Mikrobiom: metabolom afslører bidraget fra tarm-nyreaksen til nyresygdom

Yuan-Yuan Chen^1†, Dan-Qian Chen^1†et al

Abstrakt

Dysbiose repræsenterer ændringer i sammensætning og struktur af tarmmikrobiomsamfundet (mikrobiom), som kan diktere den fysiologiske fænotype (sundhed eller sygdom). Nylige teknologiske fremskridt og indsats inden for metagenomiske og metabolomiske analyser har ført til dramatisk vækst i vores forståelse af mikrobiomet, men stadigvæk forbliver de mekanismer, der ligger til grund for tarmmikrobiom-vært-interaktioner i den raske eller syge tilstand, uhåndgribelige, og deres belysning er i sin vorden. Afbrydelse af den normale tarmmikrobiota kan føre til intestinal dysbiose, tarmbarrieredysfunktion og bakteriel translokation. For store uremiske toksiner produceres som et resultat af ændring af tarmmikrobiota, herunder indoxylsulfat, p-cresylsulfat og trimethylamin-N-oxid, alle involveret i de forskellige processer afnyresygdommeudvikling. Denne gennemgang fokuserer på den patogene sammenhæng mellem tarmmikrobiota og nyresygdomme (tarm-nyre-aksen), der dækkerCKD, IgA nefropati, nefrolithiasis, hypertension, akutnyreskade, hæmodialyse og peritonealdialyse i klinikken. Målrettede interventioner, herunder probiotiske, præbiotiske og symbiotiske foranstaltninger, diskuteres for deres potentiale for at genetablere symbiose og mere effektive strategier til behandling afnyre sygdommepatienter foreslås. Den nye indsigt i dysbiosen af ​​tarmmikrobiotaen i nyresygdomme er nyttige til at udvikle nye terapeutiske strategier til forebyggelse eller svækkelse af nyresygdomme og komplikationer.

Nøgleord:Mikrobiom, tarmmikrobiota, metabolom,Nyresygdomme, Probiotika

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Baggrund

Mikrobiotaen i sunde menneskelige tarme er et komplekst samfund af mere end 100 billioner mikrobielle celler, blandt hvilke er mere end 1000 forskellige arter [1]. I en sund tilstand lever disse mikrober i et kommensalt forhold til deres vært, modulerer immunsystemet, beskytter mod patogener og regulerer endogene metabolisme af kulhydrater og lipider, hvilket bidrager til den ernæringsmæssige balance [2]. Ændringerne i mikrobiomet er i stigende grad forbundet med udviklingen af ​​forskellige sygdomme som fedme, kræft, diabetes, inflammatorisk tarmsygdom, hjerte-kar-sygdomme ognyresygdom[3]. Figur 1 viser dysbiosen af ​​tarmmikrobiomet på indflydelsen af ​​forskellige sygdomme. Dysbiose i tarmmikrobiota har været impliceret i udviklingen af ​​forskelligenyresygdomme[4-10]. Faktisk observeres dysbiose ofte i uremiske tilstande, der er karakteristiske for tilbageholdelse af uremiske toksiner, hvoraf de fleste stammer fra ubalanceret fermentering af nitrogenmetabolitter. Disse uremiske toksiner bidrager til progression og komplikationer af CKD [11-15].

Denne gennemgang fokuserer på den patogene sammenhæng mellem tarmmikrobiota ognyresygdomme (tarm-nyreakse), berører CKD, hæmodialyse, peritonealdialyse, immunoglobulin A nefropati (IgAN), nefrolithiasis, hypertension og akutnyreskade(AKI) patienter. Når vi reflekterer over de relevante undersøgelser og opsummerer de akkumulerende resultater, kommer vi til en notation om, at præbiotika og probiotika såvel som deres kombination er vigtige adjuverende terapier til CKD-behandling. Dysbiotisk tarmmikrobiota giver et potentielt terapeutisk mål til at forebygge eller udnytte komplikationer.

