Modellering af indflydelsen af ​​naturligt erhvervet immunitet fra subklinisk infektion på udbrudsdynamik og persistens af rabies hos tamhunde, del 2

Inkorporering af rumlig struktur og incidensafhængig menneskelig reaktion

Den ikke-rumlige model blev udvidet til en rumlig patch-model, herunder den human-medierede bevægelse af hunde og incidensafhængig human respons for at udforske de tre immunitetsscenarier (fig. 3). Resultater fra rumlige modelformuleringer, der ekskluderer human-medieret bevægelse og incidensafhængig human respons, er præsenteret i S2 og S3 Fig.

Inkorporering af disse yderligere antagelser øgede i forhold til den ikke-rumlige model sandsynligheden for persistens af rabies i fravær af immunitet, hvor sygdommen vedvarer i 82,9 procent af simuleringerne for scenario A. Persistenssandsynligheden forbundet med scenario B med lave niveauer af naturligt erhvervet immunitet, var marginalt lavere med 81,9 procent. I scenariet med høj immunitet, C, fortsatte rabies ikke i nogen simulering ved denne R0-værdi. Scenarie C antog en høj transmissionshastighed, og for hver eksponering, der førte til klinisk infektion (ϕ=0.05), bliver 9,5 gange mere immune ((1-ϕ)ρ hvor ρ=0.5 ). Som et resultat reducerede den hurtige udtømning af den modtagelige population inden for pletter sandsynligheden for persistens.

Mennesker med svækket immunforsvar er mere tilbøjelige til plakdannelse. For eksempel vil ældre mennesker med et svækket immunsystem, langtidsrygere, overdrevne alkoholdrikkere eller personer med visse medicinske tilstande (såsom diabetes, forhøjet blodtryk, fedme osv.) have en højere hastighed af plakdannelse. Samtidig har nogle undersøgelser også vist, at langvarige lavgradige lentivirale infektioner (såsom cytomegalovirus, herpes simplex virus osv.) i kroppen også kan forårsage skader på immunsystemet og øge risikoen for vaskulære plaques. Derfor er immunitet meget vigtigt i dagligdagen. Cistanche kan øge immuniteten. Kødaske indeholder en række biologisk aktive ingredienser, såsom polysaccharider, to svampe og Huangli osv. Disse ingredienser kan stimulere immunsystemet. Forskellige typer celler øger deres immunaktivitet.

Klik cistanche tubulosa ekstrakt pulver

For begge scenarier A og B var medianincidensen højere end det område, der blev anset for plausibelt, men forekomsten var lavere i scenariet med lav immunitet (B) i forhold til scenariet uden immunitet (A), med en median på 5.566/1{ {22}}0,000 (Scenario A, IQR: 2.583/100,000) i forhold til 7.810/100,000 (Scenario B, IQR: 3.485/ 100,000; Fig. 3). Medianbefolkningsfaldet for scenarie B var inden for det plausible område, på 15 procent (IQR: 3 procent), mens faldet uden immunitet (scenario A) var større med 22 procent (IQR: 5 procent). I scenariet med lav immunitet (B) blev seroprevalens på et befolkningsdækkende niveau forudsagt at være lav med en median på 0,97 procent (IQR:0,42 procent). Inkorporering af lave niveauer af naturligt erhvervet immunitet sænkede derfor den forudsagte forekomst og mindskede befolkningsfaldet på trods af en lav forudsagt seroprevalens for hele befolkningen.

Varigheden af ​​naturligt erhvervet immunitet mod rabies er ikke fastlagt, og primære analyser antog en gennemsnitlig varighed på 1 år, baseret på persistensen af ​​påviselige antistoffer efter vaccination fra feltstudier [36-38]. En forøgelse af denne varighed til tre år (δ=1/1095) ændrede imidlertid ikke væsentligt på modellens output (fig. 4). For scenario B øgede en forøgelse af immunitetens varighed kun en lille smule median seroprevalens, fra 0,97 procent (IQR:0,42 procent) til 1,5 procent (IQR:0,7 procent). På grund af den hurtige omsætning i tamhundepopulationer, hvor den gennemsnitlige levetid antages at være 2,2 år (μ-1), vil seropositive hunde sandsynligvis dø, før immuniteten aftager, hvilket begrænser indflydelsen af ​​længere persistens af naturligt erhvervet immunitet.

Antagelse af højere R{0}}-værdier på 1,5 og 2 førte til væsentlige ændringer i modellens output (fig. 4). Forøgelse af R0 førte til en højere persistenssandsynlighed for scenariet med høj immunitet, C, hvor rabies fortsatte i 13,8 procent af simuleringerne for en R0 på 1,5 og 89,3 procent for en R0 af 2, i forhold til 0.0 procent for en R{{20}} på 1,2. I simuleringer for scenarie C, hvor rabies fortsatte, var medianincidensen for en R0 på 1,5 1141/1{{50}}0,000 (IQR : 631/100,000), og befolkningsnedgangen var 6,5 procent (IQR: 0,8 procent), i overensstemmelse med de områder, der anses for plausible (fig. 4). For en R0 på 2 var forekomsten højere ved 3904/100,000 (IQR: 1313/100,000), men befolkningsnedgangen forblev inden for det plausible område på 8,9 procent (IQR: 1,7 procent). Medianen af ​​den forudsagte seroprevalens for dette scenario C-simuleringer var 6,8 procent (IQR: 3,8 procent) for en R0 på 1,5 og 26,1 procent (IQR: 8,1 procent) for en R0 på 2. For scenarierne A og B øges R0 til 1,5 led til højere forekomst og større befolkningsnedgang, hvilket yderligere øger disse output over de niveauer, der anses for plausible (fig. 4). Yderligere forøgelse af R0 til 2 førte til, at rabies ikke fortsatte under scenariet uden immunitet (A) i nogen simuleringer, og kun fortsatte i 20,5 procent af simuleringerne under scenariet med lav immunitet (B).

