Mifepriston-induceret leverskade hos en patient med Cushings syndrom: en caserapport og gennemgang af litteraturen

Abstrakt

BaggrundMifepriston, også kendt som RU-486, er et anti-progestational steroid med lignende kemisk struktur som anabolske steroider. Givet som en enkelt dosis i forbindelse med misoprostol, anvendes mifepriston til at fremkalde medicinsk abort. Mifepriston administreret kronisk i en højere dosis er også godkendt til behandling af hypercar-titlist. Der har kun været 2 rapporterede tilfælde af mifepriston-associeret leverskade, i begge tilfælde i forbindelse med Cushings syndrom. Vi rapporterer en tredje patient med Cushings syndrom med mifepriston-induceret leverskade med unikke histologiske fund, der giver indsigt i patofysiologien af ​​leverskade i mifepriston og anabolske steroider.

Cistanche kan fungere som en anti-trætheds- og udholdenhedsforstærker, og eksperimentelle undersøgelser har vist, at afkog af Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller beskadiget i vægtbærende svømmemus, opregulere ekspressionen af ​​NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese og udøver således anti-træthedseffektivitet. Phenylethanoid-glycosid-rigt Cistanche tubulosa-ekstrakt kunne signifikant reducere serum-kreatinkinase, lactat-dehydrogenase og lactat-niveauer og øge hæmoglobin- (HB) og glukoseniveauer i ICR-mus, og dette kunne spille en anti-træthedsrolle ved at mindske muskelskaden og forsinkelse af mælkesyreberigelsen til energilagring i mus. Compound Cistanche Tubulosa-tabletter forlængede den vægtbærende svømmetid betydeligt, øgede leverglykogenreserven og sænkede serumurinstofniveauet efter træning hos mus, hvilket viste dens anti-træthedseffekt. Afkog af Cistanchis kan forbedre udholdenheden og fremskynde elimineringen af ​​træthed hos motionsmus og kan også reducere forhøjelsen af ​​serumkreatinkinase efter belastningsøvelser og holde ultrastrukturen af ​​skeletmuskulaturen hos mus normal efter træning, hvilket indikerer, at det har virkningerne for at øge fysisk styrke og anti-træthed. Cistanchis forlængede også signifikant overlevelsestiden for nitritforgiftede mus og forbedrede tolerancen over for hypoxi og træthed.

Klik på Extreme Fatigue

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

SagsfremstillingPatienten er en 63-årig kaukasisk kvinde med Cushings sygdom uden tidligere leversygdom. Hun blev startet på mifepriston og semaglutid. Halvfems dage efter påbegyndelse af mifepriston udviklede hun dyb gulsot, alvorlig kløe, træthed og kvalme. Leverprøver afslørede et blandet hepatocellulært/kolestatisk mønster. Virale og autoimmune serologier var negative, og der var ingen galdedilatation ved billeddannelse. En leverbiopsi viste alvorlig kolestase, men ingen galdegangeskade. Fokal endotelialitis var til stede i en central venule. Kolestatiske symptomer varede i en måned efter præsentationen, før de langsomt aftog. Fire måneder efter ophør med mifepriston forsvandt patientens symptomer fuldstændigt, og leverprøver blev normale. Kompilering af Roussell Uclaf Causality Assessment Method score indikerede sandsynlig kausalitet.

KonklusionerMifepriston deler en lignende kemisk struktur som syntetiske anabolske/androgene steroider, og der er mange ligheder i den kliniske præsentation af leverskade. Dette tilfælde og de 2 andre rapporterede tilfælde deler lignende kliniske karakteristika. Observationen af ​​endotelialitis hos vores patient kan give en mekanistisk forbindelse mellem mifepriston eller anabolske steroider generelt og udviklingen af ​​vaskulære komplikationer såsom peliose.