Anvendelse af tarmmikrobiom-metabolomtilgange til studiet af tarmmikrobiota

Etableringen af ​​avancerede næste generations sekventeringsteknologier, herunder metagenomics og 16S ribosomalt RNA (rRNA) sekvensanalyse, har lettet analysen af ​​et meget større antal tarmmikroorganismer. Begge tilgange har deres egne unikke fordele. Metagenomisk sekventering er rettet mod at bestemme "hvad de kan gøre" ved tilfældig sekventering af alt ekstraheret DNA i prøven [16], hvorimod 16S rRNA-analysen var mere nyttig til at finde "hvem er der?" ved at sekventere det konserverede 16S rRNA-gen, der findes i alle bakterier [17]. Funktionel analyse ved shotgun metagenomics er meget afhængig af vores underliggende viden om, hvordan gensekvenser koder for enzymatiske eller andre funktioner, og metaboliske databaser såsom KEGG og MetaCyc er store ressourcer i denne henseende. Figur 2 opsummerer nogle metoder, der anvendes i undersøgelsen af ​​mikrobiomet. På trods af nogle fremskridt inden for arbejdsgange til mikrobiom-sekventering, står forskning i tarmmikrobiom over for mange udfordringer. Den begrænsede forståelse af mikrobiel funktion i sygdomskausalitet hæmmer alvorligt at generere hypoteser vedrørende komplekse mekanistiske forbindelser mellem tarmmikrobiom og sygdomme. Metabolomikken kunne give nogle vigtige oplysninger i tarmmikrobiomet.

Metabolomics blev defineret som "den kvantitative måling af levende organismers dynamiske multiparametriske metaboliske respons på patofysiologisk stimulering eller genetiske modifikationer" [18-21]. Som et vigtigt værktøj til at forstå funktionen af ​​tarmmikrobiota er metabolomics dukket op som en systematisk tilgang til lavmolekylære endogene metabolitter og kan undersøge deres ændringer efter sygdom, toksisk eksponering eller genetisk variation [22-24]. Protonkernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri-baserede tilgange er vigtige analytiske værktøjer til metabolomisk forskning [24, 25]. Som en kraftfuld analytisk platform er metabolomics for nylig blevet bredt anvendt til at lette forskellige sygdommes diagnose og prognose, biomarkøropdagelse, farmaceutisk udvikling og lægemiddeleffektivitet/toksicitetsevaluering [26-31]. Metabolomics har været meget brugt i undersøgelser af forskellige nyresygdomme [18-20]. Ikke desto mindre er anvendelsen af ​​metabolomics på tarmmikrobiom-påvirkede prøver fra nyresygdomme sjælden. En sådan undersøgelse er afgørende for at forstå sammenhængen mellem tarmmikrobiota og nyresygdomme.

Overordnet set kræver den spæde start i både tarmmikrobiomer og metabolomdata behovet for at fremme vores forståelse af mekanismer og fænotyper i forbindelser mellem tarmmikrobiota og nyresygdomme gennem multi-omics-forskning.

Den underliggende krydstale aksen tarm-nyre

Tarmmikrobiomet som en potentiel kilde til uremiske toksiner

Uræmiske toksiner er traditionelt kategoriseret baseret på de fysisk-kemiske egenskaber, der påvirker deres clearance under dialyse. Tese indeholdt lavt vandopløselige molekyler (molekylvægt < 500="" da),="" større="" mellemmolekyler="" (molekylvægt=""> 500 Da) og proteinbundne molekyler. Uræmiske toksiner kan også klassificeres baseret på deres oprindelsessted: endogene (pattedyrs metabolisme), eksogene (diæt) eller mikrobielle. I øjeblikket omfatter kendte tarmafledte uremiske toksiner indoxylsulfat, p-cresylsulfat, indol-3-eddikesyre, TMAO og phenylacetylglutamin; disse viser sig at associere med kardiovaskulære sygdomme, dødelighed ved CKD og anden end-organ toksicitet.

Indoxylsulfat og indol-3 eddikesyre produceres af tryptofanmetabolisme i kosten [32, 33]. Tryptophan metaboliseres til indol af tryptophanase fra tarmbakterier, såsom Escherichia coli; efter intestinal absorption sulfateres indol til indoxylsulfat i leveren. Indoxylsulfat udskilles normalt i urinen; det kan ikke renses effektivt ved konventionel hæmodialyse på grund af dets høje bindingsaffinitet for albumin [34].

p-Cresol/p-cresylsulfat fremstilles ud fra phenylalanin- og tyrosinkatabolisme af anaerobe tarmbakterier. p-Cresol er konjugeret af tarmmikrober til p-cresylsulfat og p-cresyl glucuronid. p-Cresylsulfat er et toksin på grund af dets høje cirkulerede koncentration og biokemiske indvirkning på kroppen [35]. p-Cresol er også konjugeret i leveren, ligesom det kan konkurrere med xenobiotika, der enten har lignende struktur eller del i deres skeletstruktur, hvilket igen kan påvirke deres tilsvarende farmakokinetiske/farmakodynamiske profiler (herunder toksicitet/bivirkninger) [25] .