Rumlig variation i forudsagt seroprevalens

På et populationsniveau var forudsagte seroprevalenser for en R{{0}} på 1,2 lave. Der forekom imidlertid betydelig rumlig variation i seroprevalens mellem plastre, som vist i fig. 5. En simulerende prøvetagning af 30 individer fra et enkelt tilfældigt udvalgt plaster for hver af simuleringerne for scenario B gav en median forudsagt prøveseroprevalens på { {14}}. For de 11,1 procent af simuleringerne, hvor seropositive blev påvist i prøven, var den mediane forudsagte seroprevalens 3,3 procent med et maksimum på 13,3 procent i forhold til populationsniveauet seroprevalens på 0,97 procent (IQR:0,42 procent). Afhængigt af fordelingen af ​​prøveudtagningen kan prøveseroprevalensen derfor variere væsentligt fra seroprevalensen på populationsniveau.

Diskussion

Immunitet i modeller af hunde-rabies er typisk kun overvejet om vaccination. Rabies-specifikke antistoffer hos uvaccinerede individer er dog blevet påvist i flere undersøgelser af tamhundepopulationer. Mens der stadig er debat om vigtigheden af ​​disse antistoffer [16], berettiger de høje seroprevalenser påvist i nogle undersøgelser overvejelse af deres potentielle implikationer. I denne undersøgelse blev der udviklet en model for husdyrrabies for at udforske indflydelsen af ​​subklinisk infektion og immunitet for rabies dynamik.

Udforskning af den ikke-rumlige model viste, at i fravær af andre faktorer, der begrænser forekomsten af ​​rabies, kan naturligt erhvervet immunitet spille en rolle i at stabilisere rabiesudbrud. Uden rumlig struktur og forudsat at rabiestransmission var frekvensafhængig, med en R0-værdi på 1,2, blev introduktionen af ​​rabies forudsagt at føre til udtømning af tamhundepopulationen i fravær af immunitet. I tidligere ikke-rumlige modeller af rabies er befolkningsudtømning blevet forhindret af antagelser om tæthedsafhængig transmission eller lave R0-værdier med høj befolkningstilvækst [6,18,30]. Undersøgelser af transmissionsdynamikken for rabies har antydet, at disse antagelser er potentielt urealistiske, med beviser for højere R0-værdier og frekvensafhængig transmission [9,18,27,34,35]. Vores model antyder, at naturligt erhvervet immunitet kan lette udbrudspersistens under disse antagelser ved at reducere forekomsten og forhindre udtømning af den modtagelige population, da immunværter producerer modtagelige afkom, som derefter kan blive inficeret. At have høje rater af immuniserende subklinisk eksponering kan dog også skubbe forekomsten til lave niveauer, hvilket fører til en øget sandsynlighed for stokastisk fade ud af udbruddet. Den ikke-rumlige model forudsagde derfor, at endemisk infektion højst sandsynligt var på mellemniveauer af erhvervet immunitet.

Mens den ikke-rumlige model tillod udforskning af implikationerne af erhvervet immunitet med begrænsede antagelser, formår den ikke at fange nøgleaspekter af rabies dynamik. Tidligere undersøgelser har indikeret vigtigheden af ​​rumlig struktur, menneske-medieret hundebevægelse og menneskelig reaktion på øget rabies forekomst som vigtige faktorer i rabies dynamik [4,18,28,51,52]. Resultater fra den rumlige model, der inkorporerer disse faktorer, viste, at persistensen af ​​rabies kunne forekomme i fravær af immunitet, da rumlig struktur og menneskelig indgriben virker til at begrænse forekomsten og forhindre befolkningsudryddelse.

Imidlertid forblev modelforudsigelser for årlig forekomst og befolkningsnedgang højere i fravær af immunitet end empiriske estimater. Inkludering af finere rumlig struktur og højere niveauer af menneskelig indgriben kunne producere realistiske estimater i fravær af immunitet. For eksempel betragtede Beyer (2010) rumlig struktur på skalaen af ​​en enkelt landsby med 288 hunde [28], betydeligt lavere i forhold til den samlede bæreevne på 63.434 hunde i denne model. Denne finskala struktur førte til realistiske output uden inklusion af immunitet. Desuden førte antagelse af en stærkere respons på høj rabies-forekomst gennem menneskelig indgriben også til en lavere forekomst i fravær af immunitet (S2 Fig.). Det er meget udfordrende at vurdere styrken af ​​dette svar. Hampson et al. (2009) fandt, at i Tanzania reducerede aflivningen af ​​smitsomme hunde den smitsomme periode med omkring 16 procent.

