Melatoninhormon som et terapeutisk våben mod neurodegenerative sygdomme

Abstrakt: Hjernelidelser som Alzheimers og Parkinsons sygdom (PD) er irreversible tilstande med adskillige kognitive problemer, herunder indlæringsvanskeligheder, hukommelsestab, bevægelsesabnormiteter og taleproblemer. Disse lidelser er forårsaget af forskellige faktorer, hovedsageligt på grund af de giftige forurenende stoffer-inducerede biokemiske ændringer i proteinproduktion, ukontrolleret neuronal elektrisk aktivitet og ændrede neurotransmitterniveauer. Oxidativ stress og toksicitet forbundet med de øgede glutamatniveauer reducerede acetylcholinniveauer, og hjernebetændelse er den vigtigste medvirkende faktor. Melatoninhormon betragtes som en af ​​de potente behandlingsmetoder for neurodegenerative lidelser.

Klik for at kontrollere Cistanche tubulosa-hukommelsesekstrakt

Melatonin frigives fra pinealkirtlen og er afgørende for regulering af hjernens funktion. Membranreceptorer, bindingssteder og kemisk interaktion medierer hormonelle virkninger med flere fænotypiske udtryk. Det virker som et neurodegenerativt middel mod nogle neurologiske lidelser såsom Alzheimers sygdom (AD), PD, depression og migræne. Melatonin hæmmer neurotoksiske forurenende stoffer-induceret Tau protein hyperphosphorylering, især i AD. Andre centrale træk ved melatonin er dets anti-inflammatoriske egenskaber, som reducerer pro-inflammatoriske cytokinekspression og faktorer som IL-8, IL-6 og TNF. Melatonin reducerer også NO (en inflammationsfaktor). I denne gennemgang har vi fremhævet de beskyttende virkninger af melatonin, hovedsageligt med fokus på dets neurobeskyttende mekanismer, der vil være gavnlige til at vurdere dets virkninger i miljøforureningsinduceret neurodegenerativ patologi.

Nøgleord: Alzheimers sygdom; Betændelse; Melatonin; Parkinsons sygdom; Neurodegenerativt middel

Introduktion

Alzheimers sygdom (AD) er en neurodegenerativ lidelse, der rammer 2 procent af den ældre befolkning på verdensplan (1). Amyloide plaques og filamentøse skeder med hjerneamyloid angiopati er to hovedsymptomer hos AD-patienter. Ubalancen mellem syntese af beta-amyloid (A) fra amyloid-precursorprotein og dets hjerneclearance er hovedårsagen til A-akkumulering og dets patogenicitet (2). Intracellulære A-samlinger ødelægger det endolysosomal-autofagiske system og efterfølgende syntese af autofagisk vakuole og misdannede mitokondrier i neuronen (3). Der er betydelige interaktioner mellem A- og Tau-proteiner, som er det vigtigste mikrotubuli-associerede protein i en moden neuron, der binder til mikrotubuli og stabiliserer hele mikrotubulus-netværket (4). Beta-amyloid samlinger i og uden for neuronerne.

På den anden side kan intra-neuronal hyperphosphoryleret Tau, dendritiske spines analyse og synapse-nedbrydning i sidste ende føre til hukommelsestab hos AD-ramte mennesker. Amyloide plaques identificeres i det tidlige stadie af AD i cortex og hippocampus, da de spredes fra det prækliniske stadie til det kliniske stadie, formeres i centralnervesystemet eller CNS (5). Glia-associerede inflammationer og neuronale dødsfald i AD reducerer neuronale funktioner og følgelig kognitive svækkelser (6). Parkinsons sygdom (PD) er en anden neurodegenerativ lidelse, der rammer omkring 1,8 procent af ældre mennesker. Det er forårsaget af det progressive tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) i mellemhjernen og et successivt tab af dopamin og klinisk manifesteret af defekte motoriske funktioner, reducerede kognitive funktioner og depression. Biokemiske analyser antydede, at reaktive oxygenarter (ROS) eller reaktive nitrogenarter (RNS) er centrale mediatorer i PD. Sygdommen har lejlighedsvis genetiske forbindelser, og tegn og symptomer på PD udvikler sig sandsynligvis, i det mindste delvist, efter frie radikaler skader på SNpc. Derudover bidrager inflammation af neuroner og funktionsfejl i mitokondrier til ætiologien af ​​denne sygdom og øger oxidativ skade på den dopaminerge neuronale population.

Når en stor procentdel af disse celler er tabt, vises PD-tegn (7). Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) hormon frigives fra mellemhjernepinealkirtlen og nogle perifere væv. Dette hormon er en af ​​de G-proteinkoblede receptorfamilier, der aktiverer intracellulære signalveje (8). Melatonin, en tryptofanmetabolit, har flere fysiologiske roller, såsom døgnrytmeregulering, frie radikaler, forbedring af immuniteten og generelt hæmning af biomolekyleoxidation (9). Dette hormon har en beskyttende virkning på neurodegenerative lidelser (10). Reduktion i melatoninserumniveauet og cerebrospinalvæske (CSF) og et fald i dagligt melatonin er rapporteret hos AD-patienter.

