Nyrehistologifund hos en patient med autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom Subtype Hepatocyt Nuklear Faktor 1

Abstrakt:Vi evaluerede nyrehistologi hos en 43-årig kvinde med autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom, subtype hepatocyt nuklear faktor 1. Magnetisk resonansbilleddannelse viste flere cyster i det renale medullære område, og computertomografi viste hypoplasi af bugspytkirtlens krop og hale. En nyrebiopsi viste udtynding af cortex, størrelsesreduktion af glomerulær tuft-område, proksimal tubuli-clustering, fibrose omkring tubuli, tab af peritubulære kapillærer og flerlags epitelceller i kortikale samlekanaler; dette sidste fund var i overensstemmelse med såkaldt medullær dysplasi specifik for medfødt sygdom, hvor nyrebækkenets epitelceller går ind i opsamlingskanalen.

Nøgleord: autosomal dominant tubulointerstitielnyre sygdom(ADTKD), medullær dysplasi,hepatocyt nuklear faktor1 (HNF1B)

KLIK HER FOR AT FÅ TOP-KVALITET CISTANCHE TILNYRE SYGDOM

Introduktion

Autosomal dominanttubulointerstitiel nyresygdom(ADTKD) er en gruppe af autosomalt dominante lidelser karakteriseret vedprogressiv nyresygdom, tubulointerstitiel nefropati og intetsigende urinsediment (1). Forskellige genmutationer kan forårsage ADTKD, herunder generne, der koder for uromodulin (UMOD), mucin-1 (MUC1), hepatocytkernefaktor 1 (HNF1B), renin (REN) og alfa-underenheden af ​​SEC61-komplekset (SEC61A1) .

HNF1B-genet er placeret på kromosom 17q12 og er en DNA-bindende transkriptionsfaktor forbundet mednyre udvikling(2). Patienter med HNF1B-mutationen viser kliniske træk, herunder type 2-diabetes, pancreashypoplasi og hyperurikæmi, såvel som udviklingsmæssige abnormiteter af nyren, herunder nyrecyster, unilateral nyreagenese og hypoplasi. En HNF1B-mutation er også kendt for at være ansvarlig for modenhedsdiabetes af den unge type 5 (MODY5). Imidlertid har få rapporter inkluderet histologiske evalueringer af nyren hos patienter med en HNF1B-mutation (3).

Vi rapporterer herinyrebiopsifund hos en patient med et klinisk billede typisk for ADTKD-HNF1B.

Sagsrapport

En {{0}}-årig japansk kvinde blev indlagt på vores hospital for at vurdere forværret nyreinsufficiens. Som 30-årig havde denne patients serumkreatinin været 1,1 mg/dL, og hendes estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) havde været 48,7 ml/min/1,73 m2 ved lægetjek på arbejdspladsen. Hun havde ikke diabetes. Hendes mor var 70 år gammel og blev behandlet for type 2 diabetes mellitus (DM) med orale hypoglykæmiske midler. På nuværende tidspunkt var hendes serumkreatininniveau 1,85 mg/dL, og hendes eGFR var 22,0 ml/min/1,73 m2. Nyrecyster blev noteret, men pancreas involvering var ukendt. Patientens bedstemor havde også en historie med diabetes, men der var ingen yderligere oplysninger tilgængelige.

Figur 1. Magnetisk resonansbilleddannelse og computertomografi fund. a: T2-vægtet billede af magnetisk resonansbilleddannelse viste flere cyster med hyperintensitet (pile) sammenlignet med det tilstødende fedtområde i nyremarven. b: Computertomografi viste forkalkning af bugspytkirtlens hoved (store pile), men hypoplasi af bugspytkirtlens krop eller hale (lille pil)

Ved indlæggelsen var patienten 161 cm høj og vejede 68,5 kg. Hendes blodtryk var 101/61 mmHg, og hendes kropstemperatur var 36,6 grader. Hjerte- og åndedrætslyde var normale. Ødem var ikke til stede i underekstremiteterne. Blodkemiske test viste et samlet proteinniveau på 6,7 g/dL; albumin, 3,6 g/dl; urinstofnitrogen, 17 mg/dL; kreatinin, 1,2 mg/dl; estimeret glomerulær filtrationshastighed, 39,2 ml/min/1,73 m2; urinsyre, 7,3 mg/dL; magnesium, 1,5 mg/dL (normal; 1,7-2,3 mg/dL); og hæmoglobin A1c, 5,4%. Den samlede urinproteinudskillelse var 0,03 g/dag, og urinsedimentet indeholdt<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

