Mikrogliale adenosinreceptorer: Fra prækonditionering til modulering af M1/M2-balancen i aktiverede celler, del 2

3. Potentiale for adenosinreceptorer (AR) som terapeutiske mål

Efter adskillige besvær i kapløbet om at opnå nye lægemidler, der virker på AR'er, er der tegn på fremragende udsigter til godkendelse af human brug af ligander af disse receptorer. I mange år var adenosin i sig selv det eneste lægemiddel rettet mod AR'er, der var godkendt til human brug. .

I de senere år har flere og flere undersøgelser med den kontinuerlige fremgang og anvendelse af teknologi vist en tæt sammenhæng mellem AR-teknologi og hukommelse. Gennem interaktionen mellem den virtuelle og den virkelige verden kan AR-teknologi stimulere folks sanser, give intuitiv og levende information og forbedre folks viden og forståelse. Samtidig kan AR-teknologi give personaliserede lærings- og træningsoplevelser, hvilket giver nye muligheder for menneskers intellektuelle og uddannelsesmæssige udvikling.

Mange undersøgelser og praksis har bekræftet sammenhængen mellem AR-teknologi og hukommelse. For eksempel inden for medicin og psykologi har forskere brugt AR-teknologi til at udvikle mange interventionsprogrammer for hukommelsessvækkelse og kognitiv svækkelse. Disse løsninger er baseret på teorierne om moderne neurovidenskab og kognitiv psykologi, kombineret med fordelene ved AR-teknologi, for at forbedre folks hukommelse og indlæringsevner gennem en række forskellige metoder og midler, såsom virtuel træning, simulerede virkelige miljøer, forbedrede repræsentationer osv. .

Derudover kan AR-teknologi også anvendes inden for uddannelse og træning for at give studerende og fagfolk en omfattende og personlig læringsoplevelse. Ved hjælp af AR-teknologi kan eleverne interagere med objekter eller scener i et virtuelt miljø, kortlægge den viden, de har lært, ind i specifikke scener og få en dybere forståelse og hukommelse. Med hensyn til erhvervsuddannelse kan AR-teknologi give fagfolk en mere intuitiv og praktisk træningsoplevelse, og hjælpe dem med at mestre og anvende de nødvendige færdigheder og viden hurtigere.

For at opsummere har forholdet mellem AR-teknologi og hukommelse brede anvendelsesmuligheder og -potentiale. AR-teknologi giver folk en bedre lærings- og træningsoplevelse og bringer mere sjov og innovativ tænkning. Jeg tror på, at i den fremtidige udvikling vil AR-teknologi fortsætte med at udvide og forbedre, hvilket vil bringe flere fordele og resultater til folks uddannelse, sundhed og liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

På trods af den tidlige opdagelse af adenosinets virkninger i det kardiovaskulære system [78], er der, så vidt vi ved, ingen AR-relaterede lægemidler i rækken til at bekæmpe kardiovaskulær sygdom.

Adenosin har dog reddet liv på skadestuen, da det konverterer paroxysmal takykardi til sinusrytme. Hovedgrundlaget for at foreslå denne intervention, der kun blev udført på hospitaler, var arbejdet udført i anden halvdel af halvtredserne af forskellige laboratorier. Dataene fra Bernes laboratorium tillod patentering af brugen af ​​nukleosidet til bekæmpelse af takykardi [79-81].

Det er spændende, hvorfor der ikke findes nye lægemidler rettet mod adenosinreceptorer, der er i stand til at bekæmpe hjertesygdomme, især efter at have fundet ud af, at adenosin A2A-receptor (A2AR)-antagonister, som er sikre, er effektive til at omvende unormal calciumhåndtering i celler fra patienter med atrieflimren [82-84 ], sygdom, der mangler effektiv medicin. Generelt er AR-antagonister sikre.

De mest forbrugte (verdensomspændende) psykoaktive forbindelser er AR-antagonister. Vi henviser til naturlige methylxanthiner, fx koffein i kaffe, theophyllin i te og theobromin i kakao. Disse methylxanthiner betragtes som generelt sikre [76,85-87]. De er blevet godkendt til menneskelig brug; de er til stede i en række håndkøbsmedicin og nogle terapier til luftvejssygdomme.