Yderligere falder melatoninniveauer i CSF efter udvikling af AD neuron-baserede patologier (11). Melatoninindholdet i CSF og humane post-mortem kirtler falder med de første symptomer på AD neuropatologi (12). Der er en potent sammenhæng mellem pineal indhold, CSF og plasma melatonin niveauer, som kan være en tidlig markør i AD's tidlige stadier (13). Andre træk ved AD kan karakteriseres ved synaptisk nedbrydning, neuritter eller neuronal degeneration, endosomaggregation, lysosomer og unormale mitokondrier (såsom ekstrakorporale aneurismer). Synapserforringelse og neuronapoptose i det limbiske system forårsager kognitive underskud hos AD-patienter (figur 1) (14). Melatonin-diversitetsfunktioner kan genkendes som det faktum, at melatoninreceptorer er placeret i adskillige væv (15). Hjernens melatoninreceptorer kan ses i den præfrontale cortex, cerebellum, hippocampus, basalkernen, substantia nigra, nucleus accumbens, nethinden og også i forskellige hypothalamusceller.

Desuden afsløres disse receptorer i perifere væv, såsom mave-tarmkanalen, fedtvæv, bugspytkirtel, æggestokke, hud, lunger, hjerte og lymfocytter (16). Melatonin har to generel klasse receptorer, som omfatter G-familie receptorer [(melatonin receptor 1 (MT1) og melatonin receptor 2 (MT2)] og quinon reduktase [melatonin receptor 3 (MT3)] enzymfamilie. MT1 og MT2 kan initiere celle signalveje efter binding til deres ligand, som hver især fører til et specifikt respons (15, 16) Nedreguleret immunitet via MT2 og øget immunitet via MT1 er rapporteret i AD-patienternes hippocampus (17). MT1 og MT2 er unikke receptorer med fornemme farmakologiske egenskaber og kromosomal lokalisering MT1- og MT2-receptorer er henholdsvis 350 og 362 aminosyrer lange med molekylmasser på 39-40 kDa (18).

Disse receptorer signalerer ved kobling med heterotrimert Gi-protein, som indeholder , , og underenheder. Aktivering af disse receptorer fremmer dissociationen af ​​G-proteiner til , , og dimerer, som interagerer med nedstrøms cellesignalmolekyler (19). Nedstrøms molekyler i MT1- og MT2-receptorer, der signalerer ved G-proteinkobling, involverer adenylylcyclase, phospholipase C, phospholipase A2, kaliumkanaler, guanylylcyclase og calciumkanaler (20). Væv beriget med MT1- og MT2-receptorer omfatter nethinden, hjernen, suprachiasmatiske kerne, pars tuberalis, æggestokke, nyrer, bugspytkirtel, adipocytter og immunceller (21). Andre egenskaber, der betragter melatonin som en beskyttende faktor mod mange sygdomme, såsom cancer eller neurodegenerative sygdomme, er dets anti-apoptotiske egenskaber.

Selvom melatonin anti-apoptotiske signalveje endnu ikke er blevet fuldt identificeret, har det vist sig, at melatonin kan aktiveres af nogle beskyttende veje, såsom øget Bcl-xL, Bcl-2, superoxidasedismutase og glutathionperoxidase, eller fjernelse af frie radikaler (22). Hæmning af nogle faktorer involveret i apoptose såsom caspase, nedsat MAPK og ERK-aktivitet forhindrede stigningen af ​​Rip-processen i celler for at trøste beskyttelse mod apoptose (23). Mange undersøgelser har vist melatonin-effekter på AD, cerebrovaskulære sygdomme, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og PD. Undersøgelser viste, at forekomsten af ​​disse sygdomme normalt er ledsaget af et tab af melatonin eller dets receptorer (24). Andre melatoninfunktioner omfatter antiinflammatoriske egenskaber.

Melatonin kan påvirke mange inflammatoriske faktorer såsom NO og NOS (25). Dette hormon regulerer cytokinsyntese såsom IL-6, IL-8 og andre inflammatoriske parametre. Melatonin bremser visse sygdomsprogressioner (26). El-Shenawy et al. (25) observerede den anti-apoptotiske virkning af melatonin på neurodegenerative sygdomme. Melatonin kan bruges til at reducere Huntingtons symptomer (27). Desuden er in vitro melatonin blevet optrevlet for at modvirke ALS, Parkinsons, slagtilfælde og AD-veje, hvor melatonin forhindrer mitokondrieafhængige apoptotiske veje både in vitro og in vivo og interfererer med celleoverlevelse (28).

Effekt af miljøfaktorer

Talrige miljøforurenende stoffer har vist sig at mediere neurodegeneration gennem ændringer i Tau-phosphorylering, aggregering af proteiner såsom -synuclein (-syn), mitokondriel dysfunktion og ændringer i metalhomeostase (29). Undersøgelser har afsløret, at A 42 og cyclooxygenase 2 (neuroinflammationsindikator) niveauer er højere i hippocampus og frontal cortex hos personer, der er udsat for høj luftforurening (30). Luftforurenende stoffer aktiverer mikroglia og dannelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, som førte til ventrikulomegali (gennem toksicitet over for oligodendrocytter) og hypomyelinisering (30). Tidligere in vivo undersøgelser på Tg2576-musene viste, at den akutte subkutane administration af organophosphat-pesticid chlorpyrifos (50 mg/kg) øgede hukommelsestab og A-niveauer i hippocampus og cortex og reducerede motorisk aktivitet efter 6 måneder (31).

