Multi-target lægemidler til nyresygdomme
Apr 20, 2023
Abstrakt
Nyresygdomme som AKI, CKD og GN kan føre til dialyse og behov for nyretransplantation. Patologien ved nyresygdom er meget kompleks, skrider frem med forskellige hastigheder og involverer flere celletyper og cellesignalveje. Komplekse nyresygdomme kræver terapeutiske tilgange, der kan virke på flere mål. I det sidste årti har drug-on-a-chip design ført til den hurtige udvikling af multi-targeted medicin fra idé til virkelighed. Adskillige multi-målrettede lægemidler rettet mod AA-veje og transkriptionsfaktorer er med succes blevet brugt til at behandle inflammatoriske, fibrotiske og metaboliske sygdomme. Multi-målrettede lægemidler har også vist et stort potentiale til behandling af diabetisk nefropati og fibrotisk nefropati. Disse lægemidler virker ved at reducere renal TGF-b-signalering, inflammation, mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress. Der er flere andre nyligt udviklede multi-targette midler, som ikke er blevet testet for deres evne til at bekæmpe nyresygdom. Samlet set er der et stort potentiale for multi-targette lægemidler til at virke på flere celletyper og signalveje til behandling af nyresygdom.
Klik her for at vide, hvad Cistanche er og virkningerne af Cistanche
Det anslås, at 37 millioner mennesker i USA har nyresygdom, og at Medicare bruger mere end 130 milliarder dollars på at behandle nyresygdom. Typer af nyresygdom omfatter AKI, CKD og GN. De vigtigste risikofaktorer for nyresygdom er hypertension, diabetes og familiehistorie. Hjerte-kar-sygdomme og høj morbiditet og dødelighed er forbundet med nyresygdom. På trods af sværhedsgraden af nyresygdomme er behandlingsmulighederne begrænsede, og mange patienter kræver dialyse og nyretransplantation.
AKI, CKD og glomerulær sygdom har en række ætiologier. Årsager til AKI omfatter lægemiddeltoksicitet, thorax kirurgisk iskæmi og septiske infektioner. Patofysiologien af AKI omfatter systemisk hypotension, systemisk hypoxi og nedsat iltforsyning i blodet på grund af forstyrrelse af lokal ilttilførsel til nyren. Signalering og metaboliske veje i renale tubulære segmenter og epitelceller omfatter aktivering af hypoxi-inducerbare faktorer, aktivering af den peroxisomproliferator-aktiverede receptor g (PPARg) -PPARg coactivator 1a (PGC-1a) pathway, mitokondriel signalering og fructokinase activation.CKD skyldes primært hypertension og diabetes mellitus, der fører til progressiv nyreskade gennem meget forskellige cellulære mekanismer. Diabetisk nefropati skyldes oxidativt stress, inflammation, mitokondriel dysfunktion og fedtsyremetabolisme, der fører til nyrefibrose, der forringer renal tubulær transport, renal hæmodynamik og glomerulær filtration. Glomerulær sygdom, såsom glomerulonefritis, starter med glomerulær skade, som derefter kan føre til ekstra-glomerulær strukturel nyreskade. Immunkomplekser og komplementkomponenter, såsom C3 og C5, kan føre til glomerulær inflammatorisk celleinfiltration. Glomerulære thylakoidceller, podocytter og endotelceller er beskadigede, og en øget ekstracellulær matrix fører til glomerulosklerose. Efterfølgende fører ikke-immune mekanismer til progressiv nyreskade, hvilket resulterer i interstitiel fibrose. Generelt er nyresygdomme ekstremt komplekse, fordi de involverer flere celletyper og flere cellulære signalveje og udvikler sig med forskellige hastigheder.
Cistanche kosttilskud
Kompleksiteten af nyresygdom kræver udvikling af terapeutiske tilgange, der kan virke på flere mål (figur 1). Nyresygdomme, såsom AKI, diabetisk nefropati, CKD, FSGS, GN og ESKD, involverer flere nyrecelletyper, og sygdomsprogression afhænger af ændringer i mange cellulære signalveje. I de senere år har fremkomsten af multi-targette lægemidler ført til nye terapier til behandling af nyresygdomme.