TMAO er en tarmafledt toksisk metabolit fra bakteriel metabolisme af kvaternære aminer, der inkluderer betain, l-carnitin eller phosphatidylcholin, der frigiver trimethylamin [36]. Trimethylamin absorberes og omdannes til TMAO af flavinmonooxygenase-enzymer i leveren. I modsætning til de proteinbundne toksiske metabolitter såsom indoxylsulfat og p-cresylsulfat, kan TMAO effektivt fjernes ved dialyse.

Phenylacetylglutamin er et andet kolonmikrobielt produkt, fremstillet ved phenylalaninfermentering. Mikrober metaboliserer phenylalanin til phenyleddikesyre, som gennemgår glutaminkonjugering for at danne phenylacetylglutamin. Ligesom TMAO er det dialyserbart. Den uremiske tilstand har vist sig at inducere ændringer i tarmmikrobiota. På trods af ingen signifikante forskelle i den samlede mængde af mikroorganismer, er en erosion af de aerobe bakterier fra de anaerobe bakterier (især Lactobacillus og Bifidobacterium) blevet beskrevet [37, 38]. Stigningen i anaerobe bakterier fremmede nedbrydningen af ​​nitrogenforbindelser i den forringende uremiske tilstand [39].

Dysbiose af tarmmikrobiota og dysfunktionaf tarmepitelbarriere

Tarmepitel er et enkelt lag af søjleformede epitelceller, der adskiller tarmens lumen fra den underliggende lamina propria [40]. Det spiller en vigtig rolle i næringsstofabsorptionen og er en naturlig barriere, der forhindrer eller hæmmer systemisk translokation af patogener og antigener [40]. Disse celler er bundet sammen af ​​tætte forbindelser, der danner et multifunktionelt kompleks som en tætning mellem tilstødende epitelceller [40]. Probiotiske bakterier forbedrer tarmepitelbarrierefunktionen hos både dyr og mennesker [41]. Behandling af humane epitelcelle-monolag med metabolitter fra Bifidobacterium-spædbørn resulterede i en stigning af tight junction-proteiner ZO-1 og occludin, men et fald i claudin-2, hvorefter selektiviteten af ​​tight junction blev indikeret [42]. Desuden hjælper kommensale bakterier med at opretholde tarmepitelbarrieren ved at undertrykke tarmbetændelse [43].

For det første hydrolyseres urinstof af urease for at give ammoniak og carbamat, der spaltes spontant for at give et andet molekyle af ammoniak og bicarbonat. Ammoniak gennemgår derefter en syre-base reaktion med vand for at give ammoniumhydroxid. Blodurea diffunderer ind i tarmlumen og blev metaboliseret af bakterie-afledt urease, hvilket producerer NH3, der hydrolyseres til NH4OH, som eroderer epitelbarrieren [38, 44]. Dette stimulerede yderligere tilstrømningen af ​​leukocytter, hvilket fremkaldte den anden mekanisme, hvorved lokal inflammation og cytokinproduktion inducerede tilbagetrækning og endocytose af de transcellulære tight junction-proteiner (claudiner og occludin) [45]. Som nævnt ovenfor var SCFA fra tarmbakterier en vigtig næringskilde for enterocytter, og teoretisk set truede et skift i bakteriepopulationen epitelbarrierens sundhed.

Tarmmikrobiom hos patienter med nyresygdomme

Nyresygdomme var forbundet med overbelastning af tarmvæggen, ødem i tarmvæggen, langsom tyktarmstransit, metabolisk acidose, hyppig brug af antibiotika, nedsat forbrug af kostfibre og oralt indtag af jern, hvilket påvirker tarm-tight junctions, fører til øget tarmpermeabilitet og rendering. translokation af bakterielle metaboliske produkter over tarmbarrieren [46-49]. Som en konsekvens fremkaldes et immunrespons [46]. Immunresponset forklarer den systemiske inflammation, der bidrager til forværring af nyresygdom [3, 50]. Desuden resulterede den øgede gastrointestinale urinstofsekretion i dysbiose af tarmmikrobiota og øget dannelse af toksisk ammoniak. Derudover bidrog tilskud af urinstof i drikkevand til ændring i bakteriel tarmmikrobiota [51]. Figur 3 præsenterede bidraget fra tarm-nyre-aksen til nyrefibrose gennem dysbiose af tarmmikrobiota og dysregulering af endogene metabolitter.