Selvom nanopartikler er lovende terapeutiske værktøjer til neurodegenerativ sygdom, var nogle beviser, der forbinder dem med ændring af de molekylære mekanismer, involveret i patogenesen af ​​den neurodegenerative sygdom (32). Ze et al (33) viste, at den nasal administration af 2,5-1 0 mg/kg TiO2 nanopartikler i 90 dage forårsagede oxidativ stress, celledød i hippocampus og et fald i kognition og hukommelsesassocierede gener. Der blev også fundet en reduktion i elektrofysiologiske endepunkter og rumlig kognition i et andet studie på rotter, der blev udsat for 0,5 mg/kg CuO-NP'er (14 dage, ip), der var i overensstemmelse med et højt niveau af ROS-dannelse og lipidperoxidation og nedsat antioxidantenzymniveau ( 34). Talrige eksperimentelle og epidemiologiske undersøgelser understregede den potentielle risiko for eksponering for miljøforurenende stoffer, herunder nanopartikler, pesticider, metaller og udvikling af neurodegenerative sygdomme (35). På grund af lignende toksicitetsmekanismer baseret på de reducerede niveauer af antioxidantenzymer og generering af oxidativ stress af disse forurenende stoffer, har naturlige antioxidanter, herunder melatonin, curcumin, resveratrol osv., og deres nanoformuleringer fået mere opmærksomhed (35-37).

Melatonin inducerer forbedring af neurodegenerative sygdomme

Talrige undersøgelser afslørede virkningen af ​​melatonin på AD. Forbedret hukommelse hos Alzheimers mus og in vitro reduktion i beta-amyloid apoptose med melatonin blev undersøgt (27). I en anden undersøgelse var melatonin i stand til at forhindre Tau-proteinhyperphosphorylering ved at hæmme cAMP, reducere PKA-aktivitet og reducere CREB-phosphorylering in vitro (38). Melatonin har stærke antiinflammatoriske egenskaber, som undertrykker pro-inflammatoriske cytokiner og faktorer som IL-8, IL-6 og TNF-ekspression (39). Da melatonin er et af de bedste antioxidantmidler, da det direkte fjerner frie radikaler, bruges det i bemærkelsesværdigt stort antal eksperimentelle modeller, hvor patogeniciteten menes at være medieret af frie radikaler på den ene eller anden måde (7, 40).

Melatonin reducerer også NO (en vigtig faktor involveret i inflammation. Desuden var AFMK-metabolismen, som har melatoninlignende evner, ifølge Tan et al. (41) højere hos meningitispatienter end hos normale individer. Korkmaz et al. (42 ) rapporterede også, at melatonin hæmmede inflammatorisk enzymaktivering (Figur 2). Melatonin nedsætter nitrat ved at reducere iNOS i PSLPS / IFN U ved at hæmme NFkB-aktivitet. Melatonin kan også udvise en beskyttende effekt ved traumatiske CNS-defekter (43). Ifølge Hong et al. (44) i den kroniske SCI-model (rygmarvsskade) reducerede melatonin sekundær skade og accelererede genopretning ved at hæmme lipidperoxidation induceret af neutrofiler.

Virkning af melatonin på Akt/proteinkinase (PKB) B-vej

Denne vej er en celleoverlevelsesnøglemediator og apoptotisk stimulifaktor. PI3K /Akt pathway har hovedrollen i nervecelleoverlevelse (45). Når PI3K aktiveres, producerer membranphospholipider phosphatidylinositol, som igen inducerer Akt-phosphorylering, hvorved faktorer som Bcl-2 aktiveres og hæmmer apoptose (46). Disse proteiner er anti-apoptotiske. Eliminering af 2-Bcl endogene nervesignaler trøster direkte neuronapoptose i neurodegenerative sygdomme. JNK-vej forhindrer apoptose ved neurodegenerativ sygdom (47). Melatonin undertrykker apoptose ved at påvirke cellulær signalering og nedregulerer apoptoseprocessen. Under neurodegenerativ sygdomsprogression medieres signalkaskader af neuronale beskyttelsesfaktorer, herunder phospho-inositol 3-kinaseaktivatorvejen og N-kinase 3-proteinkinase (48).

Virkning af melatonin på faldende A-toksicitet

Et molekyle (39-43 aminosyrer), en afledt form af amyloid precursorprotein (APP), har en fundamental funktion i AD. APP er medlem af amyloid-precursorproteinfamilien APLP1 og APLP2. Alle disse proteiner passerer gennem membranen på én gang og har en stor ydre membranregion. Alle medlemmer af denne familie kan producere amyloidfragmenter og mRNA-nedreguleringsniveauer af APP, hvilket fører til isoformproduktion, som er den mest almindelige form i nervesystemet (49, 50). De 695 aminosyrevarianter af APP er overvejende i CNS, men 751 og 770 aminosyrevarianter er udtrykt andre steder. Lignende undersøgelser afslørede potentielle egenskaber for A, som kan aktiveres af kinetiske enzymer i oxidativ stressregulering (51).