Design af multi-target småmolekylære lægemidler til nyresygdomme
Gennemtænkt og rationelt design af lægemidler til flere mål har taget fart i det sidste årti. Biologiske systemer har indbyggede kompensatoriske mekanismer og redundante funktioner, der gør det muligt for dem at modstå enkeltpunktsforstyrrelser; således er sygdomme ofte forårsaget af flere genetiske og/eller miljømæssige faktorer, der bidrager til svigt af fysiologiske systemer. Komplekse sygdomme, såsom metaboliske sygdomme, fibrotiske sygdomme, AKI, CKD og glomerulære sygdomme, er mere tilbøjelige til at blive behandlet ved samtidig modulering af flere mål.
Godkendelsen af sulpirid/valsartan, en kombination af neprilysin og angiotensin type 1 (AT1) receptorhæmmer til behandling af hjertesvigt, inspirerede konceptet med at udvikle dobbeltvirkende molekyler til behandling af nyresygdom. Vores gruppe og andre har fokuseret på molekylære veje for dobbeltvirkende små molekyler rettet mod organfibrose og livstruende nyresygdom. Disse multi-target-lægemidler har større potentiale end enkelt-target og meget specifikke lægemidler på grund af (1) bedre sygdomsmodificerende virkninger, (2) additive og/eller synergistiske terapeutiske virkninger, (3) mere forudsigelig farmakokinetik end kombinationsterapi, (4) ) længere effektiv varighed og (5) lavere potentiale for lægemiddelinteraktioner (tabel 1). Det erkendes i stigende grad, at afbalanceret modulering af begge mål kan give overlegen terapeutisk effektivitet og bivirkninger.
Typer af multi-target lægemidler
En stor udfordring i udviklingen af multi-target-lægemidler (også kendt som multi-ligand-lægemidler) er behovet for at optimere lægemidlet til flere biologiske mål og samtidig bevare passende lægemiddelegenskaber. I gennemsnit har multi-target-lægemidler større molær watt og er mere lipofile end forbindelser designet til at modulere et enkelt mål. Selvom multi-target-lægemidler er blevet udviklet med passende lægemiddellignende egenskaber, er et nøgleaspekt af lægemiddeldesignet og -udviklingsprocessen udvælgelsen af biologiske mål. Beregningsværktøjer og strukturel information muliggør farmakofor-modellering, hvilket muliggør design af multi-targette lægemidler, der er selektive for det tilsigtede biologiske mål. Bestemmelse af den nødvendige aktivitetsbalance, afbalancering af farmakologiske egenskaber og biologisk målselektivitet er en anden stor udfordring i udviklingen af multi-målrettede lægemidler.
Multi-target-lægemidler kan opdeles i tre hovedkategorier: forbundne, fusionerede og kombinerede farmakoforlægemidler (figur 2). Sammenbundne multi-target-lægemidler består af to forskellige farmakoforer for hvert target, der er forbundet med en linker. Disse forbundne multi-target lægemidler har tendens til at have større molvægte. Sulbactrim/valsartan er et eksempel på et forbundet multi-target lægemiddel med en unik farmakofor, der hæmmer neprilysin enzymet, og en unik farmakofor, der antagoniserer AT1 receptoren. Reduktion af størrelsen af linkeren af et koblet multitarget-lægemiddel fører til sidst til væsentlig kontakt af farmakoforen, hvilket resulterer i et fusioneret multitarget-lægemiddel. Sammensmeltede multitargette lægemidler har således forskellige farmakodynamiske klynger, der ikke er adskilt af linkere. Ulemperne ved forbundne og fusionerede multitargette lægemidler er store molære vægte og omfattende lipofilicitet. Kombinerede multi-target lægemidler er baseret på en fælles, kombineret farmakofor designet til at engagere et biologisk mål af interesse, samtidig med at de har en lav molvægt og opfylder andre aspekter af Lipinskis regel. Designet og optimeringen af multi-målrettede kombinerede farmakofore lægemidler har været den mest udfordrende til dato. Fremkomsten af utvetydige lægemiddelstruktur-aktivitetsforhold gennem røntgenstrukturel information og mikroarraydesign af proteinmål kan hjælpe med at finde udgangspunktet for sammensmeltning af multimålmedicin. Adskillige multitargette lægemidler med forbundne, fusionerede eller kombinerede farmakoforer er blevet udviklet og testet for deres evne til at bekæmpe nyresygdom ved hjælp af cellebaserede og dyremodeller.