Det er imidlertid uklart, hvordan denne respons skalerer med incidens og varierer tidsmæssigt og rumligt. At inkludere dette forhold forhindrer urealistisk høje forekomster, men da styrken af ​​denne effekt ikke er blevet pålideligt estimeret, er dens indflydelse i forhold til andre faktorer, såsom rumlig struktur og immunitet, vanskelig at fastslå. Selvom at inkludere finere rumlige strukturer eller stærkere menneskelig indgriben kan reducere forekomsten til niveauer inden for det område, der anses for plausible, tager disse faktorer ikke højde for de seroprevalenser, der er rapporteret i empiriske undersøgelser [16]. Inkludering af immunitet for en R0 på 1,2 førte til lavere forekomster på trods af lav forudsagt seroprevalens i forhold til observerede niveauer. Potentielt kan naturligt erhvervet immunitet, i kombination med rumlig struktur og menneskelig indgriben, derfor virke til at dæmpe rabiesudbrud, hvilket fører til endemisk infektion på lavt niveau.

For en R{{0}}-værdi på 1,2 gav ingen af ​​de betragtede scenarier de niveauer af forekomst, befolkningsnedgang og seroprevalens, der blev betragtet som realistiske. I scenarierne med høj immunitet blev rabiespersistens ikke forudsagt at forekomme på grund af udtømningen af ​​den modtagelige befolkning. For en R0 på 1,2 nås flokimmunitet i et plaster effektivt én gang mere end 16,7 procent (1- 1/R0=0.167). af befolkningen er immun. Lokal følsom udtømning på grund af immuniserende eksponering kan derfor føre til væsentlige reduktioner i transmissionen på trods af lav seroprevalens på populationsniveau. Men at antage højere R{{20}}-værdier på 1,5 og 2 førte til vedvarende rabies i henholdsvis 13,8 procent og 89,3 procent af simuleringerne under scenariet med høj immunitet, da tærsklen for at nå flokimmunitet er højere . For en R0 på 1,5 var estimaterne af forekomst og befolkningsnedgang under dette scenario også i overensstemmelse med empiriske estimater. Antagelse af højere transmissionshastigheder førte også til højere median forudsagt seroprevalens på befolkningsniveau på 6,8 procent og 24,7 procent for R0-værdier på henholdsvis 1,5 og 2. Disse estimater er tættere på niveauer observeret i empiriske undersøgelser, for eksempel Cleaveland et al. (1999) rapporterede en seroprevalens på 7,4 procent i Tanzania og Bahloul et al. (2005) på 28,8 procent i Tunesien. De højere R0-værdier forbliver inden for intervallet fra en til to, der typisk rapporteres for hunderabies [9].

Under scenariet med høj immunitet blev der dog antaget meget højere eksponeringsrater og lavere sandsynlighed for at udvikle en klinisk infektion, end der typisk tages i betragtning for hunderabies. For en R0 på 2 under scenariet med høj immunitet blev der f.eks. antaget en frekvens på 12,9 eksponeringer pr. smitsom hund pr. dag, hvor kun 5 procent af disse eksponeringer førte til klinisk infektion. Denne parameterisering for scenariet med høj immunitet er sammenlignelig med, hvad der er blevet antaget for lyssavirus-dynamik hos flagermus, hvor sandsynligheden for at udvikle immunitet anses for at være meget højere [29,53]. Hampson et al. (2009) anslår, at en rabiat hund i gennemsnit bider 2,15 andre i løbet af dens smitsomme periode, hvoraf 49 procent udvikler en klinisk infektion, hvilket tyder på, at en eksponeringsrate på 12,9 pr. dag er urealistisk høj, hvis bid betragtes som den eneste kilde til eksponering. Hvis de høje empiriske seroprevalenser påvist i nogle populationer skyldes højere eksponeringsrater, kan det tyde på, at andre smitteveje end bideksponering fører til udvikling af et antistofrespons, såsom gennem oral eksponering under social kontakt eller fodring af inficerede slagtekroppe [12,13,54].

Mens høje seroprevalenser påvist i empiriske undersøgelser kunne afspejle højere transmissionshastigheder, kan andre faktorer også være ansvarlige. Der er blevet påvist betydelig variation mellem serologiske tests, med bevis for, at neutraliseringstest såsom den hurtige fluorescerende fokushæmningstest (RFFIT) kan være mindre specifik for påvisning af ikke-dødelige eksponeringer i forhold til ELISA'er [21]. For eksempel kan den høje seroprevalens på 28 procent påvist i Laikipia, ved hjælp af RFFIT og en lav cut-off, delvist forklares med falske positiver [22]. Imidlertid har selv undersøgelser, der anvender ELISA'er med højere cut-offs, fundet høje seroprevalenser [23,24]. For eksempel beskriver Cleaveland et al. (1999) fandt en seroprevalens på 7,4 procent i en tamhundepopulation i Tanzania ved hjælp af en ELISA, og der blev ikke fundet falske positive resultater på en rabiesfri ø ved hjælp af denne test, hvilket tyder på høj specificitet. En yderligere mulighed er, at der forekommer krydsreaktivitet med andre cirkulerende lyssavira, men i mangel af yderligere serologiske og overvågningsdata kan dette ikke bekræftes [16].