Melatonins anti-fibrillogene virkninger er blevet afsløret ved forskellige mikroskopiske og spektroskopiske teknikker (52). Yderligere er reaktionen mellem melatonin og A blevet antaget at være forbundet med struktur og melatoninegenskaber (53). Undersøgelser fra spektrometriske teknikker har identificeret, at melatonin interagerer med ca. 40 aminosyrerester af A, især aspartat, og histidin, som er gunstige til at danne ark. Brydning af disse bindinger resulterer i A-molekylets opløsning. Melatonin-interaktion med succinat-imidazolcarboxylatbroer førte til omdannelse af arkstruktur til tilfældige spoler. Melatonin forhindrer således ikke kun dannelsen af ​​-ark og reducerer neurotoksicitet, men reducerer også A-peptidsekretion gennem øget proteolytisk nedbrydning (54).

Et molekyles overekspression førte til cellulær skade, herunder lipidperoxidation, øget intracellulær koncentration af frit calcium, mitokondriel DNA-oxidativ skade og frigivne apoptoseindikatorer. Undersøgelser har vist, at melatonin regulerer mitokondriel indre membranfluiditet og binder til mitokondriemembranen. Undertrykkelse af A-aggregation betragtes som den vigtigste faktor i AD-behandling. For nylig har forskellige typer forskning vist, at melatonin kan reagere med A 40 og A 42 molekyler for at forhindre deres gradvise progression til -sheet eller amyloid fiber (tabel 1) (54, 55).

Melatonin undertrykker Tau-proteinsyntesen

Tau er det førende protein, der findes i axonet, som stabiliserer neurale veje, mikrotubuli og neural transmission. Dette gen er placeret på kromosom 17 lange arm og indeholder 16 exoner (56). Tau er til stede ikke kun i neuron axoner, men også i oligodendrocytter. Tau hyperphosphoryleret form er ikke opløselig, hvor dens tilbøjelighed til mikrotubuli er reduceret og spontant danner komplekse indbyrdes forbundne strukturer (57). Tau-proteiner akkumuleres uden for AD og andre CNS-sygdomme (39). Disse typer lidelser er kendt som tauopati. Mængden af ​​neurofibrillære strenge er en af ​​AD-prognosemarkørerne (58). Hovedkomponenterne i disse spoler er hyperphosphorylerede og akkumulerede Tau-proteinformer.

Ligesom A-oligomerer har unormale Tau-protein-mellemaggregater også skadelige virkninger på celler og forårsager kognitiv svækkelse. Uopløselige komplekse strenge har muligvis ingen negativ virkning, men nedsat synaptisk transmission og neuronantal skyldes neurofibrillære spolers skadelige virkninger. Parkinsons sygdom har identificeret mere end 30 mutationer i tau-genet på kromosom 17 (59). I modsætning hertil er der ingen mutation i Tau-protein i AD, og ​​neurofibrillær spiraldannelse er ikke et resultat af Tau-proteinmutation. Imidlertid er en stigning i mængden af ​​Tau-phosphorylering i cerebrospinalvæske direkte relateret til et fald i kognitive testresultater.

Forøgede niveauer af Tau phosphoryleret i cerebrospinalvæske kan administreres som en passende biomarkør til at forudsige og diagnosticere AD tidlige stadier hos patienter med kognitiv svækkelse. Hæmning af melatoninsyntese forårsagede rumlig hukommelsessvækkelse hos mus og forhøjet Tau-phosphorylering via PP-2A-aktivitetsundertrykkelse (60). Melatonintilskud med 5-hydroxyindolO-methyltransferase øgede signifikant hukommelsesretention standsede Tau og reducerede hyperphosphorylering, oxidativ stress og PP-2A-aktiviteter (60).

Beskyttende effekt af melatonin på neuroinflammation

Hos nogle arter stimulerer pinealektomi og andre eksperimentelle processer, som hæmmer melatoninsekretionerne, immunsuppressionsstadiet, som vendes yderligere ved at administrere melatonin (61). I forskellige in vivo eksperimentelle modeller og in vitro undersøgelser inducerer melatonin inflammatoriske cytokiner og nitrogenoxidsyntese. Melatonin inducerer T-lymfocytter, monocytter, naturlige dræberceller, granulocytter, celleafhængige cytotoksiciteter og antistofafhængig respons (62). Derudover reducerer NF-KB DNA-bindingshæmning af melatonin markant pro-inflammatorisk respons og fører til en 50 procent reduktion af A-inducerede pro-inflammatoriske cytokiner. Imidlertid er T-lymfocyt- og NK-celler af enorm interesse i neural betændelse. Melatonin har en anti-inflammatorisk effekt via målretning mod IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- og IFN - cytokiner (63).