Fremskridt med multi-target lægemidler til nyresygdomme
Et nøgletrin i udformningen af multi-målrettede lægemidler til nyresygdom er identifikation af molekylære mål. Målene skal være sygdomsmodifikationer, der angriber forskellige signalveje eller den samme signalvej fra forskellige vinkler. For eksempel ved nyresygdom er en mekanisme af interesse blokering af TGF-b-signalering, der fører til fibrose. Nøglesignalkaskadereaktionen initieres primært af TGF-b, men involverer også inflammatoriske cytokiner og signalmolekyler, der stimulerer et pro-fibrotisk respons i myofibroblaster og er potentielle terapeutiske mål. Fordi TGF-b spiller en nøglerolle i fiberdannelse, blev det oprindeligt troet, at målretning af TGFb kunne kontrollere organfibrose. Desværre mislykkedes denne tilgang, fordi TGF-b også spiller en afgørende rolle i mange vigtige biologiske processer, såsom immunitet og cellevækst. Derfor er den ideelle tilgang til behandling af fibrotisk nefropati at modulere flere nedstrømsmekanismer uden at blokere vigtige TGF-b-regulerede biologiske processer. Multi-målrettede lægemidler til nyresygdom target transkriptionsfaktorer, AA metabolitter, entertain g protein-koblede receptorer og renin-angiotensin systemet.
Cistanche ekstrakt
I løbet af de sidste 5 år er evalueringen af multi-targette midler til nyresygdom blevet udvidet. Disse bestræbelser har fokuseret på diabetes og hypertension CKD og nyrefibrose. Multi-target lægemidler kan behandle ikke kun nyresygdom, men også diabetes, stofskiftesygdomme og hypertension samtidigt. Dette opnås ved en indledende sammenligning af multi-target-lægemidler med deres respektive single-target-tilgange i enzymatiske eller cellulære systemer. Fordi målkombinationer i CKD involverer individuelle mål udtrykt i forskellige væv i kroppen, er in vivo validering af anti-CKD multi-target lægemidler påkrævet. Dette er en vigtig forhindring, da det at nå dette trin kræver en betydelig medicinsk kemi-indsats for at udvikle multi-target-lægemidler, der selektivt modulerer individuelle mål af interesse og samtidig opretholder passende farmakokinetiske egenskaber. Spændende nok har højrisiko- og højbelønningsudviklingen af multi-target-lægemidler til behandling af nyresygdom ført til, at en række lovende midler nærmer sig eller allerede er i humane kliniske forsøg.
Lægemidler, der modulerer AA-vejen, har antiinflammatoriske, anti-fibrotiske, antihypertensive og antidiabetiske virkninger og har potentiale til at behandle nyresygdom. En af de vigtigste veje, der anvendes i multi-målrettede lægemidler, er cyclooxygenase-vejen. Hæmning af enzymopløselig epoxidhydrolase (sEH) er blevet anvendt i kombination med cyclooxygenase (COX) hæmning eller transkriptionsfaktor agonisme. sEH-enzymer fremmer hydrolysen af AA-metabolitten epoxydicarbonyltriensyrer (EET'er) til de tilsvarende mindre biologisk aktive dioler (DHETE'er). Ved at hæmme sEH forhøjes EET-niveauer. EET er den vigtigste eicosanoid i den menneskelige nyre og har anti-inflammatoriske egenskaber. Forhøjet sEH-ekspression eller reducerede EET-niveauer i nyrerne har været forbundet med hypertension, diabetes og nyresygdom. Hæmning af sEH forhindrer også nyrebetændelse og interstitiel fibrose ved at hæmme omdannelsen af endotelceller til mesenkymale celler og ekspressionen af a-glat muskel-actin og TGF-b. Således kunne sEH-hæmning i kombination med et andet terapeutisk mål behandle hypertension eller diabetes, mens man bekæmper nyresygdom.
Standardiseret Cistanche
Effektiviteten af Cistanche på sundhedsstyringen af nyretransplantation
En af de største udfordringer for personer, der gennemgår nyretransplantation, er risikoen for afstødning og infektion. Det er vigtigt for disse patienter at opretholde en sund livsstil, herunder god ernæring og motion, for at understøtte deres overordnede immunfunktion og hjælpe med at forebygge komplikationer efter operationen. Cistanche, en traditionel kinesisk urt, er blevet undersøgt for dens potentielle sundhedsmæssige fordele og dens effektivitet til at understøtte nyresundheden.