NøgleordLægemiddelinduceret leverskade, kolestase, endothelialitis, anabolske steroider, Roussell Uclaf kausalitetsvurderingsmetode

Baggrund

Mifepriston, også kendt som RU-486, er et anti-progestational steroid administreret i en enkelt dosis på 600 mg sammen med misoprostol, der bruges til at fremkalde abort i op til 10 ugers graviditet [1]. Mifepriston er også godkendt og markedsført som Korlym, ordineret i en dosis på 300 mg til 1200 mg dagligt, til behandling af hypercortisolisme forbundet med glykæmiske abnormiteter hos patienter, for hvem operation ikke er en mulighed [2]. De mest almindelige bivirkninger af mifepriston er mave-/mavesmerter, livmoderkramper, rygsmerter, diarré, svimmelhed, hovedpine, kvalme og opkastning [3]. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for mifepriston er 18 timer. Metabolisme af mifepriston sker primært via cytochrom P450-systemet, der involverer N-demethylering og terminal hydroxylering af 17-propynylkæden [3, 4].

Der har kun været 2 rapporterede tilfælde af mifepriston-associeret leverskade [5, 6]. I begge tilfælde tog patienterne mifepriston til behandling af Cushings syndrom. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS) er en database, der omfatter alvorlige bivirkninger, medicinfejlrapporter og produktkvalitetsklager, der indsendes til FDA. Der var over 6800 uønskede hændelser for mifepriston (Korlym) rapporteret til FAERS frem til begyndelsen af ​​2022. Da undersøgelsen var begrænset til leverrelaterede bivirkninger (ved brug af udtrykkene: gulsot, leversvigt, kolestase, leverskade, lægemiddelinduceret lever skade, øget leverfunktionstest, unormal leverfunktionstest, nedsat leverfunktionstest, unormal leverfunktion, øget leverenzym, hepatitis, akut hepatitis og hepatitis kolestatisk) i alt 49 dokumenterede tilfælde blev identificeret i databasen. Træet af disse 49 tilfælde (6,1%) resulterede i dødsfald. På trods af flere forsøg på at bruge Freedom of Information Act, var vi ikke i stand til at indhente oplysninger om disse sager fra FDA.

Vi rapporterer en tredje patient med mifepriston-induceret leverskade og brugte den opdaterede Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) til at bestemme kausalitet [7]. De kliniske og histologiske fund af denne patient blev sammenlignet med de 2 tidligere tilfælde af mifepriston leverskade.

Sagsrapport

Patienten er en {{0}}årig kaukasisk kvinde med en historie med hypothyroidisme, som udviklede insulinresistent diabetes mellitus, manifesteret ved 20-pund vægtøgning og angst. Hun blev diagnosticeret med hypofysemikroadenom og Cushings sygdom. Hendes baseline leverprøver var normale. Patienten afviste hypofyseoperation, og hun blev startet på mifepriston 300 mg per os dagligt og semaglutid 0,5 mg subkutan injektion ugentligt. Syv en halv uge senere blev dosis af mifepriston øget til 300 mg to gange dagligt. Niveauet af alkalisk fosfatase var steget til 187 U/dL, men resten af ​​hendes leverprøver inklusive bilirubinniveau og aminotransferaseaktiviteter var oprindeligt normale. Fem uger efter dosisforøgelsen af ​​mifepriston udviklede hun gulsot, træthed og kvalme. Patienten havde ikke mavesmerter, feber eller kulderystelser. Semaglutid og mifepriston blev seponeret. Patienten drak moderat. Hendes vitale tegn var normale, og hendes fysiske undersøgelse var signifikant for dyb gulsot, og leverkanten var håndgribelig ved kystmarginen. Laboratorieundersøgelser; alkalisk fosfatase 147 U/L, totalt protein 6,3 g/dL, albumin 4,1 g/dL, total bilirubin 11,3 mg/dL, aspartataminotransferase (AST) 68 U/L, alaninaminotransferase (ALT) 73U/L, lactatdehydrogenase (LDH-dehydrogenase) ) 390 U/L, internationalt normaliseringsforhold (INR) 1,1, hvidt blodtal 8600, 4 % eosinofil, hæmoglobin 11,8 g/dL, blodplade 397,000. Virale (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM og anti-HCV) og autoimmune (anti-nuklear antistof, anti-glatte muskel-antistof, anti-mitokondrielt antistof) serologier var negative, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, thyreoideastimulerende hormon 7,69 µIU/mL, fri T4 1,0 ng/dL. Magnetisk resonansbilleddannelse og kolangiografi viste en lever, der målte 17,5 cm, og en kontraheret galdeblære uden intra- eller ekstrahepatisk galdekanaldilatation. Leverbiopsi viste kolestase med inflammation karakteriseret ved markant centrilobulær kanalikulær kolestase, milde neutrofile infiltrater af lobulerne og portalkanalerne med sjældne eosinofiler og minimale apoptotiske hepatocytter (fig. 1A). Der var ingen signifikante lymfoplasmacytiske infiltrater eller steatose. Det er vigtigt, at der ikke var identificeret nogen galdegangskade i kernebiopsimaterialet. Interessant nok var fokal endotelialitis til stede i en central venule (fig. 1B). Kun minimal fibrose blev værdsat i det sinusformede rum af Trichrome-farvning (fig. 1C).