En yderligere faktor, der kan bidrage til uoverensstemmelsen mellem observerede seroprevalenser og forudsagt seroprevalens på populationsniveau, er rumlig variation. Som vist i fig. 5 var forudsagte seroprevalenser ikke konsistente på tværs af landskabet, derfor forventes den forudsagte seroprevalens for hele befolkningen at adskille sig fra prøvens seroprevalens. For eksempel kan lokaliseret prøveudtagning i områder, hvor der har været et nyligt udbrud, føre til højere påviste empiriske seroprevalenser. Men under scenariet med lav immunitet var den højeste simulerede prøveseroprevalens 13,3 procent, hvilket forblev lavere end rapporteret i nogle empiriske undersøgelser [16]. Ydermere har empiriske undersøgelser i de fleste tilfælde brugt større stikprøvestørrelser og på en række steder, hvilket burde føre til en tættere tilnærmelse af seroprevalensen på populationsniveau [f.eks. 21,22].

En yderligere udfordring ved fortolkningen af ​​rabiesserologi er, at det i øjeblikket er uvist, om antistoffer fra naturlig eksponering giver beskyttelse mod gen-eksponering [16]. Der er begrænset evidens for, at tidligere uvaccinerede seropositive individer viser et anamnestisk respons på vaccination i overensstemmelse med immunitet [15,23,38,55]. Men selv hos vaccinerede individer er serologisk status ikke et endegyldigt bevis på et effektivt immunrespons, og individer med en påviselig titer kan stadig bukke under for sygdommen [56]. Hvis antistoffer fra ikke-letal eksponering giver ingen eller kun delvis beskyttelse, vil dette påvirke den forventede dynamik. For eksempel kan partiel immunitet potentielt tillade højere seroprevalenser at forekomme i populationer uden den samme reduktion i transmission, hvilket potentielt øger sandsynligheden for persistens ved højere seroprevalensniveauer.

Resultaterne af denne undersøgelse bør ses i sammenhæng med rabiesovervågning og kontrol. I denne undersøgelse antog vi, at alle hunde var uvaccinerede, for at tillade overvejelse af indflydelsen af ​​naturligt erhvervet immunitet på persistens i fravær af kontrol. I Laikipia er massevaccination kun blevet udført siden 2015, og før dette tidspunkt ville langt størstedelen af ​​hundene have været uvaccinerede [57]. Imidlertid kan lave niveauer af vaccinationsdækning virke på samme måde som naturligt erhvervet immunitet, dæmpe forekomsten af ​​rabies og potentielt fremme persistens. Kitala et al. (2002) modellerede en dækning på 24 procent i Machakos-distriktet, Kenya, og fandt, at dette lave dækningsniveau øgede transmissionsstabiliteten og førte til endemisk etablering.

Selvom det ikke er inden for rammerne af dette papir, kan fremtidigt arbejde med at inkludere både vaccination og ikke-dødelig eksponering føre til yderligere indsigt i indflydelsen af ​​naturligt erhvervet immunitet i tamhundepopulationer i forbindelse med kontrolstrategier. Vaccination kan reducere den forudsagte indflydelse af naturligt erhvervet immunitet på dynamikken, da den resulterende reduktion i transmission vil reducere eksponeringen og dermed den forventede seroprevalens. Som et resultat af dette, og usikkerheden om implikationerne af uvaccineret seropositiv, bør høj seroprevalens i en population ikke tages som bevis på, at der kræves lavere vaccinationsdækning for at opnå flokimmunitet og udrydde rabies. Resultater fra denne undersøgelse sætter også spørgsmålstegn ved brugen af ​​serologi til rabiesovervågning. Selvom serologi kunne give en mekanisme til at udføre rabiesovervågning, der ikke er afhængig af rapportering af kliniske tilfælde, begrænser udfordringerne ved at fortolke rabiesserologi, ud over omkostningerne ved implementering, gennemførligheden af ​​denne strategi. Men i betragtning af antallet af undersøgelser, der rapporterer høj rabiesseroprevalens over et bredt geografisk område [16], bør potentialet for høje transmissionsrater, der fører til subklinisk eksponering, overvejes, især da højere R0-værdier kan angive behovet for højere vaccinationsdækning for effektiv kontrol.

Der var flere begrænsninger for de anvendte modelleringsmetoder. I modellen blev Laikipia behandlet som en isoleret enhed. I virkeligheden er amtet sammenhængende med andre områder med tamhundebestande. Potentielt forekommer persistensen af ​​rabies i bredere skala med introduktioner af rabies fra andre populationer, der opretholder sygdommen i Laikipia, som vist i tamhundepopulationer i N'Djamena, Tchad og Bangui, Centralafrikanske Republik [43,45]. Yderligere data er påkrævet for at forbedre parameteriseringen af ​​menneskemedieret hundebevægelse og for at vurdere indflydelsen af ​​både import uden for amtet og bevægelse af hunde inden for amtet [4]. I modellen blev det også antaget, at kontakt mellem smitsomme individer i forskellige pletter blev bestemt af afstanden.