Melatonin i monocytter øger ROS-dannelse og cellulær toksicitet, hvilket indikerer de dobbelte virkninger af melatonin på inflammation (64). Selvom dets virkning på syntesen af ​​monocytter og mikrogliaceller ikke er blevet rapporteret. Melatonin har betydelige virkninger på ændring af lymfocyttal og andre leukocytter i perifere immunsystemvæv. Disse ændringer i immunsystemet i ungdomsårene kan dog have en negativ sundhedseffekt og indirekte påvirke CNS. Yderligere styrer melatonin inhiberingen af ​​prostaglandin E2 (PGE2) på IL-2-syntese. Det opregulerer antiinflammatoriske faktorer L-10 og IL-2 (65).

Disse to antiinflammatoriske virkninger af melatonin i makrofager medieres af kB-NF-vejen, som involverer cyclooxidase 2 (COX 2) ekspression gennem iOS-aktivering. Rapporter har afsløret, at melatonin hæmmer apikal apoptose og DNA-fragmentering ved at hæmme caspase-1 aktivitet og IL-1 sekretion i hjerneceller. Det forhindrer også inflammation gennem Akt / K-PI3, JNK og Akt fosforyleringsveje. Melatonin regulerer apoptotiske signaler ved at nedregulere phosphorylering / MEK1, 1-Raf og ERK1, og derved forhindre cellulær skade (66).

Melatonin som fjernelse af frie radikaler

ATP produceres i den mitokondrielle elektronoverførselskæde under cellulær respiration. Under normale forhold omdannes 5,5 procent ilt til cirka én iltart (67). Den maksimale mængde af ROS-radikaler er superoxidanion (O2), som er sammensat af en elektronoprindelse af oxygen (O2) molekyle. Andre billige ROS-forbindelser, der indeholder anionnitritperoxid, er hydroxylradikaler, carbonatradikaler og nitrogendioxid (NO2), som syntetiseres af defekte cellulære komponenter og har skadelige virkninger på proteinsyntesen (67). Fremover har frie radikaler en nøglerolle i mange neurologiske, immunforstyrrelser og inflammatoriske og mitokondrielle sygdomme.

Ufuldstændig mitokondriefunktion er en af ​​de mest effektive årsager til frie radikaler i sygdomme som neurodegenerative sygdomme, iskæmi og aldringsprocessen. Derfor forårsager øgede frie radikaler, respiratorisk aktivitet, mitokondriel produktionsaktivitet og defekter i elektrontransportkæden mitokondriel dysfunktion og cellulær død. Melatonin inducerer glutathionsyntese, en anden antioxidant, der reducerer mitokondriel elektronkædeelektronemission (68).

Melatonin absorberes selektivt af mitokondrier og fungerer som et potent antioxidativt middel og regulerer mitokondriers bioenergetiske funktioner (69). Det øger mitokondriel membranpermeabilitet og stimulerer forskellige antioxidantenzymer. Derfor kan melatonin modstå oxidativ skade ved at reparere mikrosomale membraner. Melatonin reducerer produktionen af ​​frie radikaler. Det forhindrer elektronemission på lang sigt og forbedrer dermed mitokondriefunktionen ved at hæmme elektronopladning. Det højeste niveau af melatonin findes i mitokondrier (70).

Melatonins rolle i PD-behandling

PD er en neurologisk lidelse, hvor dopaminerge celler beskadiger substantia nigra og striatum. Adskillige forskningsrapporter understregede mutation, oxidativ stress og frie radikaler-induceret stigning i mitokondrielle og dopamin-metaboliserende enzymer (74). Derfor er administration af antioxidanter blevet anbefalet som en lovende behandling for PD (75). Singhal et al. (76) brugte neurotoksin (MPTP) i rotte-PD-modellen og fandt en melatonin-induceret reduktion i MPTP-medieret lipidperoxidation og hypertriglyceridæmi. Inden for det sidste årti præsenterede hundredvis af rapporter videnskabelige data for melatonins terapeutiske roller i adskillige OS-relaterede lidelser, hvor de beskyttende virkninger tilskrives indols direkte og indirekte antioxidantegenskaber. Melatonin bliver brugt i flere eksperimentelle modeller, hvor patogenien menes at være medieret af frie radikaler på den ene eller anden måde.

Det primære bevis på en særlig relevans mellem melatonin og PD kom fra fund af nedsatte pinealaktiviteter og successive reduktioner i cirkulerende melatoninkoncentrationer hos PD-ramte personer (40). Melatonin øger også antioxidant enzymniveauer, udover forebyggelse af apoptose i hippocampus. Denne forebyggende mekanisme af melatonin involverer inhibering af ekstracellulær calciumudveksling gennem mitokondriemembranen, stimulerer mtPTP-vejen, undgår ROS-dannelse og reducerer cytochrom C-sekretion. En anden undersøgelse i musedyremodellen indikerede, at melatonin hæmmede caspase-3 aktivitet. MPTP udøver sine neurodegenerative virkninger ved at øge NO-syntesen, hvilket førte til dopaminerge fibersvækkelse i striatumnerven.

