Nyreskade forårsager ophobning af renalt natrium, der modulerer nyrernes lymfatiske dynamik

Abstrakt

Lymfekar reagerer meget på ændringer i det interstitielle miljø. Tidligere har vi vist nyrelymfesystemet udtrykker Na-K-2Cl-cotransporteren. Da interstitiel natriumretention er et kendetegn for proteinurisk skade, undersøgte vi, om renalt natrium påvirker NKCC1-ekspression og den dynamiske pumpefunktion af renale lymfekar. Puromycin-aminonukleosid (PAN)-injicerede rotter tjente som en model for proteinurisk nyreskade. Natrium 23Na/1H-MRI blev brugt til at måle renalt natrium- og vandindhold i levende dyr. Renal lymfe, som afspejler den interstitielle sammensætning, blev opsamlet, og natriumet blev analyseret. Den kontraktile dynamik af isolerede nyrelymfekar blev undersøgt i et perfusionskammer. Dyrkede lymfatiske endotelceller (LEC'er) blev brugt til at vurdere direkte natriumeffekter på NKCC1. MR viste stigning i renalt natrium og vand i PAN. Desuden indeholdt nyrelymfe højere natrium, selvom plasmanatrium ikke viste nogen forskel mellem PAN og kontroller. Højt natrium nedsat kontraktilitet af nyresamlende lymfekar. I LEC'er reducerede højt natrium phosphoryleret NKCC1 og SPAK, en opstrøms aktiverende kinase af NKCC1, og eNOS, en nedstrøms effektor af lymfatisk kontraktilitet. NKCC1-hæmmeren furosemid viste en svagere effekt på ejektionsfraktionen i isolerede nyrelymfepatienter fra PAN vs. kontroller. Højt natriumindhold i det renale interstitium efter proteinurisk skade er forbundet med nedsat nyrelymfepumpning, der til dels kan involvere SPAK-NKCC1-eNOS-vejen, som kan bidrage til natriumretention og reducere lymfatisk respons på furosemid. Vi foreslår, at denne lymfatiske kardysfunktion er en ny mekanisme for nedsat interstitiel clearance og ødem ved proteinurisk nyresygdom.

Nøgleord

nyre; lymfesygdomme; natrium; NKCC1 transporter.

Klik her for at kende effekten af ​​Cistanche og køb Cistanche-ekstraktet

Introduktion

Natriumretention er en veldokumenteret konsekvens af mange patofysiologiske tilstande, især nyresygdom, som er klinisk anerkendt som en ophobning af ødem [1]. Tidligere undersøgelser viste, at natriumretention i hud og muskler er forbundet med blodtryksregulering, der involverer lymfatisk remodeling [2-4]. Nyere forskning viser, at natrium sammen med vand akkumuleres systemisk, herunder i lunger, lever, muskler og myokardium [5,6]. Mens nyrerne har en central rolle i reguleringen af ​​natriumhomeostase, har få undersøgelser kvantificeret nyrens natrium- eller vandindhold, herunder under ødemdannende tilstande. Sådanne undersøgelser har primært været begrænset af en mangel på metodologi til natriumkvantificering in vivo. Nylige udviklinger inden for non-invasiv natrium-billeddannelse med 23Na-MRI giver et attraktivt værktøj til at kvantificere nyrernes natriumindhold in vivo. Desuden, selvom nyresygdom regelmæssigt ledsages af lymfatisk karhyperplasi [7-14], er det ukendt, hvorvidt sygdomsinduceret lymfangiogenese ledsages af forstyrret nyrelymfekardynamik. Lymfestrømme er vigtige, fordi i modsætning til blodgennemstrømningen, der er afhængig af hjertet som en central pumpe, drives lymfestrømmen frem af kræfter i det omgivende væv og af aktive rytmiske sammentrækninger, der er iboende i selve lymfekarrene. Disse iboende mekanismer udgør en stor kraft i lymfestrømmen og er udsøgt følsomme over for mikromiljøet, for eksempel hydraulisk tryk, forskydningsspænding, lokal vævstemperatur og natrium [15]. En nylig undersøgelse viser, at lymfangiogenese, der ledsager arthritis hos TNF-transgene mus, afspejler iboende dysfunktion i popliteale lymfekar, der er forbundet med NOS-afhængige såvel som uafhængige svækkelse af lymfekardynamikken, der kan føre til arthritisk beskadigelse af leddet [16]. Hvorvidt intrarenalt natrium modulerer renale lymfatiske kontraktioner er ikke blevet rapporteret.