I virkeligheden vil fysiske træk og menneskelig geografi have indflydelse på kontakten, for eksempel afhængigt af tilstedeværelsen af ​​veje, der forbinder ejendomme, eller fysiske barrierer såsom hegn eller floder, der adskiller dem [27]. En yderligere begrænsning var den manglende evne til at fange heterogenitet i visse parametre. Rabiestransmission er meget heterogen, hvor de fleste individer slet ikke overfører, mens andre inficerer et stort antal andre individer [9]. En negativ binomialfordeling er blevet foreslået at være den bedste egnet til at modellere disse dynamikker [18], men brugen af ​​Gillespie-algoritmen til at modellere stokasticitet udelukkede tilpasning af specifikke fordelinger. Variation i varigheden af ​​den latente periode har også vist sig at påvirke rabies persistens [4]. At inkludere denne heterogenitet kan have øget sandsynligheden for vedvarende rabies.

Som konklusion tyder vores resultater på, at subklinisk immuniserende eksponering kan spille en rolle i dynamikken i rabies hos tamhunde, hvilket begrænser sygdomshyppighed og befolkningsnedgang. Det er dog også nødvendigt at tage hensyn til andre faktorer, såsom rumlig struktur og menneskelig reaktion på rabiate hunde, for at tilnærme realistisk rabiesdynamik. Scenarierne for naturligt erhvervet immunitet udforsket for en R0 på 1,2 producerede lave forudsagte seroprevalenser i forhold til dem, der blev observeret i nogle empiriske undersøgelser. Højere seroprevalenser kan forklares med højere frekvenser af immuniserende subklinisk infektion i tamhundepopulationer, dog kan falske positiver eller rumlig variation i seroprevalens også bidrage. Hvis høje seroprevalenser indikerer høje transmissionsrater, understøtter dette behovet for høj vaccinationsdækning for effektivt at kontrollere denne sygdom.

Understøttende information

S1 tekst. Yderligere detaljer om modelparametrering. (PDF)

S2 tekst. Metoder og resultater til sensitivitetsanalyse af den ikke-rumlige model. (PDF) S1 Tabel. Modelresultater for de ikke-rumlige modeller på tværs af alle 25 parameterkombinationer er præsenteret som varmekort i fig. 2. (PDF)

S1 Fig. Indflydelse af incidensafhængig human respons på modeloutput i fravær af naturligt erhvervet immunitet (scenarie A). (PDF)

S2 Fig. Sammenligning af modeloutput fra immunitetsscenarier (A, B og C) på tværs af forskellige modelformuleringer for R0=1.2. (PDF)

S3 Fig. Sammenligning af modeloutput fra immunitetsscenarier (A, B og C) på tværs af forskellige modelformuleringer for R0=1.5. (PDF)

S1 kode. Denne fil indeholder et r-script til at generere hændelsesdatarammen for menneskemedieret hundebevægelse, et R-script til at køre modelsimuleringer for både de ikke-rumlige og rumlige modeller og en CSV. Filen, der indeholder kontaktmatrixen for den rumlige model og shapefilen af ​​anvendte patches. (ZIP)

Anerkendelser

Vi takker Dr. Stefan Widgren for hans råd om at bruge SimInf-pakken til dette arbejde.

Forfatterbidrag

Konceptualisering: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Formel analyse: Susannah Gold.

Efterforskning: Susannah Gold.

Metode: Susannah Gold, Pierre Nouvellet.

Supervision: Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Visualisering: Susannah Gold. Skrivning – originalt udkast: Susannah Gold.

Skrivning – anmeldelse og redigering: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Referencer

1. Hampson K, Coudeville L, Lembo T, Sambo M, Kieffer A, Attlan M, et al. Estimering af den globale byrde af endemisk hunderabies. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0003709. https://doi.org/10.1371/journal. og.0003709 PMID: 25881058

2. Rupprecht CE, Barrett J, Briggs D, Cliquet F, Fooks AR, Lumlertdacha B, et al. Kan rabies udryddes? Dev Biol. 2008; 131: 95-121. PMID: 18634470

3. Verdenssundhedsorganisationen. WHO-eksperthøring om rabies: Anden rapport. World Health Organ Tech Rep Ser. 2013; 982.

4. Colombi D, Poletto C, Nakoune´E, Bourhy H, Colizza V. Langrækkende bevægelser kombineret med heterogen inkubationsperiode opretholder hunderabies på nationalt plan i Afrika. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008317. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008317 PMID: 32453756

5. Hampson K, Dushoff J, Bingham J, Bruckner G, Ali YH, Dobson A. Synkrone cyklusser af rabies hos tamhunde i Afrika syd for Sahara og virkningen af ​​kontrolindsatsen. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104: 7717-7722. https://doi.org/10.1073/pnas.0609122104 PMID: 17452645

6. Kitala PM, McDermott JJ, Coleman PG, Dye C. Sammenligning af vaccinationsstrategier til bekæmpelse af hunderabies i Machakos District, Kenya. Epidemiol Infect. 2002; 129: 215-222. https://doi.org/10.1017/ s0950268802006957 PMID: 12211590