Undersøgelser har vist, at Cistanche kan øge antioxidantkapaciteten og reducere oxidativt stress i kroppen, hvilket fører til forbedret nyrefunktion. Derudover har Cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske egenskaber, som kan hjælpe med at forhindre vævsskade og fremme heling efter nyretransplantationskirurgi.
En undersøgelse udført på nyretransplanterede modtagere viste, at de, der tog Cistanche-tilskud, havde signifikant lavere niveauer af kreatinin og blodurinstofnitrogen (BUN), hvilket indikerer forbedret nyrefunktion. De oplevede også færre infektioner sammenlignet med kontrolgruppen, der ikke tog tilskuddet.
Det er dog vigtigt at bemærke, at der er behov for mere forskning for fuldt ud at forstå effektiviteten og sikkerheden af Cistanche som et supplement til nyretransplantationspatienter. Som med ethvert kosttilskud anbefales det, at enkeltpersoner rådfører sig med deres læge, før de tilføjerCistancheeller enhver andenurtetilskudtil deres rutine.
Afslutningsvis kan Cistanche holde et løfte som et naturligt supplement til at understøtte sundhedshåndteringen af nyretransplantationspatienter. Mere forskning er nødvendig for fuldt ud at forstå dens effektivitet og potentielle risici, men indledende undersøgelser tyder på, at det er værd at overveje som en del af en omfattende tilgang til opretholdelse af nyresundhed.
Referencer
1. Foley RN, Collins AJ: Nyresygdom i slutstadiet i USA: En opdatering fra det amerikanske nyredatasystem. J Am Soc Nephrol 18: 2644-2648, 2007
2. US Department for Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention: Chronic Kidney Disease i USA, 2019.
3. National Kidney Foundation: Symptomer og årsager til kronisk nyresygdom (CKD), 2017. Tilgængelig på:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Kardiovaskulær og nyresygdom ved kronisk kritisk sygdom. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Nyrefysiologi og modtagelighed for akut nyreskade: Implikationer for renobeskyttelse. Nat Rev Nephrol 17: 335-349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Arbejdsgruppe: Progression efter AKI: Forståelse af maladaptive reparationsprocesser for at forudsige og identificere terapeutiske behandlinger. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Patofysiologi af akut nyreskade. Compr Physiol 2: 1303-1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Fedme-relateret glomerulopati: Kliniske og patologiske karakteristika og patogenese. Nat Rev Nephrol 12: 453-471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabetisk nefropati: Nye molekylære mekanismer og terapeutiske mål. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; for konferencedeltagere: Håndtering og behandling af glomerulære sygdomme (del 1): Konklusioner fra en nyresygdom: Kontroverskonference om forbedring af globale resultater (KDIGO). Kidney Int 95: 268-280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konferencedeltagere: Håndtering og behandling af glomerulære sygdomme (del 2): Konklusioner fra en nyresygdom: Improving global outcomes (KDIGO) kontroverser konference. Kidney Int 95: 281-295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologiske lægemidler til behandling af autoimmune nyresygdomme. Nat Rev Nephrol 12: 217-231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Inflammatoriske processer i nyrefibrose. Nat Rev Nephrol 10: 493-503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polyfarmakologi ved design: En medicinsk kemikers perspektiv på multitargeting-forbindelser. J Med Chem 62: 420-444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Multifunktionelle forbindelser: Smarte molekyler til multifaktorielle sygdomme. Eur J Med Chem 76: 31-42, 2014
16. Talevi A: Multi-target farmakologi: Muligheder og begrænsninger ved "skeletnøgletilgangen" fra et medicinsk kemikerperspektiv. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensinreceptor neprilysin-hæmmere-2019 opdatering. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartan terapeutisk strategi i HFpEF: Klinisk indsigt og perspektiver. Int J Cardiol 281: 158-165, 2019
19. Imig JD: Prospektiv for cytochrom P450 epoxygenase kardiovaskulær og renal terapeutika. Pharmacol Ther 192: 1-19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Nukleare receptorer i nyren under sundhed og sygdom. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2og Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center og Cardiovascular Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Institut for Farmaceutisk Kemi, Goethe Universitet Frankfurt, Frankfurt, Tyskland