Derudover reducerer indtagelse af methylxanthiner risikoen for at lide af neurodegenerative sygdomme, hvis vigtigste risikofaktor er alder [67,71,72,76,86,88,89]. A2AR-antagonister er blevet udviklet sideløbende i forskellige lægemidler virksomheder.

De blev designet til at komme ind i hjernen og være effektive mod Parkinsons sygdom (PD), en neurodegenerativ sygdom, der involverer degeneration af dopamin-producerende neuroner i substantia nigra. På grund af den modsatte dopamin-adenosin-funktionalitet i striatum blev det antaget, at virkningen af ​​dopamin hos PD-patienter kunne blive forbedret, hvis A2AR blev blokeret [90-96].

Ydermere antydede eksperimenter i dyremodeller, at blokade af A2AR giver neurobeskyttelse, hvilket øger muligheden for, at AR-antagonister forsinker progressionen af ​​denne neurodegenerative sygdom [74,75,97-107].

Meget selektive A2AR-antagonister blev udviklet, og for et par år siden blev det første i klassen godkendt til coadjuverende terapi ved PD. Det var KW-6002, også kendt som istradefylline(PD) [108.109], der først blev godkendt i Japan (NouriastTM) og år senere, i USA(NourianzTM).

Sådanne beslutninger fra reguleringsorganer i to forskellige og befolkede lande baner vejen for godkendelse af AR-ligander til en række forskellige sygdomme. Selv i cancer er der stort håb, fordi AR-antagonister forbedrer effektiviteten af ​​immunterapier [110-114].

4. Neuron vs. Glia i neurodegeneration

Et grundlæggende spørgsmål at tage fat på inden for neurobeskyttelse er, om man skal målrette neuroner eller glia. Efter vores mening har neuroner været i centrum af scenen for at udforske og teste neurobeskyttende indgreb for at bremse udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme. Direkte virkning på neuroner er imidlertid udfordret af de dårlige overlevelsesmuligheder for neuroner, der har problemer og vil før eller siden. , dø.

Blokering af en formodet dødsmekanisme i neuroner er muligvis ikke effektiv for senescerende eller dysfunktionelle neuroner [115]. Celleterapi kan overvinde sådanne problemer som neurobeskyttelse, der består i at øge antallet af celler uden nødvendigvis at påvirke eksisterende neuroners skæbne.

Tværtimod er det tvivlsomt, om genterapi med virale vektorer, rettet mod at inficere lidende neuroner, kan forhindre neurodegeneration: det kan hjælpe med at reducere symptomer, men der er ingen grund til at tro, at genterapi kan øge levetiden for en inficeret neuron. Neuroner kræver glia for at overleve og vedligeholde korrekt funktionalitet. Gliaceller hjælper helt sikkert med at fremskynde celledød, men de er effektive til at forhindre eller forsinke neurondød [115].

Det er velkendt, at astroglia udveksler regulatoriske molekyler med neuroner, som også giver molekyler, der er nødvendige for energiproduktion. Neuron-mikroglia-interaktion er mindre tydelig under homøostatiske forhold. Imidlertid spiller disse interaktioner en vigtig rolle i cerebral hypoxi/iskæmi og neurologiske sygdomme forbundet med inflammation.

Derudover er funktionaliteten af ​​mikroglia essentiel i fysiologisk neuronal død, som forekommer både i udviklingen af ​​nervesystemet og senere i menneskelivet. Neuron-mikroglia-interaktioner har to sider, den ene relateret til fjernelse af neuronale komponenter efter døden og den anden rettet mod både at starte og stoppe inflammation.
Sammenfattende synes glia at være et bedre mål end neuroner til at give neurobeskyttelse. I overensstemmelse med titlen på det særlige nummer, som denne artikel er inkluderet i, vil vi behandle mikroglias potentiale til at beskytte neuroner og/eller give neurobeskyttelse gennem korrekt manipulation af den fænotypiske M1/M2-balance (se nedenfor).