7. Zinsstag J, Du¨rr S, Penny MA, Mindekem R, Roth F, Gonzalez SM, et al. Transmissionsdynamik og økonomi i rabieskontrol hos hunde og mennesker i en afrikansk by. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106: 14996-15001. https://doi.org/10.1073/pnas.0904740106 PMID: 19706492

8. Cleaveland S, Dye C. Vedligeholdelse af en mikroparasit, der inficerer flere værtsarter: rabies i Serengeti. Parasitologi. 1995; 111 Suppl: S33–47. https://doi.org/10.1017/s0031182000075806 PMID: 8632923

9. Hampson K, Dushoff J, Cleaveland S, Haydon DT, Kaare M, Packer C, et al. Transmissionsdynamik og udsigter til udryddelse af hunderabies. PLOS Biol. 2009; 7: e1000053. https://doi.org/10. 1371/tidsskrift. bio.1000053 PMID: 19278295

10. Fekadu M, Baer GM. Genopretning fra klinisk rabies hos 2 hunde podet med en rabiesvirusstamme fra Etiopien. Am J Vet Res. 1980; 41: 1632-1634. PMID: 7224288

11. Gnanadurai CW, Zhou M, He W, Leyson CM, Huang C, Salyards G, et al. Tilstedeværelse af virusneutraliserende antistoffer i cerebral spinalvæske korrelerer med ikke-dødelig rabies hos hunde. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2375. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002375 PMID: 24069466

12. Bell JF, Moore GJ. Carnivora's modtagelighed for rabiesvirus administreret oralt. Am J Epidemiol. 1971; 93: 176-182. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121244 PMID: 5104866

13. Ramsden RO, Johnston DH. Undersøgelser om oral smitteevne af rabiesvirus i Carnivora. J Wildl Dis. 1975; 11: 318-324. https://doi.org/10.7589/0090-3558-11.3.318 PMID: 1097742

14. Moore SM, Gilbert A, Vos A, Freuling CM, Ellis C, Kliemt J, et al. Rabiesvirusantistoffer fra oral vaccination som en korrelat til beskyttelse mod dødelig infektion i vilde dyr. Trop Med Infect Dis. 2017; 2: 31. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030031 PMID: 30270888

15. Smith TG, Millien M, Vos A, Fracciterne FA, Crowdis K, Chirodea C, et al. Evaluering af immunrespons hos hunde på oral rabiesvaccine under feltforhold. Vaccine. 2019; 37: 4743-4749. https:// doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.09.096 PMID: 29054727

16. Gold S, Donnelly CA, Nouvelles P, Woodroffe R. Rabies-virusneutraliserende antistoffer hos raske, uvaccinerede individer: Hvad betyder de for rabiesepidemiologi? PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0007933. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007933 PMID: 32053628

17. Gilbert AT, Fooks AR, Hayman DTS, Horton DL, Muller T, Plowright R, et al. Dechifrering af serologi for at forstå økologien af ​​infektionssygdomme i dyrelivet. EcoHealth. 2013; 10: 298-313. https://doi. org/10.1007/s10393-013-0856-0 PMID: 23918033

18. Rajeev M, Metcalf CJE, Hampson K. Kapitel 20: Modellering af canine rabies virus transmissionsdynamik. I: Fooks A, Jackson A, redaktører. Rabies: Videnskabeligt grundlag for sygdommen og dens håndtering. 2020. s. 655-670.

19. Jemberu WT, Molla W, Almaw G, Alemu S. Forekomst af rabies hos mennesker og husdyr og folks bevidsthed i North Gondar Zone, Etiopien. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2216. https://doi. org/10.1371/journal.pntd.0002216 PMID: 23675547

20. Cleaveland S, Kaare M, Tiringa P, Mlengeya T, Barrat J. En hunderabiesvaccinationskampagne i landdistrikterne i Afrika: indvirkning på forekomsten af ​​hunderabies og menneskelige hundebidskader. Vaccine. 2003; 21: 1965-1973. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(02)00778-8 PMID: 12706685

21. Cleaveland S, Barrat J, Barrat MJ, Selve M, Kaare M, Esterhuysen J. En rabiesseroundersøgelse af tamhunde i landdistrikterne Tanzania: resultater af en hurtig fluorescerende fokushæmningstest (RFFIT) og en væskefaseblokerende ELISA anvendt i parallel. Epidemiol Infect. 1999; 123: 157-164. https://doi.org/10.1017/ s0950268899002563 PMID: 10487652

22. Prager KC, Mazet JAK, Dubovi EJ, Frank LG, Munson L, Wagner AP, et al. Rabiesvirus og hundesygevirus hos vilde og tamme kødædere i det nordlige Kenya: Er tamhunde reservoiret? EcoHealth. 2012; 9: 483-498. https://doi.org/10.1007/s10393-013-0815-9 PMID: 23459924

23. Bahloul C, Taieb D, Kaabi B, Diouani MF, Hadjahmed SB, Chtourou Y, et al. Sammenlignende evaluering af specifikke ELISA- og RFFIT-antistofassays i vurderingen af ​​hundeimmunitet mod rabies. Epidemiol Infect. 2005; 133: 749-757. https://doi.org/10.1017/s095026880500381x PMID: 16050522