Tarmmikrobiota i CKD

Stigende beviser tyder på, at tarmmikrobiomet blev ændret hos patienter med CKD. Omtrent 190 mikrobielle operationelle taksonomiske enheder (OTU) var signifikant forskellige i overflod, når tarmmikrobiomet hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) blev sammenlignet med raske kontroller [52]. Det lavere antal af Lactobacillaceae- og Prevotellaceae-familier (begge betragtes som normal kolonmikrobiota) og 100 gange højere Enterobakterie- og Enterococci-arter (som normalt er til stede i lavere andel) blev bestemt hos CKD-patienter [52]. Antallet af aerobe bakterier, inklusive Enterococci og Enterobacteria-arterne, var højere hos patienter med ESRD end hos raske kontroller [53]. Dysbiose af tarmmikrobiota hos patienter med CKD bidrog til forhøjet uremisk toksinkoncentration, som igen fremmede CKD-progression [54, 55]. Ubalance i tarmmikrobiota i CKD forekom både kvantitativt og kvalitativt, er ofte ledsaget af en stigning i Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae og visse Ruminococcaceae og et fald i nogle Prevotellaceae, Bacteroidaceae og særlige Lactobacillus og Bifidobacterium-arter [56]. Den absolutte mængde af totale bakterier blev signifikant reduceret hos ESRD-patienter. Prevotella var udbredt hos raske kontroller, hvorimod Bacteroides var beriget hos ESRD-patienter. Te butyrat-producerende bakterier, herunder Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus og Prevotella, blev reduceret hos ESRD-patienter [57].

Vores undersøgelser indikerede yderligere, at dysreguleringerne af oxidativt stress og inflammation var forbundet med forstyrrelser af serumaminosyre-, lipid-, purin- og lipidmetabolisme i CKD [58, 59], som er forbundet med metabolismen af ​​tarmmikrobiota. Derudover har nyere kliniske undersøgelser vist, at blodtriglycerider og HDL-kolesterolniveau og forudsagt metabolisk respons på kost og lægemidler var forbundet med sammensætning af tarmmikrobiota [60]. Svækket

nyrefunktion og dysbiose af tarmmikrobiota bidrog til øget TMAO hos CKD-patienter [61]. Fækale prøver fra CKD-patienter og raske kontroller blev administreret til antibiotikabehandlede C57BL/6-mus, og de mus, der modtog tarmmikrobiota fra CKD-patienter, havde signifikant højere plasma-TMAO og en anden tarmmikrobiotasammensætning end de sammenlignende mus [61]. Desuden blev ammoniak metaboliseret fra urinstof af mikrobiel urease. Ammoniak kan forårsage en massiv forstyrrelse af den intestinale epiteliale barrierestruktur og funktion, hvilket fører til translokation af tarmafledte uremiske toksiner, antigener, endotoksin og tarmmikrobielle organismer/produkter til cirkulation [44, 62, 63]. Indoxylsulfat og p-cresylsulfat var forbundet med øgede inflammatoriske biomarkører i stadium 3-4 CKD-patienter, såsom glutathionperoxidase og interleukin-6 [64]. En anden undersøgelse afslørede, at 19 mikrobielle familier, der var dominerende i ESRD-patienter, 12 havde urease (Alteromona-sygdom, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Polycoccaceae, Moraxellacaceaeaeae, Plyococcaceaeaeae, Plyococcaceaeaeae,-,-,-,-,-,-,-,-,-,-- urikase (Cellulomonadaceae, Mi- rococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae og Polyangiaceae familier), og 3 besad indol- og p-cresyl-dannende enzymer (dvs. tryptophanase-besiddende familier: Clostridiaceae, Verrucomicrobiacea, og Enterobacteriacea] og Enterobacteriaceae. Prevotellaceae og Lactobacillaceae, de to familier, der besidder SCFA(butyrat)-dannende enzymer, var blandt de fire mikrobielle familier, der var udtømt hos ESRD-patienter [65].

Baseret på metabolomik viste vores tidligere undersøgelser, at forstyrrelser af aminosyre-, lipid-, purinmetabolisme i serum [66-70] samt galdesyre- og fosfolipidmetabolisme i fæces er relateret til CKD-rotter [71, 72]. Afbrydelsen af ​​tarmbarrieren ved CKD førte til translokation af bakterie-afledte uremiske toksiner til det systemiske kredsløb, hvilket inducerede inflammation og leukocytstimulering. Ved at bruge metabolomiske metoder viste vores tidligere undersøgelser, at dysreguleringerne af oxidativt stress og inflammation var forbundet med forstyrrelser af serumaminosyre, methylamin, purin og lipidmetabolisme hos patienter med CKD [31, 73-75].