En glukosetolerancetest under anvendelse af en oral glukosedosis på 75 g (OGTT) blev udført. Fastende plasmaglukose (målt før OGTT begynder) var 117 mg/dL (normalt:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Nyrebiopsifund

En nyrebiopsi blev udført for at evaluere nyreinsufficiens. En lysmikroskopisk undersøgelse af en biopsiprøve indeholdt 20 glomeruli. Global sklerose blev set i fem glomeruli, som var samlet på den kortikale kapselside (fig. 2a), og udtynding af cortex blev noteret. De bevarede glomeruli var næsten intakte, men størrelsen af ​​det glomerulære tufteområde var reduceret i de fleste af dem (fig. 2b). Mesangiumcelleproliferation, mesangiummatrixudvidelse og halvmånedannelse blev ikke observeret. Normalt blandes proksimale og distale tubuli sammen i biopsimateriale fra den kortikale region; men hos vores patient fandt vi klynger af proksimale tubuli. Fibrose var fremtrædende omkring tubuli, og få peritubulære kapillærer blev påvist (fig. 2c, d). Normalt findes epitelceller i et enkelt lag i de kortikale opsamlingskanaler, men hos denne patient var flerlags epitelceller fremtrædende (fig. 2e, f). Immunfluorescens var negativ for IgG, IgM, IgA, C3, C4 og C1q. Elektronmikroskopi viste ingen abnormiteter i den glomerulære eller tubulære basalmembran (fig. 2g, h) - som ses i tilfælde af voksendebut nephronophthisis (4) - men viste hævelse og forkortelse af mitokondrier i tubulære epitelceller (fig. 2i) ), selvom mitokondrierne afveg lidt fra dem, der er beskrevet af Oba et al. (3).

Genetiske analyser

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) ændrer sekvensen fra CAA til TAA, hvilket derefter fører til en aminosyreændring af p.Gln182* (fig. 3 Supplerende materiale). Denne mutation blev tidligere rapporteret som en patogen variant af MODY5 (6).

Diskussion

Vi præsenterede nyrehistologiske fund af en 43-årig kvinde med ADTKD-HNF1B diagnosticeret ved genetisk test.

Som beskrevet ovenfor er ADTKD forårsaget af mutationer i forskellige gener. OrganisationenNyre sygdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) foreslog vedtagelsen af ​​en ny terminologi for denne gruppe af sygdomme ved brug af udtrykket 'ADT-

Figur 2. Nyrebiopsifund. a: Global sklerose (pile) blev set i 5 glomeruli, som var samlet på den kortikale kapselside (oprindelig forstørrelse×100). b: De bevarede glomeruli var næsten intakte, men et reduceret glomerulært tufteområde (pil) var et karakteristisk fund (oprindelig forstørrelse×400). c og d: Klynger af proksimale tubuli var mere fremtrædende end distale tubuli. Fibrose var fremtrædende omkring tubuli (pile), og få peritubulære kapillærer blev påvist (oprindelig forstørrelse × 200). e og f: Flerlags epitelceller var fremtrædende i de kortikale opsamlingskanaler (pile) (oprindelig forstørrelse × 400). g og h: Elektronmikroskopi viste ingen abnormiteter i den glomerulære (g) eller tubulære basalmembran (h). i: Elektronmikroskopi viste hævelse og forkortelse af mitokondrier (pil) i de tubulære epitelceller.

KD', med en genbaseret underklassifikation tilføjet for tidligere brugt terminologi, herunder 'Medullær cystisk nyresygdom(MCKD) type 2'. Almindelige kliniske træk hos patienter med ADTKD inkluderer autosomal dominant arv, progressivtab af nyrefunktion, intetsigende urinsediment og fraværende eller mild albuminuri og proteinuri. Almindelige histologiske fund omfatter interstitiel fibrose, tubulær atrofi, fortykkelse og annullering af tubulære basalmembraner, tubulær dilatation (mikrocystiner) og negativ immunfluorescens for komplement og immunglobuliner (7).