5. Microglia

Microglia betragtes som en del af immunsystemet placeret i CNS. Deres rolle svarer til blodmakrofager, som er karakteriseret ved to funktioner, fagocytisk og inflammatorisk. Mikrogliaceller blev identificeret af Pio del Rio Hortega, en samtidig af Santiago Ramón y Cajal [116-118]. Aktivering af mikroglia blev i flere år betragtet som skadelig; aktiverede celler blev beskrevet som reaktive mikroglia (se [119] for gennemgang).

Det er nu kendt, at disse celler er vigtige for neurobeskyttelse, og det skyldes, at der er forskellige fænotyper som følge af mikroglial aktivering [11]. Makrofager er nøglen i kampen mod en række infektioner af parasitisk, svampe-, bakteriel og viral oprindelse.

Fra en hviletilstand gennemgår de aktivering for at vise en M1 eller proinflammatorisk fænotype, eller følger en alternativ aktiveringsrute, der fører til den såkaldte M2-fænotype, som deltager i opløsningen af ​​inflammation og oprydning.

Egenskaberne for de to populationer i forbindelse med bakteriel infektion blev kort beskrevet i [120]: "Baseret på et begrænset antal markører kan aktiverede makrofager klassificeres som klassisk aktiverede (M1) makrofager, der understøtter mikrobicid aktivitet eller aktiverede (M2) makrofager, der er ikke kompetente til at eliminere patogener".

Ontogenese og anatomiske undersøgelser førte til i) genkendelse af mikroglia som residente celler i CNS, ii) erkendelse af, at disse residente celler kan aktiveres, og iii) større læsioner kan føre til indgang og aktivering af makrofager fra blod [121,122]. Under homøostatiske forhold, mikroglia er i hvile (M0). Enhver skadelig tilstand resulterer i celleaktivering, der analogt med makrofager kan føre til forskellige mikroglialfænotyper. Som gennemgået andetsteds er de vigtigste aktiveringsfænotyper M1 og M2, selvom M2, afhængigt af den specifikke funktion og de markører, der udtrykkes, kan være underopdelt i 2a, 2b, 2c og 2d [18]. GPCR'er er involveret i regulering af mikroglial polarisering.

Vigtige spor relateret til mikroglial polarisering kommer fra detaljerede undersøgelser af, hvordan neuropeptider hæmmer klassisk mikroglial aktivering, hvilket tyder på, at de kan inducere M2-polarisering. Virkningerne af det vasoaktive tarmpeptid (VIP) på at reducere mikroglial produktion af pro-inflammatoriske cytokiner skyldes aktivering af det vasoaktive intestinale peptid. receptorer 1 og 2 (VPAC1 og VPAC2) [123,124]. Neurobeskyttelse af VIP, der virker på mikrogliale receptorer, kan skyldes IL-4-produktion og beskyttelse af hippocampus neurale stam-/progenitorceller [125].

Pathways involveret ved GPCR-aktivering kan regulere mikroglial aktivering og polarisering. Gs-kobling og PKA-pathway-aktivering påvirker NFKB-transkriptionsaktivitet og hæmmer således kemokin-genekspression. Ekspression af komplekser dannet af CREB-bindende protein (CBP) og NFKB kan reguleres via GPCR'er (Delgado, 2002). Følgelig modulerer GPCR'er via Gs/Gi, dvs. via modifikation af cAMP-niveauer, mikroglialaktivering ved at balancere virkningen af ​​disse transkriptionsfaktorer ( Figur 1) [126,127].

Neuropeptider, der virker via Gs/cAMP/PKA, hæmmer MAPK4, påvirker JNK-vejen og sammensætningen af ​​cJun/cFos- og cJunB-komplekser, hvilket reducerer ekspressionen af ​​IFN-gamma, CD40, CXCL10 og iNOS [126.128]. Imidlertid medierer ikke alle Gs-koblede receptorer i mikroglia neurobeskyttelse, adenosin A2A-receptoraktivering øger udtrykket af nitrogenoxid i mikroglia [129], mens cannabinoidreceptorer medierer neurobeskyttelse på trods af at de er koblet til Gi.