Hun udviklede forværret kløe på trods af at hun tog ursodeoxycholsyre i 2 uger. Hendes kolestatiske symptomer varede i en måned, før de langsomt aftog. (Fig. 2) Fire måneder efter ophør med mifepriston forsvandt patientens symptomer fuldstændigt, og leverprøver blev normale (tabel 1). Genudfordring blev ikke udført. Kompilering af Roussell Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) score indikerede sandsynlig kausalitet [7] (tabel 2)

Diskussion

Vi rapporterer et tredje tilfælde af lægemiddelinduceret leverskade (DILI) forårsaget af mifepriston. Ligesom de 2 tidligere tilfælde blev mifepriston ordineret til behandling af Cushings sygdom. Ved at bruge den opdaterede RUCAM indikerede scoren sandsynlig kausalitet [7] (tabel 2). Der er ingen rapporterede tilfælde af leverskade, hvor mifepriston blev taget som nødprævention. Vores patient tog også liraglutid, en glukagon-lignende peptidhæmmer, som er blevet forbundet med en øget risiko for kolelithiasis, cholecystitis og galdevejssygdomme, når de blev brugt i længere tid og vægttab [8]. Der har dog ikke været et eneste rapporteret tilfælde af DILI forbundet med semaglutid [4], selvom dets rolle i dette tilfælde ikke helt kan udelukkes.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) og kløe. R-faktoren var lav (blandet kolestatisk hepatocellulær leverskade), men var det<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Histologien i denne sag adskiller sig noget fra tidligere rapporter. Rapporterne af Funke et al. [5], og Shah et al. [6], beskriver intetsigende kolestase, som typisk defineres som kolestase uden signifikant nekro-inflammatorisk aktivitet. I modsætning hertil viser leverhistologien hos vores patient kolestatisk hepatitis med signifikant neutrofil og eosinofil inflammation, der ledsager kolestasen sammen med sjældne apoptotiske hepatocytter og fokus på central venulær endotelitis. Leverhistologien er i overensstemmelse med det biokemiske mønster af leverskade hos denne patient. Mifepriston, også kendt som 11 -(4-(dimethylamino)phenyl)-17 -(1-propynyl)estra-4,9-dien{{9 }}ol-3-one, er et syntetisk fremmed steroid. Ved at have en 17-kulstofringstruktur deler mifepriston denne grundlæggende kemiske struktur, der ligner syntetiske anabolske-androgene steroider. Ud over at have en phenyl-aminomethylgruppe på Carbon 11 har mifepriston en propynylgruppe på Carbon 17, hvilket gør det til et C-17-alkyleret steroid [10] (fig. 2).

Som tidligere bemærket [3], er det kliniske billede af mifepriston leverskade næsten identisk med kolestase forårsaget af anabolske/androgene steroider vedrørende latens, biokemisk mønster af leverskade og histologi. Varigheden af ​​kolestase observeret i de 3 tilfælde af mifepriston leverskade svarer også til det langvarige forløb i anabolske/androgene steroider [11-15] Endotelialitis er typisk forbundet med leverallotransplantatafstødning, immun checkpoint inhibitor medierede skader, viral hepatitis, COVID{{ 4}} infektion og strålingshepatitis [16, 17]. Brug af anabolske steroider har dog traditionelt været forbundet med komplikationen af ​​peliosis hepatis, en tilstand, hvor endotelbeklædningen af ​​sinusoiderne går tabt, og store blodfyldte søer danner masser i leverparenkymet [18]. Observationen af ​​endotelitis hos vores patient kan give en mekanistisk forbindelse mellem mifepriston eller anabolske steroider generelt og udviklingen af ​​vaskulære komplikationer såsom peliose.