Tarmmikrobiota hos patienter i hæmodialyse og peritonealdialyse

Ved at erstatte nyreudskillelsesfunktionen har dialyse til formål at eliminere symptomkomplekset kendt som uremisk syndrom. Hæmodialyse har gjort overlevelse mulig for mere end en million mennesker over hele verden, som har ESRD med begrænset eller ingen nyrefunktion [76, 77]. Gennem metabolomiske metoder indikerede vores tidligere undersøgelser, at de uremiske toksiner og affaldsprodukter i hæmodialyse fjernede et stort antal identificerede og endnu uidentificerede metabolitter [78]. Fygenetisk mikroarray-analyse viste tarmmikrobiomet hos ESRD-patienter med hæmodialyse og sammenlignede dem med raske individer, hvilket viste en stigning i Proteobacteria (primært Gammaproteobacteria), Actinobacteria og Firmicutes (især subphylum Clostridia) [52]. Hæmodialysepatienter viste imidlertid højere inflammatoriske biomarkører og uremiske toksiner end ikke-dialysepatienter [79]. Interleukin-6 og MCP-1, to inflammatoriske biomarkører, var positivt korreleret med indoxylsulfat og p-cresylsulfat [79]. De reducerede niveauer af uremiske toksiner resulterede i nedsat ekspression af inflammatoriske biomarkører [80]. Tarmmikrobiomet hos pædiatriske patienter, der gennemgår hæmodialyse, blev sammenlignet med dem hos raske individer [81]. Bacteroidetes var signifikant øget, mens Proteobacteria var signifikant reduceret hos hæmodialysepatienter sammenlignet med raske individer [81]. Derudover viste den fækale analyse, at dialysepatienter viste et reduceret antal bakterier, som vi er i stand til at producere SCFA-butyrat [65].

En undersøgelse beskrev et fald i tarm Firmicutes og Actinobacteria, især Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum og Lactobacillus paracasei hos peritonealdialysepatienter [82]. Generelt udviste patienter med CKD lavere tarmkolonisering af Bifidobacterium og Lactobacillus arter [56]. Derfor var reducerede populationer og diversitet af Lactobacillus og Bifdo-bakterier hos peritonealdialysepatienter forbundet med adskillige bivirkninger. Pædiatriske peritonealdialysepatienter viste en relativt lavere mængde af tarmbakterier i Firmicutes og Actinobacteria, hvorimod Proteobacteria var signifikant forøget [81]. De øgede Proteobakterier (jernoxiderende bakterier) var forbundet med oralt jerntilskud hos peritonealdialysepatienter. Derudover øgede peritonealdialysepatienter intestinal absorption af glucose fra peritonealdialysedialysatet, der fremmede glucosefermenterbare bakterier Enterobacteriaceae [81]. I betragtning af translokationen af ​​tarmmikrobiota til peritonealhulen blev det antaget, at stigningen i Enterobacteriaceae var ansvarlig for udvikling af peritonitis hos peritonealdialysepatienter, eftersom Enterobacteriaceae-familien tegnede sig for op til 12 procent af alle peritonitisepisoder hos disse patienter [83].

Tarmmikrobiota i IgAN

Da immunoglobulin A (IgA) findes i vid udstrækning i tarmslimhindens immunsystem, spiller dysbiose af tarmmikrobiota en rolle i patogenesen af ​​IgAN [55]. Kroniske bakterielle infektioner og dysbiose af tarmmikrobiota forbedrede epitelceller til at udskille B-celle-aktiverende faktorer og en proliferation-inducerende ligand, der fremskyndede overproduktion af IgA. Derudover blev dysbiose af tarmmikrobiota fundet i IgAN [55]. Eksklusive forskelle i tarmmikrobiota og metabolomsammensætning blev undersøgt hos patienter med IgAN og raske kontroller [84, 85], og tarmmikrobiotaen og urinmetabolitter (inklusive frie aminosyrer og organiske flygtige metabolitter) var signifikant ændret mellem patienter med fremskridt og ikke- progressor IgAN [86]. Det blev spekuleret i, at de forhøjede serumfrie aminosyrer, der bidrog til IgAN-patologi, muligvis var forbundet med den nedsatte absorption af gastrointestinale proteiner, som formodentlig forbedrede mikrobiel proteolyse, ændrede mikrobiota og bidrog til forhøjet fækalt p-cresol-niveau. Den potentielle forbindelse mellem bakterielle lipopolysaccharider og hypogalactosylering af IgA eksisterede. Bakterielt lipopolysaccharid kunne stimulere en systemisk inflammatorisk respons, og lipopolysaccharider var involveret i hyperproduktion og hypogalactosylering af IgA1, den vigtige patogenese involveret i IgAN [87].