HNF1B, en DNA-bindende transkriptionsfaktor, er involveret i udviklingen af ​​nyrerne, især differentieringen af ​​tubuli, ved at regulere ekspressionen af ​​andre gener. Massa et al. viste, at inaktivering af HNF1B i det murine metanephric mesenchym fører til en alvorlig tubulær defekt karakteriseret ved fravær af proksimale, distale og Henles loop-segmenter (8). Clissold et al. rapporterede følgende fund som nyrehistologien hos patienter med ADTKD-HNF1B: hypoplastisk glomerulicystisk nyresygdom; oligomeganephronia; cystisk renal dysplasi; interstitiel fibrose; og forstørrede glomeruli, som menes at opstå fra unormal nefronudvikling (9). Devuyst et al. foreslået en mekanisme, hvorved muteret HNF1B forårsager tubulointerstitiel fibrose: deletion af HNF1 i renale tubulære epitelceller fører til aktivering af et twist-relateret protein 2-afhængigt transkriptionelt netværk, som inducerer epitel-mesenkymale overgangsveje og afvigende transformerende vækstfaktor- signalering (10). Casemayou et al. rapporterede, at inhibering af HNF1B signifikant reducerede ekspressionen af ​​peroxisomproliferator-aktiveret receptor coactivator 1 og ændrede mitokondrielle morfologi og respiration i proksimale tubuliceller (11). Oba et al. rapporterede, at mitokondrielle morfologiske abnormiteter, herunder lille størrelse og hævelse, blev set på en nyrebiopsi af en patient med ADTKD-HNF1B (3). Vores nyrebiopsi viste også resultater svarende til mitokondrielle abnormiteter rapporteret af Oba et al. (3), hvilket understøtter resultaterne af Casemayou et al. (11).

Selvom vi ikke kan være sikre på, at resultaterne opnået hos en patient er specifikke for denne sygdom, mener vi, at denne rapport vil føre til en bedre forståelse af nyrernes involvering i ADTKD-HNF1B og patogenesen af ​​nyrefunktionens fald.

Som konklusion evaluerede vi nyrehistologien hos en patient med ADTKD-HNF1B diagnosticeret ved genetisk testning. Vi fandt udtynding af cortex, størrelsesreduktion i det glomerulære tuft-område, proximal tubuli-clustering, fibrose omkring tubuli, tab af peritubulære kapillærer og flerlags epitelceller i de kortikale samlekanaler. I betragtning af at epitelcellerne i nyrebækkenets ureter sædvanligvis er flerlagede, kan denne anomali, hvor nyrebækkenepitelceller kommer ind i opsamlingskanalen, omtales som medullær dysplasi, der er specifik for medfødt sygdom.

Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Patienten gav sit informerede samtykke til, at denne sagsrapport blev offentliggjort.

Forfatterne oplyser, at de ikke har nogen interessekonflikt (COI).

Referencer

1. Shamam YM, Hashmi MF. Autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Rolle af transkriptionsfaktor hepatocyt nuklear faktor -1 i polycystisk nyresygdom. Cellesignal 71: 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H, et al. Autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom HNF1B med modenhedsdiabetes hos de unge: en sagsrapport med en nyrebiopsi. Nyre Med 3: 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T, et al. Genetisk baggrund og klinikopatologiske træk ved voksen-debut nefronophthisis. Nyre Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K, et al. Kliniske karakteristika af HNF1B-relaterede lidelser i en japansk befolkning. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Klinisk spektrum forbundet med hepatocytkernefaktor-1-mutationer. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom: diagnose, klassificering og håndtering - En KDIGO konsensusrapport. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R, et al. Hepatocyt nuklear faktor 1 kontrollerer nefron tubulær udvikling. Udvikling 140: 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. HNF1B-associeret nyre- og ekstrarenal sygdom - et ekspanderende klinisk spektrum. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S, et al. Autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A, et al. Hepatocytkernefaktor-1 styrer mitokondriel respiration i renale tubulære celler. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017.