Makrofageterapi: Langsigtede dyrkede makrofager kan stadig fungere efter transplantation tilbage i kroppen

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Makrofager er immunceller til stede i forskellige organer i vores krop. De fungerer som vævsvogtere, nærer andre celler og fjerner skadelige stoffer såsom bakterier, celleaffald og tumorceller. Som et resultat er makrofager blevet i fokus for videnskabsmænd som en potentiel ny type aktivt lægemiddel, der kan bruges til at behandle beskadigede organer, bekæmpe infektioner og bekæmpe kræft. For at opnå dette skal cellerne dog dyrkes in vitro i store mængder uden at miste deres specialiserede funktioner. Men indtil videre har dette været svært for makrofager. Forskere har også alvorlige tvivl om, at laboratorieforhold kan deaktivere makrofager fra særlige evner.

For nylig offentliggjorde forskere fra det tekniske universitet i Dresden i Tyskland en forskningsartikel med titlen: Langtidskulturudvidede alveolære makrofager genopretter deres fulde epigenetiske identitet efter overførsel in vivo i tidsskriftet Nature Immunology, et undertidsskrift til Nature.

Undersøgelsen viser, at makrofager dyrket i langtidsdyrkning under laboratorieforhold fungerer normalt, når de overføres tilbage til kroppen og ikke kan skelnes fra makrofager, der aldrig har forladt vævet, et fund, der er baseret på makrofager. Ny celleterapi baner vejen.

Prolifererende celler i laboratoriet, såkaldt cellekultur, er en almindelig teknik, der har gjort store fremskridt inden for biologi og medicin gennem årene. Celler dyrket i laboratoriet er dog markant forskellige fra deres normale miljø i kroppen, hvor celler dyrkes i petriskåle og gennemblødes i kunstige næringsstoffer, og de skal tilpasse sig dette nye kulturelle miljø. Vi skal vide præcis, hvilke ændringer disse celler gennemgår over lange perioder i kultur, og om disse ændringer er permanente.

Forskerholdet gennemførte en dybdegående undersøgelse af musealveolære makrofager (AM), som er immunceller, der er naturligt til stede i alveolerne. Forskerholdet dyrkede disse alveolære makrofager i laboratoriet i flere måneder og multiplicerede dem. Mens deres udseende og generelle karakteristika var upåvirkede, blev det, når de blev undersøgt nærmere, klart, at disse celler faktisk havde gennemgået mange ændringer for at tilpasse sig deres nye miljø.

Det er velkendt, at hver celle i vores krop har det samme genom, men hver celle adskiller sig ved, at forskellige gener tændes og slukkes, hvilket er den selektive ekspression af gener. Vi kan tænke på dette som cellens molekylære fingeraftryk, og ved at identificere kombinationen af ​​gener, der aktiverer ekspression, kan vi skelne alveolære makrofager fra intestinale makrofager, hjerneceller og mere. Forskerholdet analyserede imidlertid genekspressionsmønstrene for musealveolære makrofager dyrket i lang tid i laboratoriet og alveolære makrofager hos mus og fandt ud af, at der var betydelige væsentlige forskelle mellem de to. Der er mere end 3000 differentielt udtrykte gener.

Dernæst transplanterede forskerholdet de alveolære makrofager, der var dyrket i laboratoriet i lang tid, tilbage i lungerne på mus. Detaljerede sammenligninger viste, at disse alveolære makrofager, dyrket lange i laboratoriet, ikke kunne skelnes fra makrofager, der aldrig forlod lungen efter transplantation. Dette tyder på, at den væsentlige tilpasning og ændringer i genekspression, som makrofager oplever under laboratoriekulturbetingelser, viste sig at være fuldt reversible. Da de laboratoriedyrkede makrofager blev transplanteret tilbage i lungerne, "glemte" de hurtigt, hvad de havde gennemgået og ændrede sig i laboratorieskålen, og vendte fuldstændigt tilbage til deres normale funktion og tilstand.

Selvom undersøgelsen blev udført i mus, har forskningen meget lovende implikationer for human terapi. Makrofagernes evne til at overføre mellem cellekulturforhold og deres naturlige miljø viser et stort potentiale for fremtidig makrofagbaseret celleterapi.

Alveolære makrofager kan prolifereres i laboratoriet og gensplejses til at bekæmpe en specifik sygdom, før de leveres til en patients lunge, hvor de kan begynde at udføre deres funktioner med det samme. Dette har et stort potentiale til behandling af kræft, fibrotiske sygdomme eller andre lungeinfektioner.

Faktisk indledte Carisma Therapeutics før det CAR-M celleterapi af gensplejsede makrofager, det første humane kliniske forsøg med CAR-M til behandling af tilbagevendende eller metastatisk sygdom gennem genetisk manipulerede CAR-M HER2-positive solide tumorer, dette fase 1 kliniske forsøg har til formål at verificere sikkerheden, tolerabiliteten og gennemførligheden af ​​CAR-M. Og for nylig annoncerede de foreløbige resultater af det kliniske fase 1-forsøg, som viste, at makrofager infunderet i patienter viste høj CAR-ekspression og aktivitet og blev godt tolereret. Derudover viser foreløbige data også, at CAR-M har evnen til at ændre det solide tumormikromiljø og til at ændre sammensætningen af ​​myeloidceller og T-celler. Detaljer: Det første humane kliniske forsøg med CAR-M-celleterapi viser lovende for behandling af solide tumorer.

Specifikt isoleres primære monocytter først fra patientblod og modificeres derefter med den ønskede antigenspecifikke kimære receptor (f.eks. anti-HER2). De resulterende CAR-M-celler kryokonserveres, genoplives og infunderes tilbage i patienten, når det er nødvendigt. CAR-M kunne nå immunologisk "kolde tumorer" eller dem, der normalt ikke kan påvises eller ikke reagerer på immunsystemet, hvilket aktiverer dem for at hjælpe med at gøre dem mere modtagelige for behandling. Tumorceller alene er vanskelige at stimulere T-celleaktiveringsprocessen, men med makrofager kan de fremkalde responser ved at penetrere solide tumorer, kontakte tumorceller på forskellige måder og overleve i tumorer, hvilket gør CAR-M fuldstændig anderledes end CAR-T, det har et stort potentiale for solide tumorer.

I øjeblikket har Carisma Therapeutics tre CAR-M forskningspipelines, rettet mod HER2 (til HER2-positive solide tumorer), Mesothelin (til mesothelin-positive solide tumorer) og PSMA (til metastatisk kastrationsresistent prostatacancer).

Cistanche tubulosa

Cistanche tubulosaer en slags cistanche, der kun vokser i ørkenerne. Som en af ​​de ni udødelige urter i Oriental,Cistanche tubulosaer velkendt for rige effektive forbindelser såsom echinacosid og acteosid. DissePhenylethanoid glycosiderlavetcistancheen stor effekt på neurobeskyttelse og nyrernes næring. moderne farmakologiske undersøgelser bekræfter detcistanchehar følgende funktioner: anti-tumor, anti-aging, anti-inflammatorisk, beskytter lever og nyre, let forstoppelse osv. forbrugeCistanchepå lang sigt kan også forbedre immuniteten og være mere energisk.