Tarmmikrobiota i nefrolithiasis

Nephrolithiasis er en kompleks sygdom, der kan være forårsaget af genetiske og forskellige miljøfaktorer. Nyresten er små aflejringer, der opbygges i nyrerne, lavet af calcium, fosfat og andre komponenter i fødevarer. Hyperoxaluri er en vigtig risikofaktor for forekomsten af ​​nefrolithiasis, da 75 procent af nyresten indeholder calciumoxalat [88]. Da den menneskelige krop hovedsageligt er afhængig af tarmmikrobiota til oxalat-homeostase, har oxalobakterieudlændinge tiltrukket sig opmærksomhed i medicin [89]. Te Oxalobacterformigenes, som en oxalat-nedbrydende bakterie i tarmkanalen, viste sundhedsmæssige fordele gennem homeostase af oxalsyre [90]. Der blev påvist en omvendt sammenhæng mellem tilbagevendende nyresten og tarmkolonisering med Oxalobacterformigenes, hvilket reducerede den oxalatkoncentration, der var tilgængelig for absorption ved konstante hastigheder i tarmen. Oxalobacterformigenes kunne sænke oxalatudskillelsen i urinen og beskytte mod dannelsen af ​​calciumoxalat nyresten [91, 92]. Desuden deltog tarmmikrobiomet i patofysiologien af ​​nyrestensdannelse [92]. Patienter med nefrolithiasis havde en unik tarmmikrobiota sammenlignet med raske kontroller [93]. Bacteroides spp. var mere udbredt i nyrestensdannere, hvorimod Prevotella spp. var mere rigeligt i de raske kontroller [93].

Derudover blev cyanursyre produceret fra melamin i tarmen ved mikrobiel transformation, og det tjente som en integreret komponent i nyrestenene, der er ansvarlige for melamin-induceret nyretoksicitet hos rotter [94]. Klebsiella blev efterfølgende identificeret i fæces og kunne omdanne melamin til cyanursyre direkte. Rotter koloniseret af Klebsiella terrigenous udviste forværret melamin-induceret nefrotoksicitet [94]. Aktuelt tilgængelige data understøttede, at manipulation af tarmbakterier kan give en ny behandling hos patienter med nyresten i fremtiden.

Tarmmikrobiom ved hypertension

Patienter med forhøjet systolisk blodtryk og CKD afslørede ændret bakteriesammensætning og nedsat bakterierigdom [95]. Overfloden af ​​tarmmikrober, Firmicutes og Bacteroidetes, er forbundet med øget blodtryk i flere modeller af hypertension [96]. Det er blevet rapporteret, at en hovedkomponent af den olfaktoriske vej i nyrerne, Olfr78, var en olfaktorisk receptor udtrykt i det renale juxtaglomerulære apparat, hvor det medierede reninsekretion som reaktion på SCFA'er. SCFA'er var fermenteringsslutprodukter af tarmmikrobiotaen og blev absorberet i kredsløbet [97]. En anden mulig forbindelse mellem tarmmikrobiota og hypertension var tarmmikrobiotametabolismen af ​​cholin og phosphatidylcholin, som metaboliserede trimethylamin til TMAO. Trimethylamin er rigeligt i rødt kød og kan metaboliseres af tarmmikrobiota af diæt-l-carnitin og kan yderligere metaboliseres til TMAO og fremskyndet åreforkalkning hos mus [98].

Tarmmikrobiom ved akut nyreskade

For nylig viste flere undersøgelser, at tarmmikrobiota kan regulere AKI. En mulig mekanisme var den genbeskyttende virkning af SCFA'er mod iskæmi-reperfusionsskade i modeller. SCFA'er med anti-infantatoriske egenskaber blev produceret af tarmmikrobiota [99]. Behandling med tre primære SCFA'er (acetat, propionat og butyrat) forbedrede nyreinsufficiens og reducerede inflammation. Ydermere viste tarmmikrobiotaen en bredere indflydelse og rolle i autoimmune nyresygdomme via dens immunmodulerende virkninger, kendt for sin effekt på polariseringen af ​​T-celle-undergrupper og naturlige dræberceller [32].

Probiotiske, præbiotiske og synbiotiske indgreb til at dæmpe tarmmikrobiomforstyrrelser ved nyresygdomme