Lymfekarkontraktilitet er drevet af aktionspotentialer, der udløser Ca plus plus influx genereret af ionkanaler og transportere. Vi viste for nylig Na-K-2Cl-cotransporteren NKCC1, men ikke NKCC2 udtrykkes i nyrernes lymfekar [17]. Mens NKCC2 er bedst kendt for sine handlinger på tubulære epitelceller, der er ansvarlige for opretholdelsen af ​​natriumhomeostase, anerkendes NKCC1 i stigende grad som en modulator af forskellige uventede biologiske funktioner, herunder regulering af vaskulær tonus [18]. Faktisk er inhibering af NKCC1 og dets aktiverende kinaser blevet en ny antihypertensiv strategi, der involverer direkte (ikke-diuretisk) vaskulær dilatation. I modsætning til blodkar er der dog lidt kendt om NKCC-transportørekspression, aktivitet eller funktion i det lymfatiske vaskulære netværk, og hvordan mikromiljøet eller sygdommen ændrer disse parametre. Dette er særligt relevant, da den første interventionslinje i behandlingen af ​​ødem og underliggende interstitiel clearance-forringelse er NKCC-hæmning af furosemid.

Her vurderede vi, om nyreskade påvirker renalt natriumindhold, hvordan et højt natriummiljø ændrer pumpedynamikken i nyreopsamlende lymfekar og NKCC1's rolle i dette respons.

Cistanche tubulosa

Diskussion

Et miljø med højt natriumindhold er en kritisk modulator af lymfekar. Selvom nyrerne er centrale i Na plus homeostase, er der kun lidt viden om Na plus virkninger på nyrernes lymfesystem. De nuværende undersøgelser giver ny indsigt i reguleringen af ​​det renale lymfatiske netværk ved at vise (1) proteinurisk nyreskade øger renal Na plus med 23Na/1H MRI og direkte prøvetagning af nyrelymfevæske viser forhøjet Na plus koncentration, mens plasma Na plus er uændret ( 2) høj Na plus og furosemid hæmning af NKCC1 reducerer lymfekarkontraktions amplitude og ejektionsfraktion i isolerede nyrelymfekar, (3) et højt Na plus miljø reducerer fosforyleret-NKCC1, fosforyleret SPAK, en opstrøms kinase og fosforyleret eNOS, en vasoaktiv faktor, og (4) et højt Na plus miljø sammen med nyreskade bidrager til en afstumpet lymferespons i PAN-skadede nyrer.