24. Laurenson K, Esterhuysen J, Stander P, Van Heerden J. Aspects of rabies epidemiology in Tsumkwe District, Namibia. Onderstepoort J Vet Res. 1997; 64: 39–45. PMID: 9204502

25. Kayali U, Mindekem R, Ye´madji N, Oussigue´re´A, Naa¨ssengar S, Ndoutamia AG, et al. Forekomst af hunderabies i N'Djame'na, Tchad. Prev Vet Med. 2003; 61: 227-233. https://doi.org/10.1016/j. forhindret.2003.07.002 PMID: 14554145

26. Kitala PM, McDermott JJ, Kyule MN, Gathuma JM. Fællesskabsbaseret aktiv overvågning for rabies i Machakos District, Kenya. Prev Vet Med. 2000; 44: 73-85. https://doi.org/10.1016/s0167-5877(99) 00114-2 PMID: 10727745

27. Brunker K, Lemey P, Marston DA, Fooks AR, Lugelo A, Ngeleja C, et al. Landskabsegenskaber, der styrer den lokale overførsel af en endemisk zoonose: Rabiesvirus hos tamhunde. Mol Ecol. 2018; 27: 773– 788. https://doi.org/10.1111/mec.14470 PMID: 29274171

28. Beyer HL. Epidemiologiske modeller af rabies hos tamhunde: dynamik og kontrol. Ph.D., University of Glasgow. 2010. Tilgængelig: https://eleanor.lib.gla.ac.uk/record=b2768008

29. Blackwood JC, Streicher DG, Altizer S, Rohani P. Løsning af rollerne for immunitet, patogenese og immigration for rabiespersistens hos vampyrflagermus. Proc Natl Acad Sci. 2013; 110: 20837-20842. https://doi.org/10.1073/pnas.1308817110 PMID: 24297874

30. Coleman PG, Dye C. Immuniseringsdækning påkrævet for at forhindre udbrud af hunderabies. Vaccine. 1996; 14: 185-186. https://doi.org/10.1016/0264-410x(95)00197-9 PMID: 8920697

31. Rupprecht CE, Hanlon CA, Hemachudha T. Rabies genundersøgt. Lancet Infect Dis. 2002; 2: 327-343. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(02)00287-6 PMID: 12144896 32. Konstantin DG. Rabies-overførsel ad non-bid-rute. Folkesundhedsrepræsentant 1962; 77: 287-289. PMID: 13880956

33. Delpietro H, Segre L, Marchevsky N, Berisso M. Rabiestransmission til gnavere efter indtagelse af naturligt inficeret væv. Medicina (Mex). 1990; 50: 356-360. PMID: 2130231

34. Morters MK, Restif O, Hampson K, Cleaveland S, Wood JLN, Conlan AJK. Evidensbaseret kontrol af hunde-rabies: en kritisk gennemgang af befolkningstæthedsreduktion. J Anima Ecol. 2013; 82: 6-14. https://doi. org/10.1111/j.1365-2656.2012.02033.x PMID: 23004351

35. Townsend SE, Sumantra IP, Pudjiatmoko, Bagus GN, Brum E, Cleaveland S, et al. Design af programmer til at eliminere hunderabies fra øer: Bali, Indonesien som et casestudie. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2372. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002372 PMID: 23991233

36. Cliquet F, Verdier Y, Sagne´L, Aubert M, Schereffer JL, Selve M, et al. Neutraliserende antistoftitrering i 25,000 sera af hunde og katte vaccineret mod rabies i Frankrig inden for rammerne af de nye regler, der tilbyder et alternativ til karantæne. Rev Sci Tech Int Off Epizoot. 2003; 22: 857–866. https://doi. org/10.20506/rs.22.3.1437 PMID: 15005543

37. Minke JM, Bouvet J, Cliquet F, Wasniewski M, Guiot AL, Lemaitre L, et al. Sammenligning af antistofreaktioner efter vaccination med to inaktiverede rabiesvacciner. Dyrlæge Microbiol. 2009; 133: 283-286.

38. Tepsumethanon W, Polsuwan C, Lumlertdaecha B, Khawplod P, Hemachudha T, Chutivongse S, et al. Immunrespons på rabiesvaccine hos thailandske hunde: En foreløbig rapport. Vaccine. 1991; 9: 627-630. https://doi.org/10.1016/0264-410x(91)90186-a PMID: 1950096

39. Dodds WJ, Larson LJ, Christine KL, Schultz RD. Varighed af immunitet efter rabiesvaccination hos hunde: Rabies Challenge Fund forskningsundersøgelse. Kan J Vet Res. 2020; 84: 153-158. PMID: 32255911

40. Moore MC, Davis RD, Kang Q, Vahl CI, Wallace RM, Hanlon CA, et al. Sammenligning af anamnestiske reaktioner på rabiesvaccination hos hunde og katte med nuværende og forældede vaccinationsstatus. J Am Vet Med Assoc. 2015; 246: 205-211. https://doi.org/10.2460/javma.246.2.205 PMID: 25554936