Brug af probiotika og præbiotika er almindelige terapeutika. Probiotika er levende organismer, der indtages gennem mad eller kosttilskud, som kunne fremme værtens sundhed. Probiotika er sammensat af levende bakterier, såsom Lactobacilli, Streptococci og Bifidobacteria-arter, der kan ændre tarmmikrobiota og påvirke den inflammatoriske tilstand til at producere en mindre patogen mikroflora og dermed sænke dannelsen af ​​uremiske toksiner. Et multinationalt pilotforsøg med patienter med kronisk nyreinsufficiens trin 3 og 4 viste signifikant nedsat urinstof i blodet og forbedret livskvalitet efter behandling med Renadyl-formuleringen af ​​Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus og Bifidobacterium i mere end 6 måneder [100]. Det opfølgende randomiserede kontrollerede forsøg med 22 patienter formåede imidlertid ikke at sænke plasma uremiske toksiner og forbedrede ikke livskvaliteten [101]. De få fordele med probiotika kan forklares ved vedvarende uræmi-inducerede ændringer i det biokemiske tarmmiljø og kost- og medicinske regimer, som førte til et ugunstigt miljø for den symbiotiske mikrobiota [102]. For at afhjælpe dette underskud undersøgte et forsøg kombinationen af ​​probiotiske og præbiotiske terapier over et forløb på 6 uger hos præ-dialyse CKD-patienter og viste nedsat serum p-cresylsulfat og tarmmikrobiomændringer [103]. Derfor er valget af probiotisk mikrobe vigtigt. Inkludering af bakterier, der udtrykte urease med den hensigt at metabolisere tarmurea, forårsagede de øgede nedstrømsprodukter NH3 og NH4OH og fremmede tarmvægsinflammation [102, 104].

Præbiotika er ikke-fordøjelige kulhydrater, der selektivt stimulerer væksten og aktiviteten af ​​gavnlige tarmbakterier i tyktarmen, såsom Bifidobakterier [105]. Præbiotika fremmer væksten af ​​Bifidobakterier og Lactobacilli arter på bekostning af andre grupper af bakterier i tarmen [105]. Præbiotisk oligofructoseberiget p-inulin regulerede også vægttab, hæmmede inflammation og forbedret metabolisk funktion [105]. Serum p-cresol og indoxylsulfat sænkes ved oralt indtag af p-inulin hos hæmodialysepatienter [106]. Men fodring af uremiske rotter behandlet med amylose-majs-resistent stivelse kunne forbedre kreatininclearance og sænke inflammation og nyrefibrose [107]. Den semi-oprensede kost med lavt fiberindhold eller en kost med højt fiberindhold forbedrede signifikant metabolomer i serum, urin og tarmvæske ledsaget af sænkning af dysbiose af tarmmikrobiota [108]. Resistent stivelse transiterede til tyktarmen ufordøjet og blev metaboliseret af bakterier til SCFA, som var vigtige næringsstoffer for enterocytter. Tilskuddet af oligofructose-inulin eller resistent stivelse sænkede signifikant cirkulerende indoxylsulfat og p-cresylsulfat hos hæmodialysepatienter [106, 109].

Synbiotika er en kombination af præbiotiske og probiotiske behandlinger. Behandling med Probinul neutro, synbiotisk behandling, viste nedsat total plasma p-cresol uden forbedring af gastrointestinale symptomer i 30 stadier 3-4 CKD patienter i 4 uger [110]. SINERGY-studiet viste et fald i serum-p-cresylsulfat, men ikke i indoxylsulfat og en gunstig ændring i afføringsmikrobiom i 37 stadier 4-5 CKD-patienter [103]. Behandling med kombinationen af ​​Lactobacillus casei stamme Shirota og Bifidobacterium breve stamme Yakult plus galactooligosaccharider viste et signifikant fald i serum-p-cresol og forbedring af afføringsmængde og -kvalitet hos ni hæmodialysepatienter i 2 uger [39]. For nylig viste et multicenterstudie med 42 hæmodialysepatienter en forbedring af gastrointestinale symptomer og nedsat C-reaktivt protein efter 2 måneders behandling [111].

Afsluttende bemærkninger

Stigende beviser har vist, at der eksisterede en tovejs sammenhæng mellem vært og tarmmikrobiom hos patienter med forskellige nyresygdomme. Der er et presserende behov for flere undersøgelser for yderligere at karakterisere tarmmikrobiomet ved nyresygdomme og udforske forholdet mellem forskellige nyresygdomme og tarmmikrobiomet. Intestinal inflammation og nedbrydning af epitelbarriere accelererer systemisk translokation af de bakterie-afledte uremiske toksiner, herunder indoxylsulfat, p-cresylsulfat og TMAO, og forårsager oxidativ stressskade på nyrerne, kardiovaskulære og endokrine systemer. For nylig har undersøgelsen af ​​tarm-nyre-aksen åbnet nye terapeutiske veje til håndtering af inflammation, nyreskade og uræmi for at forhindre uønskede udfald hos CKD-patienter. Flere lovende indgreb blev udført for at vende tarmmikrobiota-ubalance og bremse udviklingen af ​​nyresygdomme. Probiotika eller deres biprodukter er blevet brugt til at udvikle innovative signalmålrettede interventioner, der udkonkurrerer traditionelle lægemidler med åbenlyse bivirkninger. Udvælgelse af specifikke probiotiske arter med velkendte metaboliske funktioner kunne lindre forskellige sygdomstilstande. For eksempel kan Streptococcus thermophiles bruges til at reducere urinstof fra uræmi. Fremtidig opmærksomhed og undersøgelse af disse indgreb er påkrævet for at bringe viden om mikrobiotaen til praktiske fordele for CKD-patienter. Interventioner skal dog undersøges yderligere i store forsøg, før de kan blive en primær terapi for patienter med nyresygdomme.