Melatonin virker gennem JNK-vejen for at forhindre dopaminerg apoptose i substantia nigra og striatum og dermed nedregulerer det iNOS- og NO-niveauer i nerveceller og påvirker denne proces (77). Melatonin stimulerer også Mn-SOD, antioxidant og GPx antioxidanter i dopaminerge celler (78, 79). Yderligere øger melatonin mitokondriekompleks 1 og 3 aktivitet og har gavnlige virkninger. Det bevarer mitokondriel homeostase, reducerer syntesen af ​​frie radikaler og forbedrer ATP-syntesen. Derfor kan melatonin forhindre apoptotisk kaskade og dedopaminerg neuronapoptose (80). I modsætning til ovenstående har nogle få undersøgelser afsløret, at unormal aggregering af cytoskelettet påvirker neurodegenerativ sygdomspatogenese. Levis kroppe, som er cytopatologiske markører for PD, er unormale strukturer af tubulin, ubiquitin og mikrotubulus protein 1 og 2.

Melatonin er meget effektivt til dannelse og regenerering af cytoskeletdannelsen, og det er derfor muligt at være et af de potentielle terapeutiske molekyler i neurodegenerative sygdomme. Forskellige undersøgelser har afsløret, at melatonin har en potent helbredende betydning som et neurobeskyttende middel ved PD, ALS og hjernetraume. Desuden etablerede kliniske forsøg med melatonin dets neurobeskyttende virkninger (81). Nylige undersøgelser viste det forbedrede terapeutiske potentiale af melatonin ved hjælp af biologisk oprindelse nanocarriers til lægemiddel levering (82). Disse nanoformuleringer kunne give høj effektivitet til at krydse blod-hjerne-barriererne og forlænge melatoninfrigivelsen (82, 83). De kendetegn gør det muligt for melatonin at beskytte neurodegeneration ved at målrette mitokondrie-relaterede veje (84). Det skal selvfølgelig bemærkes, at opmærksomhed på andre faktorer såsom genetiske problemer, genterapi og genetisk diversitet i denne henseende er meget vigtig (85-87).

Konklusion

Melatonin er et endogent, ikke-giftigt og antioxidativt middel. Det betragtes som et gavnligt middel i forskellige neurodegenerative lidelser, herunder AD og PD, som en samtidig behandling med konventionelle terapeutiske metoder. Forskellige undersøgelser af melatonin tyder på, at det kan bruges som et supplement til neurodegenerative lidelser gennem dets multiple virkninger, især anti-apoptotiske og anti-inflammatoriske egenskaber. De eksperimentelle data antydede samlet, at brug af melatonin ville reducere deres sygdomsbyrde. Fordi neurale sygdomme generelt er forårsaget af oxidativ skade, er melatonin blevet undersøgt i forskellige eksperimentelle modeller. Melatonin-baseret terapi synes at være en ideel tilgang til at reducere kognitive svækkelser hos AD og PD-ramte ældre mennesker.

Hvorfor spise Cistanche kan behandle AD&PD

Cistanche indeholder bioaktive forbindelser, der har vist sig at have neurobeskyttende virkninger. Specifikt indeholder det echinacosid og acteosid, som har vist sig at forbedre kognitiv funktion og beskytte mod neurodegeneration i dyreforsøg. Disse forbindelser har også vist sig at have anti-inflammatoriske og antioxidante egenskaber, som kan hjælpe med at reducere skader på hjerneceller og forbedre hjernens sundhed. Derudover har Cistanche vist sig at øge niveauet af neurotransmittere såsom dopamin og acetylcholin, som er vigtige for at opretholde hjernens funktion og er udtømte ved AD og PD.