Ikke-invasiv billeddannelse ved 23Na/1H MRI viste, at proteinurisk nyreskade fører til akkumulering af natrium og vand i in vivo nyrerne. Denne nye observation afspejler fremskridt inden for multi-nuklear billeddannelsesteknologi, der udnytter endogent 23Na, den næstmest udbredte magnetiske kerner i levende systemer [25]. Billeddannelsesmetoder er fordelagtige til longitudinelle måling af vævsnatrium før og efter interventionen, lokalisering af vævsnatrium i nyresubrum og sammenligning af multimodale data, strategier udforsket i denne undersøgelse. Resultaterne af denne undersøgelse viser 23Na-MRI kvantificering af renalt natrium som en potentiel biomarkør for nyresygdom, der involverer lymfatisk clearance dysfunktion. Billeddiagnostiske resultater, understøttet af data, tyder på, at lymfe, der forlader proteinuriske nyrer, har signifikant højere natriumkonsistens end nyrelymfen hos normale, uskadede kontrolrotter. Natriumniveauer i blodet hos disse proteinuriske dyr var ikke forskellige fra normale rotter. Til dato er der kun sparsomme data om sammensætningen af ​​nyrelymfe, især i sygdomsmiljøer, selvom to undersøgelser for mere end 50 år siden, der beskrev delvis okklusion af den inferior vena cava model for højre hjertesvigt, fandt den øgede nyrelymfestrøm og natrium indhold [26,27]. For nylig har natriumophobning i huden på saltfølsomme hypertensive rotter vist sig at være ledsaget af øget natriumkoncentration i lymfe opsamlet fra dermale lymfekar, mens der ikke blev observeret nogen ændring i det cirkulerende niveau af natrium [4]. Disse resultater forstærker konceptet om, at lymfe afspejler sammensætningen af ​​det interstitielle rum i det drænende organ. Vores data gør den oprindelige observation, at nyreskade fører til renal natriumakkumulering, selvom undersøgelsen ikke lokaliserede natrium til noget specifikt interstitielt rum [1]. Natriumakkumulering i interstitium er blevet forbundet med moduleringen af ​​lymfekar, især lymfangiogenese. Dette er blevet mest omfattende undersøgt i huden på hypertensive dyr og mennesker og involverer transkriptionsfaktor tonicitetsresponsivt forstærkerprotein (TonEBP)-induceret makrofagsekretion af vaskulær endotelvækstfaktor-C (VEGF-C) [4]. Selvom nyreskade forårsager renal lymfangiogenese og modulerer natrium reabsorption og udskillelse, har der ikke været undersøgelser af de mulige virkninger af akkumulering af interstitielt natrium på nyrernes lymfatiske funktion. Vi viser nu, at direkte eksponering af renale lymfekar til et miljø med højt natriumindhold øger frekvensen af ​​kontraktion i de nyresamlende lymfekar og reducerer kontraktionsamplituden og i mindre grad ejektionsfraktionen. Disse resultater supplerer resultaterne af, at en kost med højt saltindhold, eller DOCA-behandling, der øger natrium i hud og muskler, øger kontraktionsfrekvensen, mens kontraktionsamplituden reduceres [19]. Disse observationer er rettidige, da strategier til forbedring af interstitiel clearance i øjeblikket retter sig mod vækst af lymfatisk netværk, selvom effektiviteten ser ud til at være kontekstafhængig. Aktivering af VEGF-C-VEGFR-3-vejen for at fremme lymfangiogenese kan således reducere nyrefibrose og mindske cystisk nyresygdom hos mus og rotter [9]. Nyrespecifik overekspression af VEGF-D før skade øgede også lymfedensiteten og forstærkede genopretning fra iskæmi-reperfusionsskade [28]. I modsætning hertil reducerer inhibering af VEGFR-3 nyrelymfaniogenese, glomerulosklerose og tubulointerstitiel fibrose i en musemodel af diabetisk nyresygdom samt fibrose efter UUO og iskæmi-reperfusion [10]. Vores data tyder på, at højt interstitielt natrium sløver lymfedynamikken og kan være en kritisk faktor, der bidrager til effektiviteten af ​​den terapeutiske intervention.

Cistanche tillæg

I øjeblikket er den første-linjebehandling til at reducere natriumoverbelastning i en række sygdomme, herunder nyresygdom, hæmningen af ​​NKCC-cotransporter med furosemid. Immunhistokemisk farvning demonstrerede NKCC1 i endotelceller i nyreopsamlende lymfekar, og kvantificering af mRNA viste øget genekspression i PAN-kar vs. opsamlingskar af uskadede nyrer. Et miljø med højt natrium reducerede imidlertid phosphoryleringen af ​​NKCC1 i LEC'er betydeligt. Desuden reducerede et højt natriummiljø også phosphoryleringen af ​​SPAK, opstrømskinasen af ​​NKCC1, hvilket tyder på, at natrium dæmper lymfatisk kontraktilitet. Tidligere undersøgelser viste høj salt nedreguleret phosphorylering og ubiquitinering af WNK [29], hvilket reducerede ekspressionen af ​​SPAK og NKCC1. Zeniya et al. viste undertrykt phosphorylering af NKCC1 i museaorta fodret med en kost med højt saltindhold og stimuleret phosphorylering af NKCC1 hos mus på en diæt med lavt saltindhold [22]. I lighed med vores resultater med direkte natriumeksponering forårsagede en kost med højt saltindhold en divergerende effekt på gen- og proteinekspressionen af ​​opstrøms kinaser. Tilsammen passer disse data godt med beviser for, at natrium, bortset fra at opretholde ekstracellulært væskevolumen, fungerer som et signalmolekyle.

NKCC1 aktivitet kan bidrage til både vasokonstriktion og vasodilation. Vasokonstriktorer såsom noradrenalin, endothelin og angiotensin II aktiverer direkte NKCC1-aktivitet i vaskulære glatte muskelceller, hvilket forårsager konstriktion, mens NO og natriumnitroprussid hæmmer NKCC1, hvilket resulterer i vasodilatation [30,31]. Miljøer med højt natriumindhold reducerer phosphoryleret eNOS, hvilket ville forudsige reduceret vasodilatation, men øget kontraktilitet. Faktisk reducerede inhibering af NO-signalering med L-NAME endediastoliske og endesystoliske kardiameter, amplituden af ​​kontraktion, beregnet ejektionsfraktion og øget kontraktionsfrekvens i renale lymfekar. Interessant nok bekræfter tidligere undersøgelser, at en kost med højt saltindhold og/eller direkte eksponering af lymfekar til et miljø med højt natriumindhold øger sammentrækningsfrekvensen i hud- og muskellymfekar og lyskelymfekar hos mus og rotter [19,32,33].

Vores data viser tydeligt, at et miljø med højt natriumindhold direkte sløver lymfedynamikken. Da lymfekar er udsøgt følsomme over for miljøstimuli, kan andre molekyler i det renale interstitielle rum, herunder vasoaktive stoffer, for eksempel angiotensin II, også spille en rolle i lymfatiske dynamiske funktioner. Sammenligning med kar fra PAN-skadede nyrer udsat for et højt natriummiljø viste imidlertid, at nyreskade er en additiv bidragyder til lymfatisk dysfunktion. Skadede kar, der blev udsat for højt natriumindhold, viste således en formindskelse i deres evne til at reagere på et patologisk skift i deres miljø. Denne konstellation af fund forudsiger nedsat dræning af det renale interstitium i omgivelser, hvor et højt interstitielt natriummiljø kan være fremherskende, såsom ved kongestiv hjertesvigt, cirrose og akut og kronisk nyresygdom. Desuden er det netop de forhold, der viser relativ modstand mod indgreb, der fremmer natriumudskillelse ved hæmning af NKCC1. Især er ejektionsfraktionen i PAN-skadede kar mindre påvirket af stigende koncentrationer af furosemid. I øjeblikket er terapeutisk resistens over for disse midler centreret om forringet levering af det terapeutiske middel til det relevante tubulære segment. Baseret på vores data foreslår vi dog, at dysfunktion af nyrernes lymfekar er relateret til elektrolytabnormiteter i nyrernes mikromiljø.

Cistanche kapsler

Konklusioner

Baseret på vores data foreslår vi, at dysfunktionen af ​​renal lymfekar er relateret til elektrolytabnormiteter. Selvom lymfangiogenese er blevet fast etableret for at ledsage disse tilstande, tyder vores data på, at natrium-induceret lymfatisk dysfunktion forstærker problemet med nedsat væskeclearance i forbindelse med nyreskade. Natriumakkumulering undertrykker pumpefunktionen af ​​renale lymfekar ved at hæmme SPAK-NKCC1-kaskaden. Disse resultater indebærer, at lymfesystemet bør ses som et potentielt mål i sygdomme karakteriseret ved natriumakkumulering, såsom forskellige nyresygdomme eller hjertesvigt.