Konklusion

Sammenfattende rapporterer vi det tredje tilfælde af kolestatisk leverskade forbundet med mifepriston ordineret til behandling af Cushings syndrom. Denne sag og de 2 andre rapporterede tilfælde deler lignende karakteristika; 90-dagsforsinkelse, dyb gulsot og langvarig restitution. Yderligere tilfælde af mifepriston-tilfælde er blevet rapporteret i FDA MedWatch-databasen. Mifepriston deler en lignende kemisk struktur som syntetiske anabolske/androgene steroider, og der er mange ligheder i den kliniske præsentation af leverskade. Observation af endotelitis på leverbiopsien af ​​vores patient kan give en mekanistisk forbindelse mellem mifepriston eller anabolske steroider generelt og udviklingen af ​​vaskulære komplikationer såsom peliose.

Anerkendelser

Ingen

Forfatterbidrag

TAA Indsamlede og analyserede data, skrev og godkendte den endelige version af manuskriptet. DRB fortolkede histologien, skrev og godkendte den endelige version af manuskriptet. RAW Sammenlignede den biokemiske struktur af mifepriston og anabolske steroider, skrev og godkendte den endelige version af manuskriptet. AOM Indsamlede og analyserede data, skrev og godkendte den endelige version af manuskriptet. T-LF Designede undersøgelsen, indsamlede og analyserede data og skrev og godkendte den endelige version af manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Finansiering

Ingen.

Tilgængelighed af data og materialer

Datasættene under og/eller analyseret under den aktuelle undersøgelse er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter rimelig anmodning.

Erklæringer

Etisk godkendelse og samtykke til deltagelse

Den lokale IRB frafaldt anmeldelse.

Samtykke til offentliggørelse

Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten til offentliggørelse af denne case-rapport og eventuelle medfølgende billeder. En kopi af det skriftlige samtykke er tilgængeligt til gennemsyn af dette tidsskrifts chefredaktør.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser

Referencer

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Opdateret 11. januar 2022]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepriston til behandling af Cushings syndrom. Farmakoterapi. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Young AH. Mifepriston (RU-486) behandling for depression og psykose: en gennemgang af de terapeutiske implikationer. Neuropsykiatri Dis Behandling.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Klinisk og forskningsmæssig information om lægemiddelinduceret leverskade [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes og Fordøjelses- og nyresygdomme; 2012-. Mifepriston. [Opdateret 10. marts 2018].

5. Funke K, Rockey DC. Kolestatisk lægemiddel-induceret leverskade forårsaget af mifepriston. Hepatologi. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepriston: en usædvanlig årsag til lægemiddelinduceret leverskade. Gastroenterology Res. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM i lægemiddel- og urteinduceret leverskade: opdateringen. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F, et al. Sammenslutning af glucagon-lignende peptid-1 receptoragonistbrug med risiko for galdeblære- og galdesygdomme: en systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede kliniske forsøg. JAMA Praktikant Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. Diagnose og håndtering af idiosynkratisk lægemiddelinduceret leverskade. Am J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 55245, Mifepriston; [citeret 2022 nov. 20].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Lægemiddelinduceret leverskade ved selektive androgene receptormodulatorer. Hepatol Commun. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, DILIN efterforskere. Alvorlig og langvarig kolestase hos 44 unge mænd, der tager bodybuilding-tilskud: vurdering af genetiske, kliniske og kemiske risikofaktorer. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195-204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Alvorlig intrahepatisk kolestase og leversvigt efter brug af stano-zolol – case-rapport og gennemgang af litteraturen. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. En gulsott bodybuilder Kolestatisk hepatitis som en bivirkning af injicerbare anabolske-androgene steroider. J Sports Sci. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Tolv tilfælde er forbundet med oral androgenterapi. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405-10. 16. Kleiner DE. Nylige fremskridt inden for histopatologien af ​​lægemiddelinduceret leverskade. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 og leverskade: rolle af inflammatorisk epiteliopati, blodpladedysfunktion og trombose. Hepatol Commun. 2022;6(2):255-69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepatis forbundet med androgen anabolske steroidbehandling. En alvorlig form for leverskade. Ann Intern Med. 1974;81(5):610-8.

Forlagets note

Springer Nature forbliver neutral over for jurisdiktionskrav i offentliggjorte kort og institutionelle tilknytninger.

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】