Dette betyder, at forskellige veje påvirker det endelige output i form af produktion af pro-inflammatoriske eller anti-inflammatoriske mediatorer (figur 2A). Det ville være meget interessant at studere tidsforløbets variationer i aktiveringsprogrammet for forskellige veje. I overensstemmelse med forskelle i proteinekspression/funktionalitet i mikroglia gennem inflammation, er der GPCR'er udtrykt ved lave niveauer i hvilende mikroglia, men overudtrykt ved aktivering.

A2A-receptorer er et eksempel, de udtrykkes næsten ikke i hvilende mikroglia, men er markant opreguleret i omgivende mikrogliale plaques fundet hos AD-patienter [130]. Interessant nok er adenosin A1-receptoren også opreguleret i neurodegenerative strukturer i AD, og ​​dens aktivering modulerer både phosphorylering og translokation af tau og bearbejdning af amyloid-precursorproteinet [130].

Der er en slags kontrovers omkring udtrykket "neuroinflammation", fordi det er tvivlsomt, om CNS bliver betændt. Desuden anses funktionen af ​​aktiveret mikroglia i CNS-udvikling ikke for at resultere i neuroinflammation.

Derfor foreslås det, at neuroinflammation bør erstattes af mikroglial aktivering eller CNSpseudoinflammation 6]. Microglia bliver aktiveret i fysiologisk/sund CNS udvikling. Hvis neuronal død forekommer (i) lejlighedsvis gennem hele menneskets liv og (ii) progressivt hos raske individer, vil mikroglia sandsynligvis blive aktiveret.

Forskellige patologiske tilstande, herunder neurodegenerative sygdomme, aktiveres mikroglia. Hvornår skal mikroglial aktivering betragtes som betændelse? Hvad hvis en eller anden form for mikroglial aktivering er nødvendig for neuronal overlevelse i både sundhed og sygdom? Desuden kræver neuronal død fjernelse af dette affald ved den fagocytiske aktivitet af aktiverede mikroglia.

Uden tvivl kan overproduktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, når der er en ubalance i M1/M2-forholdet, føre til yderligere neuronal død. Sammenfattende er mikroglial aktivering en fysiologisk mekanisme, der kan blive farlig og forstærke visse neuropatologier, hvis skævningen mod M2-fænotypen ikke opstår i den passende periode.

Selvom ekspressionen af ​​AR'er afhænger af tilstanden af ​​mikroglia (hvilende eller aktiveret) og den specifikke fænotype, er alle AR'er, undtagen A2B, blevet rapporteret at blive udtrykt i hvilende celler. [131,132]. Udtrykket kan variere afhængigt af mikroglial placering i hjernen. A2B-receptoren udtrykkes sandsynligvis i M1- og/eller M2-skæve celler.

A2BR er til stede i primære mikroglia fra rotteforhjernen, og dens aktivering (inresterende celler) engagerer p38 MAPK-vejen for at inducere interleukin(IL)-6-frigivelse [133]. Efter en excitotoksisk fornærmelse i cortex eller striatum, A2AR-antagonister differentielt modulere astrogliose og mikroglia-aktivering. I mikroglia aktiveret ved quisqualicacid-induceret excitotoksicitet hæmmer A2AR-antagonister ekspressionen af ​​cyclooxygenase -2(COX-2) ​​[134].

På den anden side aktiverer excitotoksicitet af glutamat glutamat NMethyl-D-Aspartat (NMDA) receptorer udtrykt i mikroglia og fører til frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner [135]. En ond cirkel, der opretholder M1 mikroglia og neuronalcelledød, kan etableres, medmindre nogen fysiologisk virkning genoprettes til homeostase eller enhver farmakologisk intervention.

For eksempel fører målretning mod adenosinreceptorer til M2-skævning. NMDA-receptorfunktion i mikroglia øges ved direkte interaktioner med A2AR'er, hvilket øger muligheden for, at A2AR-antagonister kan være neurobeskyttende ved at reducere den excitotoksiske belastning forbundet med neurodegenerative sygdomme [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com