Referencer

1. Ellison, DH; Welling, P. Indsigt i Salthåndtering og Blodtryk. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 1981-1993. [CrossRef] [PubMed]

2. Mullins, L.; Ivy, J.; Ward, M.; Tenstad, O.; Wiig, H.; Kitada, K.; Manning, J.; Rakova, N.; Muller, D.; Mullins, J. Unormal neonatal natriumhåndtering i hud går forud for hypertension hos den SAMME rotte. Pflugers Arch. 2021, 473, 897-910. [CrossRef] [PubMed]

3. Rabelink, TJ; Rotmans, JI Salt kommer ind under huden. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2009, 24, 3282-3283. [CrossRef] [PubMed]

4. Wiig, H.; Schröder, A.; Neuhofer, W.; Jantsch, J.; Kopp, C.; Karlsen, TV; Boschmann, M.; Goss, J.; Bry, M.; Rakova, N.; et al. Immunceller kontrollerer hudens lymfatiske elektrolythomeostase og blodtryk. J. Clin. Undersøg. 2013, 123, 2803-2815. [CrossRef] [PubMed]

5. Matthay, MA; Zemans, RL; Zimmerman, GA; Arabi, YM; Beitler, JR; Mercat, A.; Herridge, M.; Randolph, AG; Calfee, CS Akut Respiratory Distress Syndrome. Nat. Rev. Dis. Primere 2019, 5, 18. [CrossRef]

6. Rossitto, G.; Mary, S.; Chen, JY; Boder, P.; Chew, KS; Neves, KB; Alves, RL; Montezano, AC; Welsh, P.; Petrie, MC; et al. Natriumoverskud i væv er ikke hypertonisk og afspejler ekstracellulær volumenudvidelse. Nat. Commun. 2020, 11, 4222. [CrossRef]

7. Abouelkheir, GR; Upchurch, BD; Rutkowski, JM Lymfaniogenese: Brændstof, røg eller ildslukker for inflammationsbrand? Exp. Biol. Med. (Maywood) 2017, 242, 884-895. [CrossRef]

8. Donnan, MD; Kenig-Kozlovsky, Y.; Quaggin, SE Lymfesystemet i nyresundhed og sygdom. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 655-675. [CrossRef]

9. Hasegawa, S.; Nakano, T.; Torisu, K.; Tsuchimoto, A.; Eriguchi, M.; Haruyama, N.; Masutani, K.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. Vaskulær endotelvækstfaktor-C forbedrer nyreinterstitiel fibrose gennem lymfangiogenese i ensidig ureterobstruktion hos mus. Lab. Undersøg. 2017, 97, 1439-1452. [CrossRef]

10. Hwang, SD; Sang, JH; Kim, Y.; Lim, JH; Kim, MIN; Kim, EN; Hong, YA; Chung, S.; Choi, BS; Kim, YS; et al. Hæmning af lymfatisk proliferation af den selektive VEGFR-3-hæmmer SAR131675 forbedrer diabetisk nefropati i db/db-mus. Celledød Dis. 2019, 10, 219. [CrossRef]

11. Kerjaschki, D.; Huttary, N.; Raab, I.; Regele, H.; Bojarski-Nagy, K.; Bartel, G.; Kröber, SM; Greinix, H.; Rosenmaier, A.; Karlhofer, F.; et al. Lymfatiske endotheliale stamceller bidrager til De Novo lymfangiogenese i humane nyretransplantationer. Nat. Med. 2006, 12, 230-234. [CrossRef] [PubMed]

12. Pei, G.; Yao, Y.; Yang, Q.; Wang, M.; Wang, Y.; Wu, J.; Wang, P.; Li, Y.; Zhu, F.; Yang, J.; et al. Lymfangiogenese i nyrer og lymfeknuder medierer nyrebetændelse og fibrose. Sci. Adv. 2019, 5, eaaw5075. [CrossRef] [PubMed]

13. Yazdani, S.; Poosti, F.; Kramer, AB; Mirkovi'c, K.; Kwakernaak, AJ; Hovingh, M.; Slagman, MC; Sjollema, KA; de Borst, MH; Navis, G.; et al. Proteinuri udløser renal lymfangiogenese før udviklingen af ​​interstitiel fibrose. PLoS ONE 2012, 7, e50209. [CrossRef] [PubMed]

14. Zarjou, A.; Sort, LM; Bolisetty, S.; Traylor, AM; Bowway, SA; Zhang, MZ; Harris, RC; Agarwal, A. Dynamisk signatur af lymfangiogenese under akut nyreskade og kronisk nyresygdom. Lab. Undersøg. 2019, 99, 1376-1388. [CrossRef]

15. Solari, E.; Marcozzi, C.; Negrini, D.; Moriondo, A. Lymfekar og deres omgivelser: Hvordan lokale fysiske faktorer påvirker lymfestrømmen. Biology 2020, 9, 463. [CrossRef] [PubMed]

16. Scallan, JP; Bouta, JP; Rahimi, H.; Kenney, HM; Ritchlin, CT; Davis, CT; Schwarz, EM Ex vivo demonstration af funktionelle mangler i popliteale lymfekar fra TNF-transgene mus med inflammatorisk arthritis. Foran. Physiol 2021, 12, 745096. [CrossRef]

17. Shelton, EL; Yang, HC; Zhong, J.; Salzman, MM; Kon, V. Renal lymfekardynamik. Er. J. Physiol. Renal. Physiol. 2020, 319, F1027–F1036. [CrossRef]

18. Dormans, TP; Pickkers, P.; Russel, FG; Smits, P. Vaskulære virkninger af løkkediuretika. Cardiovasc. Res. 1996, 32, 988-997. [CrossRef]

19. Karlsen, TV; Nikpey, E.; Han, J.; Reikvam, T.; Rakova, N.; Castorena-Gonzalez, JA; Davis, MJ; Titze, JM; Tenstad, O.; Wiig, H. Diæt med højt saltindhold forårsager udvidelse af det lymfatiske netværk og øget lymfeflow i hud og muskler hos rotter. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2054-2064. [CrossRef]

20. Balasubramanian, D.; Baranwal, G.; Clark, MC; Goodlett, BL; Mitchell, BM; Rutkowski, JM Nyrespecifik lymfangiogenese øger natriumudskillelsen og sænker blodtrykket hos mus. J. Hypertens. 2020, 38, 874-885. [CrossRef]

21. Delpire, E.; Gagnon, KB Na( plus )-K( plus )-2cl(−) Cotransporter (Nkcc) Fysiologisk funktion i ikke-polariserede celler og transporterende epitel. Kompr. Physiol. 2018, 8, 871-901. [CrossRef]

22. Zeniya, M.; Sohara, E.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Susa, K.; Mori, T.; Oi, K.; Chiga, M.; Takahashi, D.; Yang, SS; et al. Diætsaltindtag regulerer WNK3-SPAK-NKCC1-phosphoryleringskaskade i museaorta gennem angiotensin II. Hypertension 2013, 62, 872-878. [CrossRef] [PubMed]

23. Baldwin, SN; Sandow, SL; Mondéjar-Parreño, G.; Stott, JB; Greenwood, IA K(V)7 kanalekspression og funktion i rotte mesenteriske endotelceller. Foran. Physiol. 2020, 11, 598779. [CrossRef] [PubMed]

24. Li, Y.; Wu, X.; Mao, Y.; Liu, C.; Wu, Y.; Tang, J.; Zhao, K.; Li, P. Nitrogenoxid-lindret høj salt-induceret kardiomyocytapoptose og autofagi uafhængig af blodtryk hos rotter. Foran. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 646575. [CrossRef] [PubMed]

25. Madelin, G.; Lee, JS; Regatte, RR; Jerschow, A. Natrium-MR: Metoder og anvendelser. Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 2014, 79, 14-47. [CrossRef] [PubMed]

26. Katz, YJ; Cockett, A.; Moor, RS Forhøjelse af inferior vena cava-tryk og thoraxlymfe- og urinstrøm. Circ. Res. 1959, 7, 118-122. [CrossRef]

27. Lebrie, SJ; Mayerson, HS Indflydelse af forhøjet venetryk på flow og sammensætning af nyrelymfe. Er. J. Physiol. 1960, 198, 1037-1040. [CrossRef]