Refrences

1 Bush AI. Metallobiologien af ​​Alzheimers sygdom. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Alzheimers sygdom på grund af funktionstab: En ny syntese af de tilgængelige data. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoprotein E, kolesteroltransport og syntese ved sporadisk Alzheimers sygdom. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Inflammation og Alzheimers sygdom. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Udvikling af beta-amyloid-induceret neurodegeneration i Alzheimers sygdom og nye neurobeskyttende strategier. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A, et al. Manglende astrocytmetabolisme svækker glutaminsyntese og neurotransmitterhomeostase i en musemodel for Alzheimers sygdom. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Melatonin og Parkinsons sygdom. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Alzheimers sygdom og relaterede neurodegenerative lidelser: implikation og modvirkning af melatonin. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Melatoninrytme: virkning af alder og Alzheimers sygdom. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG et al. Gavnlige virkninger af melatonin i en rottemodel af sporadisk Alzheimers sygdom. Biogerontologi 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Effekter af melatonin hos to personer med Alzheimers sygdom. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant-Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeler B, Herbert D et al. Melatonin øger overlevelse og hæmmer oxidativ og amyloid patologi i en transgen model for Alzheimers sygdom. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Wong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS, et al. Terapeutisk potentiale af neurogenese og melatoninregulering i Alzheimers sygdom. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F et al. Pineal- og kortikale melatoninreceptorer MT1 og MT2 er nedsat ved Alzheimers sygdom. European J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N et al. Fysiologiske virkninger af melatonin: rolle af melatoninreceptorer og signaltransduktionsveje. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Melatoninreceptorer: fordeling i pattedyrshjernen og deres respektive formodede funktioner. Hjernestrukturfunktion 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Melatoninreceptorer hos mennesker: biologisk rolle og klinisk relevans. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatonin receptorer. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Funktionelle MT 1- og MT 2-melatoninreceptorer hos pattedyr. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Melatoninreceptorer, heterodimerisering, signaltransduktion og bindingssteder: hvad er nyt? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML et al. MT2 melatonin receptorer er til stede og funktionelle i rotte caudale arterier. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Anti-amyloidogen og anti-apoptotisk rolle af melatonin i Alzheimers sygdom. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonin som en mitokondriel beskytter i neurodegenerative sygdomme. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Direkte inhibering af den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore: en mulig mekanisme, der er ansvarlig for anti-apoptotiske virkninger af melatonin. FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Undersøgelser af de antiinflammatoriske og anti-nociceptive virkninger af melatonin hos rotter. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Celleforbindelser og oral sundhed. EXCLI J 2019; 18:317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González-Gallego J. En gennemgang af de molekylære aspekter af melatonins antiinflammatoriske virkninger: nyere indsigt og nye perspektiver. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatonin og mitokondriel dysfunktion i centralnervesystemet. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D et al. Miljøforurening og mental sundhed: en narrativ gennemgang af litteraturen. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Wong C, Klocke C, Sobolewski M et al. Udviklingsneurotoksicitet af inhaleret omgivende ultrafine partikel luftforurening: Paralleller med neuropatologiske og adfærdsmæssige træk ved autisme og andre neuroudviklingsforstyrrelser. Neurotoxicol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Amyloid peptid niveauer stiger i hjernen af ​​A PP svenske mus efter eksponering for chlorpyrifos. Curr Alzheimer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, Så hils M et al. Nanoskalerede materialer kan inducere alvorlig neurotoksicitet ved kronisk eksponering for hjernevæv: En kritisk vurdering og nylige opdateringer om prædisponerende faktorer, underliggende mekanisme og udsigter. J Control Release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B et al. Neurotoksicitet og genudtrykt profil i hjerneskadede mus forårsaget af eksponering for titaniumdioxid nanopartikler. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Kognitiv svækkelse hos rotter induceret af nano-CuO og dets mulige mekanismer. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E et al. Den lovende fremtid for nano-antioxidantterapi mod miljøforurenende inducerede toksiciteter. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Virkningerne af cimetidin, N-acetylcystein og taurin på thioridazin metabolisk aktivering og induktion af oxidativ stress i isolerede rottehepatocytter. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftekhari A, Ahmadian E, Eghbal MA. Triazol rizatriptan inducerer levertoksicitet gennem lysosomal/mitokondriel dysfunktion. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, et al. Ændringer af melatoninreceptorer MT1 og MT2 i den hypothalamus suprachiasmatiske kerne under depressionen. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. Melatonins rolle i Alzheimer-lignende neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatonin: en potent, endogen hydroxylradikalopfanger. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM et al. Kemiske og fysiske egenskaber og potentielle mekanismer: melatonin som en bredspektret antioxidant og frie radikaler. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatonin: en etableret antioxidant, der er værdig til brug i kliniske forsøg. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C et al. Anti-inflammatoriske virkninger af melatonin og dets metabolitter, N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramin (AFMK) og N1- acetyl-5-methoxykynuramin (AMK) ), i makrofager. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ et al. Melatonin plus træningsbaseret neurorehabiliterende terapi for rygmarvsskade. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH, et al. Melatonin stimulerer glukosetransport via insulinreceptorsubstrat-1/phosphatidylinositol 3-kinase-vejen i C2C12 murine skeletmuskelceller. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira-Da-Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA et al. In vivo aktivering af insulinreceptortyrosinkinase med melatonin i rottehypothalamus. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK-signalering: et muligt mål for at forhindre neurodegeneration. Curr Pharmaceutic dec 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glycogensynthase kinase 3 forbinder neurobeskyttelse ved 17 -østradiol til vigtige Alzheimer-processer. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Neurobeskyttelse mod A og glutamattoksicitet ved melatonin: Er GABA-receptorer involveret? Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M et al. Hæmning af Alzheimer-fibrillogenese af melatonin. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Melatonin i Alzheimers sygdom. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT Effekter af p-benzoquinon og melatonin på amyloid fibrillogenese af hønseæggehvide lysozym. J Mol Catal B Enzym 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S et al. Melatonin påvirker frigivelsen af ​​exosomer og tau-indhold in vitro amyloid-beta-toksicitetsmodel. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler B, Zagorski M et al. Melatoninbehandling øger A lymfatisk clearance i en transgen musemodel af amyloidose. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Melatoninreceptorstimulering af agomelatin forhindrer A-induceret tau-phosphorylering og oxidativ skade i PC12-celler. Drug Des Dev Ther 2019; 13:387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Virkninger af melatonin på wortmannin-induceret tau hyperphosphorylering. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Melatonins rolle i den inflammatoriske proces og dets terapeutiske potentiale. Curr Pharmaceutic dec 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC et al. Aktivering af glykogensyntasekinase-3 hæmmer langsigtet potensering med synapse-associerede svækkelser. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y, et al. Forebyggelse af isoproterenol-induceret tau-hyperphosphorylering af melatonin hos rotter. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Hæmning af melatoninbiosyntese aktiverer proteinkinase a og inducerer Alzheimer-lignende tau-hyperfosforylering hos rotter. Chinese Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonin modulerer neuroinflammation og oxidativt stress i eksperimentel diabetisk neuropati: effekter på NF-KB og Nrf2-kaskader. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Melatoninagonister ved primær søvnløshed og depressionsassocieret søvnløshed: er de bedre end beroligende-hypnotika? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S et al. Beskyttende effekt af natriumpropionat i A 1- 42-induceret neurotoksicitet og rygmarvstraumer. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez-Yanes C, Maldonado M. Melatonins rolle i cellerne i den medfødte immunitet: en gennemgang. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Beviser for prooxidant- og antioxidantvirkning af melatonin på human levercellelinje HepG2. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Calciumindgang gennem TRPV1: Et potentielt mål for regulering af spredning og apoptose i kræftceller og sunde celler. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin som en naturlig allieret mod oxidativt stress: en fysisk-kemisk undersøgelse. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Ecames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatonin, men ikke vitamin C og E, opretholder glutathion-homeostase i t-butylhydroperoxid-induceret mitokondriel oxidativ stress. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL, et al. Liposomal melatonin redder metamfetamin-fremkaldte mitokondrielle byrder, pro-apoptose og dopaminerg degeneration gennem hæmningsgenet PKCδ. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Melatonin, cardiolipin og mitokondriel bioenergetik i sundhed og sygdom. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Ud over NMDA- og AMPA-glutamatreceptorer: nye mekanismer for ionisk ubalance og celledød i slagtilfælde. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Reduktion af mitofagi-relateret oxidativ stress og bevarelse af mitokondrierfunktion ved hjælp af melatoninterapi i en HT22 hippocampus neuronal cellemodel af glutamat-induceret excitotoksicitet. Front Endocrinol 2019; 10:550.

73. Jürgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M et al. Virkninger af lægemiddelkombinationen memantin og melatonin på svækket hukommelse og hjernens neuronale underskud i en amyloid-dominerende musemodel af Alzheimers sygdom. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Terapeutisk potentiale af melatonin og dets analoger i Parkinsons sygdom: fokus på søvn og neurobeskyttelse. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovic A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi A, et al. Cirkadisk melatoninrytme og overdreven søvnighed i dagtimerne ved Parkinsons sygdom. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Melatonin som et neurobeskyttende middel i gnavermodellerne for Parkinsons sygdom: er det hele sat til uigendrivelig klinisk oversættelse? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Cardinali DP. Melatonin: kliniske perspektiver i neurodegeneration. Front Endocrinol 2019; 10:480.

78. Maldonado M, Murillo-Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L et al. Melatonins potentiale til at reducere morbiditet-dødelighed efter kraniocerebralt traume. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Nanopartikler tilgange i neurodegenerative sygdomme diagnose og behandling. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatonin forhindrer hydrogenperoxid-induceret Bax-ekspression i dyrkede rotteastrocytter. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. Den antiapoptotiske aktivitet af melatonin i neurodegenerative sygdomme. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Melatonin/polydopamin nanostrukturer til kollektiv neurobeskyttelsesbaseret Parkinsons sygdomsbehandling. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Anvendelser af nanomaterialer til fjernelse af reaktive oxygenarter i behandlingen af ​​sygdomme i centralnervesystemet. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Wilson B, Teknologi. Potentielle anvendelser af nanomedicin til behandling af Parkinsons sygdom. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. En genomomfattende associationsundersøgelse for at identificere kandidatgener for erektil dysfunktion. Kort Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Relevansen af ​​genetiske polymorfismer af det humane cytokrom P450 3A4 i rivaroxaban-behandlede patienter. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez-Peláez A. Melatonin øger genekspression for antioxidantenzymer i rottehjernebarken. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1, Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3, Sirus Hoseinnejhad1, Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5, Anas S. Dablool6, Mazen Almehmadi7, Elham Kazemi8, Muhammad Umar Khayam Sahibzada9*

1 Institut for Farmakologi og Toksikologi, Maragheh University of Medical Sciences, Maragheh, Iran

2 Forskningsafdeling for plantebiologi og bioteknologi, Loyola College, Chennai, Tamil Nadu, Indien

3 Institut for Fysisk Geografi, Baku State University, Baku, Aserbajdsjan 4 Institut for Biologi og Kemi, Drohobych Ivan Franko State Pedagogical University, Drohobych, Ukraine

5 Laboratoriemedicinsk afdeling, Fakultet for Anvendte Medicinske Videnskaber, Umm Al-Qura University, PO Box.715, Makkah, 21955, Saudi-Arabien

6 Department of Public Health, Health Sciences College ved Al-Leith, Umm Al-Qura University, Makkah, Saudi-Arabien

7 Department of Clinical Laboratory Sciences, College of Applied Medical Sciences, Taif University, PO Box 11099, Taif 21944, Saudi-Arabien

8 Fertilitets- og infertilitetsforskningscenter, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran

9 Department of Pharmacy, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan