239-301.

4. Bachhawat, AK; Yadav, S. Glutathion-cyklussen: Glutathion-metabolisme ud over gamma-glutamyl-cyklussen. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [CrossRef]

5. Bachhawat, AK; Kaur, A. Glutathion-nedbrydning. Antioxid. Redox. Signal. 2017, 27, 1200-1216. [CrossRef] [PubMed]

6. Jana, A.; Joseph, MM; Munan, S.; Sharma, K.; Maiti, KK; Samanta, A. En enkelt benzenfluorescerende sonde til effektiv formaldehyd-føling i levende celler ved hjælp af glutathion som en forstærker. J. Photochem. Fotobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Shuhua, X.; Ziyou, L.; Ling, Y.; Fei, W.; Sun, G. A Role of Fluoride on Free Radical Generation and Oxidative Stress in BV-2 Microglia Cells. Medit. Inflflamm. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Meister, A. Glutathion, ascorbat og cellulær beskyttelse. Cancer Res. 1994, 54, 1969-1975.

9. Rodrigues, C.; Percival, SS immunmodulerende virkninger af glutathion, hvidløgsderivater og hydrogensulfid. Næringsstoffer 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Sang, D.; Lin, Z.; Yuan, Y.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. DPEP1 Balance GSH Involverer i Cadmium Stress Response i Blood Clam Tegillarca granola. Foran. Physiol. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Agarwal, P. Vurdering af anti-aldringseffektiviteten af ​​master-antioxidanten glutathion. Int. J. Sci. Grundlæggende appl. Res. 2017, 33, 257-265.