41. Coyne MJ, Burr JHH, Yule TD, Harding MJ, Tresnan DB, McGavin D. Varighed af immunitet hos hunde efter vaccination eller naturligt erhvervet infektion. Dyrlæge Rec. 2001; 149: 509-515. https://doi.org/10.1136/vr. 149.17.509 PMID: 11708635

42. Woodroffe R, Donnelly CA. Risiko for kontakt mellem truede afrikanske vilde hunde Lycaon pictus og tamhunde: muligheder for patogenoverførsel. J Appl Ecol. 2011; 48: 1345-1354. https://doi. org/10.1111/j.1365-2664.2011.02059.x

43. Laager M, Mbilo C, Madaye EA, Naminou A, Le'chenne M, Tschopp A, et al. Betydningen af ​​kontaktnetværksstrukturer i hundepopulationen ved rabiesoverførsel. PLoS Negl Trop Dis. 2018; 12: e0006680. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006680 PMID: 30067733

44. Ferguson EA, Hampson K, Cleaveland S, Consunji R, Deray R, Friar J, et al. Heterogenitet i spredning og kontrol af infektionssygdomme: konsekvenser for eliminering af rabies hos hunde. Sci Rep. 2015; 5: 18232. https://doi.org/10.1038/srep18232 PMID: 26667267

45. Bourhy H, Nakoune´E, Hall M, Nouvellet P, Lepelletier A, Talbi C, et al. Afsløring af mikroskala-signaturen af ​​endemisk zoonotisk sygdomsoverførsel i et afrikansk bymiljø. PLOS Pathog. 2016; 12: e1005525. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005525 PMID: 27058957

46. ​​Center for International Earth Science Information Network. Gridded Population of the World, Version 4 (GPWv4): Population Count, Revision 11. Palisades, NY: NASA Socioeconomic Data and Applications Center (SEDAC); 2018. https://doi.org/10.7927/H4JW8BX5

47. Geografiske data og kort – Mpala. [citeret 9. marts 2021]. Tilgængelig: https://mpala.org/data/spatial-data-andmaps/

48. Widgren S, Bauer P, Eriksson R, Engblom S. SimInf: En R-pakke til datadrevne stokastiske sygdomsspredningssimuleringer. ArXiv160501421 Q-Bio Stat. 2018 [citeret 12. november 2020]. Tilgængelig: http://arxiv.org/ abs/1605.01421

49. Conan A, Akerele O, Simpson G, Reininghaus B, Rooyen J van, Knobel D. Population Dynamics of Owned, Free-Roaming Dogs: Impplications for Rabies Control. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0004177. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004177 PMID: 26545242

50. Morters MK, McKinley TJ, Restif O, Conlan AJK, Cleaveland S, Hampson K, et al. Demografien af ​​fritgående hundepopulationer og anvendelser til sygdoms- og populationskontrol. J Appl Ecol. 2014;

51: 1096-1106. https://doi.org/10.1111/1365-2664.12279 PMID: 25657481 51. Beyer HL, Hampson K, Lembo T, Cleaveland S, Kaare M, Haydon DT. Metapopulationsdynamik af rabies og effektiviteten af ​​vaccination. Proc R Soc B Biol Sci. 2011; 278: 2182-2190. https://doi.org/10. 1098/RSPB.2010.2312 PMID: 21159675

52. Laager M, Le'chenne M, Naissengar K, Mindekem R, Oussiguere A, Zinsstag J, et al. En metapopulationsmodel for overførsel af hunderabies i N'Djamena, Tchad. J Theor Biol. 2019; 462: 408-417. https://doi. org/10.1016/j.jtbi.2018.11.027 PMID: 30500602

53. Hayman DTS, Luis AD, Restif O, Baker KS, Fooks AR, Leach C, et al. Moderligt antistof og opretholdelse af et lyssavirus i populationer af sæsonmæssigt ynglende afrikanske flagermus. Rupprecht CE, redaktør. PLOS ET. 2018; 13: e0198563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198563 PMID: 29894488

54. Dimitrov DT, Hallam TG, Rupprecht CE, Turmelle AS, McCracken GF. Integrative modeller af flagermus rabies immunologi, epizootiologi og sygdomsdemografi. J Theor Biol. 2007; 245: 498-509. https://doi.org/ 10.1016/j.jtbi.2006.11.001 PMID: 17184793

55. Gilbert A, Greenberg L, Moran D, Alvarez D, Alvarado M, Garcia DL, et al. Antistofrespons hos kvæg på vaccination med kommercielle modificerede levende rabiesvacciner i Guatemala. Prev Vet Med. 2015; 118: 36–44. https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2014.10.011 PMID: 25466762

56. Moore SM, Hanlon, CA. Rabies-specifikke antistoffer: Måling af surrogater af beskyttelse mod en dødelig sygdom. PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4: e595. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000595 PMID: 20231877

57. Ferguson AW, Muloi D, Ngatia DK, Kiongo W, Kimuyu DM, Webala PW, et al. Frivillig-baseret tilgang til hundevaccinationskampagner for at eliminere menneskelig rabies: Lektioner fra Laikipia County, Kenya. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008260.

For more information:1950477648nn@gmail.com