Metagenomics og metabolomics er blevet brugt til at undersøge funktionen af ​​centrale lavmolekylære endogene metabolitter afledt af tarmmikrobiomet i nyresygdomme. At forstå de metaboliske evner af tarmmikrobiota er meget vigtig for at belyse deres funktioner på sundhed og sygdom. Selvom 16S rRNA-sekventeringsanalyse blev anvendt til bekvemt at undersøge sammensætningen og strukturen af ​​tarmmikrobiomet, var informationen om deres metaboliteffekter begrænset af den ufuldstændige viden i bakterielle genomiske databaser. Metagenomisk sekventering miner mere viden om de eksisterende gener, men funktionerne af de fleste af disse gener forbliver ukendte. KEGG og MetaCyc er de mest omfattende databaser til at forbinde orthologe gengrupper til reaktioner og metabolitter. For at opnå en mere effektiv kombination af mikrobiom og metabolom til forståelse af tarmmikrobielle metabolisme i nyresygdomssammenhæng, skal avancerede multiomiske integrationsmetoder udvikles. For at fremme vores forståelse af det funktionelle potentiale af værtsassocieret tarmmikrobiota kan vi udfylde hullerne i de førnævnte databaser gennem genomsekventering, ikke-målrettet biokemi og funktionelle undersøgelser. Selv med disse enorme udfordringer har stigende undersøgelser fundet nøglemikrober og deres enzymer/metabolitter som potentielle mål for medicinske indgreb i forbindelse med nyresygdomme. Med en forbedret forståelse af det metaboliske samspil mellem mikrobiomet og værten, kan nye præbiotika og probiotika udforskes, og personlig behandling af CKD, der udnytter viden om tarmmikrobiomet og deres interaktioner med værten, vil blive mulig.

Cistanche deserticola forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven

Referencer

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Tarmmikrobiotaen letter drift i den genetiske mangfoldighed og infektivitet af bakterielle vira. Celleværtsmikrobe. 2017;22(801-808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Tarmmikrobiota, metabolitter og værtsimmunitet. Nat Rev Immunol. 2016;16:341-52.

3. Li DY, Tang WHW. Den medvirkende rolle af tarmmikrobiota og deres metabolitter mod kardiovaskulære komplikationer ved kronisk nyresygdom. Semin Nephrol. 2018;38:193-205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Tarmhormoner og tarmmikrobiota: implikationer for nyrefunktion og hypertension. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Ændringer i tarmmikrobiom og serummetabolom i fedme og efter vægttabsinterventionen. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Metformin ændrer tarmmikrobiomet hos personer med behandlingsnaiv type 2-diabetes, hvilket bidrager til lægemidlets terapeutiske virkning. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Samspil mellem værtsgenetik og tarmmikrobiota, der ligger til grund for begyndelsen og den kliniske præsentation af inflammatorisk tarmsygdom. Tarm. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Opnået blodtryk og kardiovaskulære resultater hos højrisikopatienter: resultater fra ONTARGET og transcendere forsøg. Lancet. 2017;389:2226-37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Global nyresundhed

2017 og frem: en køreplan for at lukke huller i pleje, forskning og politik. Lancet. 2017;390:1888-917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Tarmmikrobiom og nyresygdom: et tovejsforhold. Børnelæge Nephrol. 2017;32:921-31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Tarmmikrobiom i kronisk nyresygdom: udfordringer og muligheder. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Tarmmikrobiomets rolle i uræmi: et potentielt terapeutisk mål. Am J Nyre Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urinstof og svækkelse af tarm-nyre-aksen ved kronisk nyresygdom. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Handlingsmekanismer og terapeutiske mål for nyrefibrose. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Naturlige produkter til forebyggelse og behandling af nyresygdomme. Fytomedicin. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr-lich D, Dore J. En metagenomisk indsigt i vores tarmmikrobiom. Tarm. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Ribosomdatabaseprojektet (RDP-II): introduktion af myRDP-rum og kvalitetskontrollerede offentlige data. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomics i nefrotoksicitet. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: ny indsigt i nyresygdom. Adv Clin Chem. 2015;68:153-75.

20. Zhao YY. Metabolomics ved kronisk nyresygdom. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.