28. Baranwal, G.; Creed, HA; Sort, LM; Auger, A.; Quach, AM; Vegiraju, R.; Eckenrode, HE; Agarwal, A.; Rutkowski, JM Udvidet nyrelymfesystem forbedre restitution efter nyreskade. Physiol. Rep. 2021, 9, e15094. [CrossRef]

29. Zhao, X.; Lai, G.; Tu, J.; Liu, S.; Zhao, Y. Krydstale mellem phosphorylering og ubiquitinering er involveret i høj salt-induceret WNK4-ekspression. Exp. Ther. Med. 2021, 21, 133. [CrossRef]

30. Akar, F.; Jiang, G.; Paul, RJ; O'Neill, WC Kontraktil regulering af Na( plus )-K( plus )-2cl(−) cotransporter i vaskulær glat muskel. Er. J. Physiol. Cell Physiol. 2001, 281, C579-C584. [CrossRef]

31. Akar, F.; Skinner, E.; Klein, JD; Jena, M.; Paul, RJ; O'Neill, WC Vasokonstriktorer og nitrovasodilatorer regulerer gensidigt Na plus -K plus -2cl- cotransporteren i rotteaorta. Er. J. Physiol. 1999, 276, C1383-C1390. [CrossRef] [PubMed]

32. Kwon, S.; Agollah, GD; Sevick-Muraca, EM; Chan, W. Ændret lymfefunktion og arkitektur i salt-induceret hypertension vurderet ved nær-infrarød fluorescensbilleddannelse. J. Biomed. Opt. 2012, 17, 080504. [CrossRef]

33. Mizuno, R.; Isshiki, M.; Ono, N.; Nishimoto, M.; Fujita, T. En diæt med højt saltindhold modulerer differentielt den mekaniske aktivitet af afferente og efferente opsamlende lymfeceller i murine iliacale lymfeknuder. Lymphat. Res. Biol. 2015, 13, 85-92. [CrossRef] [PubMed]

34. Hueper, K.; Gutberlet, M.; Brasen, JH; Jang, MS; Thorenz, A.; Chen, R.; Hertel, B.; Barrmeyer, A.; Schmidbauer, M.; Meier, M.; et al. Multiparametrisk funktionel Mri: Ikke-invasiv billeddannelse af inflammation og ødemdannelse efter nyretransplantation hos mus. PLoS ONE 2016, 11, e0162705. [CrossRef] [PubMed]

35. Schley, G.; Jordan, J.; Ellmann, S.; Rosen, S.; Eckardt, KU; Uder, M.; William, C.; Bauerle, T. Multiparametrisk magnetisk resonansbilleddannelse af eksperimentel kronisk nyresygdom: En kvantitativ korrelationsundersøgelse med histologi. PLoS ONE 2018, 13, e0200259. [CrossRef]

36. Scallan, JP; Zawieja, SD; Castorena-Gonzalez, JA; Davis, MJ Lymfepumpning: Mekanik, mekanismer og funktionsfejl. J. Physiol. 2016, 594, 5749-5768. [CrossRef]

Jing Liu 1,2, Elaine L. Shelton 2,3, Rachelle Crescenzi 4, Daniel C. Colvin 4, Annet Kirabo 5, Jianyong Zhong 2,6, Eric J. Delpire 7, Hai-Chun Yang 2,6 og Valentina Kon 2

1 Department of Nephrology, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200070, China; liujing961226@163.com

2 Afdeling af Pædiatri, Vanderbilt Universitet Medicinsk Center, Nashville, TN 37232, USA

3 Department of Pharmacology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; elaine.l.shelton@vumc.org

4 Department of Radiology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; rachelle.crescenzi@vumc.org (RC); daniel.colvin@vumc.org (DCC)

5 Institut for medicin, afdeling for klinisk farmakologi og afdeling for molekylær fysiologi og biofysik, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; annet.kirabo@vanderbilt.edu (AK); jianyong.zhong@vumc.org (JZ)

6 Afdeling for patologi, mikrobiologi og immunologi, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; eric.delpire@vanderbilt.edu

7 Department of Aesthesiology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA