JAK-hæmmer blokerer COVID-19-cytokin-induceret JAK-STAT-APOL1-signalering i glomerulære celler og podocytopati i humane nyreorganoider

Abstrakt

COVID-19-infektion forårsagerkollaps af glomerulære kapillærerogtab af podocytter, der afsluttes i enalvorlig nyresygdomhedderCOVID-19-associeret nefropati(COVAN). Den underliggende mekanisme for COVID-19 er ukendt. Vi antog, at cytokiner induceret af COVID-19 udløser ekspressionen af ​​patogen APOL1 via JAK-STAT-signalering, hvilket resulterer i podocyttab og COVAN-fænotype. Her, baseret på ni biopsi-beviste COVAN-tilfælde, demonstrerede vi for første gang, at APOL1-protein er rigeligt udtrykt i podocytter ogglomerulær endotelceller (GEC'er) fra COVAN nyrer, men ikke i kontroller. Desuden bar et flertal (77,8%) af COVAN-patienter toAPOL1risiko alleler. Vi viste, at rekombinante cytokiner induceret af SARS-CoV-2 virker synergistisk for at driveAPOL1ekspression gennem JAK-STAT-vejen i primære humane podocytter, GEC'er ognyre mikroorganoiderstammer fra en bærer af toAPOL1risikoalleler, men blev blokeret af JAK1/2-hæmmeren baricitinib. Vi demonstrerede for første gang, at cytokin-induceret JAK-STAT-APOL1-signalering reducerede levedygtigheden af ​​nyreorganoide podocytter, men blev reddet af baricitinib. Tilsammen understøtter vores resultater konklusionen, atCOVID-19-inducerede cytokinerer tilstrækkelige til at drive COVAN-associeret podocytopati via JAK-STAT-APOL1-signalering, og at JAK-hæmmer kunne blokere denne patogene proces. Disse resultater tyder på, at JAK-hæmmere kan have terapeutiske fordele til håndtering af cytokin-induceret APOL1--medieret podocytopati.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSID OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREINFEKTION

Introduktion

Nyresvigt er en ødelæggende komplikation afCOVID-19-infektion. Op til 50 % af indlagte patienter og 70 % af COVID-19-indlæggelser på intensiv afdeling kompliceres af akut nyreskade (AKI), som igen øger dødeligheden med 30-50 % (1, 2). En nyrebiopsi-caseserie afslørede, at kollapsende glomerulopati er den mest almindelige histopatologiske diagnose ved COVID-19-associeret AKI (3). Et karakteristisk træk ved COVID-19-associeret kollapsende glomerulopati (forkortet COVAN) er dens næsten eksklusive forkærlighed for afroamerikanere eller sorte, der bærer to risikoalleler af Apolipoprotein L1 (APOL1) (3, 4). De to risikoalleler (navngivet G1 og G2) dukkede op som kodende varianter i APOL1-genet og giver beskyttelse mod afrikansk trypanosomiasis. Imidlertid øger transport af G1G1, G2G2 eller G1G2 (kaldet højrisiko-genotyper) risikoen for et spektrum af nyresygdomme og forklarer meget af den overskydende risiko for ikke-diabetisk nyresygdom blandt afroamerikanere (5-8). Anslået 13% af afroamerikanere bærer højrisiko APOL1 genotyper (7). Under COVID-19-pandemien fandt undersøgelser, at bemærkelsesværdige 92 % af de biopsi-beviste COVAN-tilfælde var i bærere af højrisiko-APOL1-genotyper, hvoraf 61 % krævede dialyse ved præsentationen (3, 9). Disse resultater fastslår, at APOL1-varianter er en væsentlig bidragyder til raceforskellene i COVID-19-sundhedsudfald. På trods af denne imponerende sammenhæng forbliver den cellulære mekanisme, der forbinder højrisiko APOL1-genotyper med SARS CoV-2-infektion og patogenesen af ​​kollapsende glomerulopati af COVAN, ukendt.

Den stærke epidemiologiske sammenhæng mellem højrisiko-APOL1-genotypen og COVAN har ført til den hypotese, at COVID-19-inducerede ekspression af APOL1 G1 eller G2 i podocytter og glomerulære endotelceller - nyrecellerne påvirket af kollapsende glomerulopati driver patogenese af COVAN. Denne hypotese blev understøttet af nylige rapporter om, at transgen overekspression af APOL1-risikoalleler i musepodocytter eller glomerulære endotelceller forårsagede podocytopati, endoteliopati, glomerulopati og kliniske manifestationer af nyresvigt (10-14). Disse murine sygdomsmodeller tyder på, at den mekanisme, der ligger til grund for COVID-19-induceret APOL1-ekspression, ville være et potentielt terapeutisk mål for COVID-19. Der er dog to vigtige ubekendte. For det første er det ukendt, om APOL1-proteinekspression er opreguleret i glomeruli hos patienter med COVAN. For det andet er det ukendt, om SARS-CoV-2 inducerer APOL1-ekspression direkte ved viral infektion af nyreceller eller indirekte via virkningerne af SARS-CoV-2-induceret cytokinstorm.

Manglende registrering af SARS-CoV-2 inyrebiopsier af COVANpatienter giver indirekte støtte til hypotesen om, at COVAN sandsynligvis skyldes virkningerne af cytokinstorm snarere end fra direkte viral infektion af nyreparenkym. Den lejlighedsvise påvisning af SARS-CoV-2 virale partikler har været i obduktionsnyreprøver, hvor den forvirrende effekt af vævsautolyse ikke kunne udelukkes (3, 4, 15, 16). Adskillige inflammatoriske cytokiner og kemokiner er blevet noteret at være opreguleret isera af patienter med COVID-19og/eller COVAN (4, 17, 18). Denne liste omfatter cytokiner såsom interferoner alfa, beta, gamma og TNF, som tidligere er kendt for at opregulere APOL1-ekspression. Listen omfatter dog også adskillige inflammatoriske cytokiner, der er robust opreguleret af COVID-19-infektion. Det er ukendt, om disse cytokiner har additive, synergistiske eller antagonistiske virkninger på APOL1-ekspression og associeret podocytopati.

I den aktuelle undersøgelse adresserede vi disse videnshuller ved at udnytte nyrebiopsier opnået fra ni patienter med COVAN og to humane kontrolnyrer for at undersøge, om og hvor APOL1-protein udtrykkes i COVAN og kontrolnyrer. Vi profilerede atten COVID-19-inducerede cytokiner for at identificere otte cytokiner, der var tilstrækkelige, i fravær af SARS-CoV-2, til synergistisk at inducere APOL1-ekspression i primære humane glomerulære celler og forårsage podocytopati i human nyremikro- organoider. Denne undersøgelse tilbyder ikke kun det første bevis i en human-afledt eksperimentel model for, at COVID-19 cytokinstorm inducerer APOL1-ekspression og podocytopati, den identificerer også den fælles signalvej, der medierer de patogene virkninger. Denne undersøgelse har implikationer, der kan påvirke strategier til screening og behandling af COVID-19 hos sorte og latinamerikanske patienter. Det rejser spørgsmål om sikkerheden ved supplerende interferoner som COVID-19-terapi hos sorte og latinamerikanske individer, som bærer højrisiko-APOL1-genotyper (19, 20).

Resultater

APOL1-ekspression er opreguleret i podocytter og glomerulære endotelceller fra COVAN-patienter. For at undersøge om patienter med biopsi-bevist diagnose af COVAN har forhøjet ekspression af APOL1-protein i deres podocytter og glomerulære endotelceller (GEC'er), udførte vi immunhistokemisk co-farvning af APOL1, synaptopodin (et actin-associeret protein af differentierede podocytter) og CD31 (en endotelcellemarkør) på nyrebiopsier af to patienter med COVAN-diagnose (figur 1). APOL1-ekspression var rigelig i glomeruli i både tilfælde 1, som blev biopsieret ti måneder efter COVID-19-diagnosen (figur 1A-F), og tilfælde 6, som blev biopsieret ni dage efter COVID-19-diagnosen (figur 1A-F) 1G-L). Hos begge patienter var der stærk APOL1-farvning i synaptopodin-positive podocytter (pil; figur 1B, E, H og K) og langs CD31--positivt glomerulært endotel (pilespids; figur 1C, F, I og L) ). Tilstedeværelsen af ​​APOL1-protein i podocytter og GEC'er på tidspunkter 9 dage og 10 måneder efter diagnosticering af COVID-19-infektion tyder på, at APOL1-ekspression induceres tidligt og kan vare ved i glomeruli i flere måneder, længe efter den udløsende COVID{{ 27}} infektion er løst.

APOL1-ekspression er opreguleret i biopsivæv fra COVAN-tilfælde, men ikke i kontroller. For yderligere at evaluere generaliserbarheden af ​​disse immunhistokemiske fund identificerede vi i alt ni COVAN-tilfælde med tilgængeligt biopsivæv til genotypebestemmelse og IHC (figur 2) samt to kontrolpatienter, inklusive en obduktionskontrol af en patient, der havde COVID{{2 }} infektion, men udviklede ikke AKI (figur 2B og 2C). De klassiske histopatologiske træk ved COVAN inkluderede glomerulær kapillær tuft kollaps med tilstødende podocythypertrofi og proliferation, ofte med podocytproteinreabsorptionsdråber forbundet med glomerulær proteinuri (Supple Fig1 og Supple Fig2). APOL1 IHC-farvning var fraværende i alle glomeruli af kontroller (figur AC), men til stede i glomeruli hos alle ni COVAN-patienter (figur 2D-X). APOL1-farvning var rigelig i cytoplasmaet af podocytter, GEC'er og i nogle parietale epitelceller (figur 2N, hashed cirkel) (figur 1, figur 2 og suppl. figur 3). APOL1-protein kunne ses i glomeruli med åbne kapillærer såvel som i områder med glomerulær kollaps. Den tilsyneladende tilstedeværelse af APOL1-protein i nogle kapillære lumen repræsenterede sandsynligvis cirkulerende APOL1, som primært produceres af leveren (21). Desuden blev APOL1 også set i peritubulære kapillærer og i beskadigede tubulære epitelceller (stjerner). Specificiteten og betydningen af ​​sidstnævnte fund er uklar. Navnlig havde syv af de ni COVAN-tilfælde en højrisiko APOL1-genotype (figur 2D-V). De to andre tilfælde, tilfælde 9 og tilfælde 4, havde lavrisiko G0G0 genotyper (figur 2W og 2X). På trods af at den var af lavrisiko-genotype, var tilfælde 9 APOL1-ekspression sammenlignelig med dem i de syv højrisiko-tilfælde (figur 2W). Der var kun to glomeruli i tilfælde 4 nyrebiopsiglas, og APOL1-ekspression var lavere i disse glomeruli (figur 2X). Tilsammen viser disse resultater, at den basale nyre-APOL1-ekspression er lav i glomeruli hos individer uden glomerulær skade, selv når individet har COVID-19-infektion; hvorimod APOL1-ekspression bliver opreguleret i podocytter og GEC'er i COVAN-indstillingen i 89% af vores tilfælde.

Som vist i tabel 1 identificerede syv af de ni patienter (77,8%) med biopsi-bevist COVAN sig som afroamerikaner. Seks af disse syv patienter (85,7 %) bar højrisiko APOL1 genotyper (fire G1G1, en G1G2, en G2G2). Til sammenligning bærer 13% af afroamerikanere højrisiko APOL1-genotype. De resterende to patienter identificerede sig selv som White Hispanic, men især bar en af ​​dem også en højrisiko APOL1-genotype. I alt bar syv af de ni COVAN-patienter (77,8%) højrisiko-APOL1-genotyper. Medianalderen for tilfældene var 51 år (interval 37-60). Alle ni tilfælde udviklede akut nyreskade og havde varierende grader af proteinuri, lige fra subnefrotisk til nefrotisk område (1,4- 14 g/24 timer). De fleste biopsier blev udført mindst 1 måned efter COVID-19-infektion, med undtagelse af tilfælde 6, som blev biopsieret 9 dage efter en positiv PCR-test. En patients biopsi blev ikke forfulgt før 10 måneder efter infektion sekundært til ufuldstændig bedring. Alle ni patientbiopsier udviste kollapsende glomerulopati, tubulær skade og interstitiel inflammation. Endotel tubulære retikulære inklusioner blev ikke observeret i nogen af ​​tilfældene. Navnlig i de to COVAN-biopsier, der blev testet for direkte SARS-CoV-2 viral infektion med IHC og in situ hybridisering, blev der ikke påvist nogen virus (data ikke vist).

Rekombinant COVID-19-Inducerede cytokiner opregulerer synergistisk APOL1-ekspression i primære humane glomerulære endotelceller og podocytter. For at undersøge, om COVID-19-induceret cytokinstorm er tilstrækkelig til at udløse APOL1-ekspression i humane glomerulære celler, dyrkede vi primære humane podocytter isoleret fra afdøde donornyre og primære humane glomerulære endotelceller (GEC'er) i 1 ud af 18 cytokiner og kemokiner tidligere rapporteret at være forhøjet i serum fra patienter med SARS-CoV-2 (figur 3A) (4, 17). Podocytidentitet blev bekræftet med flere podocytmarkører, herunder Wilms tumor1, synaptopodin, nephrin og podocalyxin (figur 3B og Suppl Fig. 4A-B). GEC identitet blev bekræftet ved ekspression af PECAM1 i forhold tilmenneskelig embryonal nyre293 cells (HEK) (Figure 3C). Induced APOL1 expression was quantitated by qPCR and immunoblot after 48hr treatment in GECs (Figure 3D and 3F) and podocytes (Figure 3E and 3G). Consistent with prior report (22), we found that interferons (gamma > beta > alpha) robustly induced expression of APOL1 in both GECs and in podocytes. Similarly, we found that TNF also induced a modest APOL1 expression in GECs and podocytes. Unexpectedly, we found that three cytokines-IL-6, IL-1β, and IL-18, which were previously unrecognized as inducers of APOL1 expression, also individually induced modest APOL1 expression in GECs or podocytes. Notably, the combination of all 18 recombinant cytokines produced a synergistic upregulation of APOL1 that was an order of magnitude higher than that produced by any of the interferons alone (Figure 3D). These effects were not only observed with cytokine concentration of 50ng/mL (Figures 3D and 3E) but also at 20ng/mL and 10ng/mL (Supplemental Figure 5). Cytokine conditions inducing >1,5 gange APOL1-transkript sammenlignet med mediebehandlet kontrol blev yderligere analyseret for signifikans. Signifikans blev vurderet ved hjælp af en uparret t-test med Holm-Sidak-korrektion for flere sammenligninger. De rapporterede P-værdier er de justerede p-værdier. Disse resultater udvider listen over fysiologiske cytokiner, der er i stand til at inducere APOL1-ekspression ud over de velkendte interferoner og TNF. Det er vigtigt, at resultaterne også tyder på, at synergien af ​​COVID-19-inducerede cytokiner kan være mere relevant for APOL1-regulering end virkningen af ​​et isoleret cytokin alene.

JAK-STAT signalering formidlerCOVID-19-cytokin-induceret APOL1-ekspression. Vi undersøgte derefter, om COVID-19-inducerede cytokiner opregulerer APOL1-ekspression via en fælles intracellulær signalvej, der kunne udnyttes som et terapeutisk mål. Det er tidligere rapporteret, at interferon-induktion af APOL1 medieres af JAK-STAT1/2 (22, 23). Signalering gennem IL-6-receptoren har vist sig at være medieret af STAT3, og både IL-1 og TNF er rapporteret at indirekte aktivere STAT3 (24, 25). Af interesse rapporterede Meliambro et al for nylig opregulering af phospho-STAT3 i biopsivævet i et tilfælde af COVAN og HIV-associeret nefropati (HIVAN) sammenlignet med kontrol (26). Baseret på denne baggrundsinformation antog vi, at JAK1/2-STAT1/2/3-vejene er de primære mediatorer af virkningerne af COVID-19--inducerede cytokiner til at drive APOL1-ekspression. For at teste denne hypotese bestemte vi tilstanden af ​​disse signalveje ved at måle den phosphorylerede STAT1, 2 og 3 i lysater af GEC'er efter at have dyrket dem i individuelle eller kombinerede cytokiner i 48 timer (figur 3F). Type I-interferoner (IFN og IFN ) øgede phosphorylering af STAT1-3, mens IFN opregulerede phosphorylering af STAT 1 og 3. IL-1, TNF og IL-6 øgede kun phosphorylering af STAT3. Kombinerede cytokiner øgede phosphorylering af STAT1-3. Da vi vidste, at JAK1 og JAK2 er de primære opstrøms proteinkinaser, der phosphorylerer STAT1-3, antog vi, at inhibering af JAK1/2 ville blokere APOL1-ekspression induceret af "alle cytokiner". I overensstemmelse med denne forudsigelse fandt vi, at en JAK1/2--specifik hæmmer, baricitinib, signifikant reducerede APOL1-mRNA- og APOL1-ekspression af alle-cytokin-behandlede GEC'er og primære podocytter (figur 3D G). Tilsammen viser disse resultater, at JAK-STAT-signalering er den primære vej, der medierer COVID-19-cytokin-induceret APOL1-ekspression.

COVID-19-inducerede cytokiner er tilstrækkelige til at drive APOL1-ekspression i humane iPSC-afledte nyre-mikroorganoider via JAK-STAT-vejen. Human nyre mikro-organoid er en dokumenteret platform til modellering af human nyresygdom og lette klinisk oversættelse. Vi spurgte, om de resultater, vi opnåede fra primære humane podocytter og GEC'er, var generaliserbare og validerede af en human-afledt nyre mikro-organoid model. Derfor genererede vi nyre-mikroorganoider fra inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) af en afroamerikansk bærer af G1G2 APOL1-genotypen for at undersøge APOL1-regulering, ekspression og resultater i denne model (figur 4A). Vi dyrkede nyremikroorganoider i IFN 10ng/mL eller en kombination af otte cytokiner (IFN, IFN, IFN, IL-18, IL-8, IL-6, TNF, IL{{18 }} ) hver ved 10 ng/ml enten i fravær eller tilstedeværelse af baricitinib, 10 µM i 24 timer. Disse otte cytokiner blev valgt på grund af deres observerede regulering af APOL1-ekspression i de foregående eksperimenter. Podocytter og tubulære epitelceller i nyrernes mikroorganoider blev markørbekræftet (figur 4B). I overensstemmelse med litteraturen (27) var endotelceller underrepræsenteret i nyrernes mikroorganoider (data ikke vist). Vi opdagede, at basal APOL1-proteinekspression var lav i mikroorganoider. IFN-behandling inducerede væsentlig APOL1-ekspression, med den højeste intensitet co-lokaliseret til områder med podocytmarkør, podocalyxin. Cocktailen af ​​cytokiner inducerede et overdimensioneret og robust APOL1-ekspression gennem hele mikroorganoidstrukturen sammenlignet med andre behandlinger. Grupper behandlet med IFN plus baricitinib og alle cytokiner plus baricitinib viste ingen APOL1-ekspression, hvilket stemmer overens med fuldstændig inhibering af cytokineffekt. APOL1-ekspressionen i nyre-mikroorganoide podocytter mindede om den, der ses i podocytter fra COVAN-patienter. I modsætning til COVAN-nyrer, hvor ingen signifikant APOL1-ekspression blev set i raske tubulære epitelceller, udtrykte nyre-mikroorganoid E-Cadherin-positive tubulære epitelceller APOL1. Denne forskel kan skyldes forskelle i membrancytokinreceptorer eller epigenetiske faktorer, der påvirker proteinekspression i de umodne tubuli i nyre-mikroorganoiderne. Sammenfattende viser humane iPSC-afledte nyre-mikroorganoider dyrket med COVID-19--inducerede cytokiner robust opregulering af patogent G1G2 APOL1-protein, og ekspressionen blev blokeret af inhibering af JAK-STAT-signaleringen.

Cytokin-induceret JAK-STAT-APOL1-signalering reducerede levedygtigheden af ​​nyre-mikroorganoide podocytter, som blev reddet af JAK-inhibitor. Til sidst spurgte vi, om G1G2 APOL1 udtrykt i nyremikroorganismer forringer podocytts levedygtighed. Vi antog, at cytokin-induceret variant APOL1-protein ville forårsage podocyttab - en kendetegnende fænotype af COVAN. For at teste denne hypotese isolerede vi podocytter fra nyre-mikroorganoider genereret fra iPSC'er af en bærer af G1G2. Podocytterne blev dyrket i IFN (10 ng/ml) eller en kombination af otte cytokiner (10 ng/ml hver), både i nærvær og fravær af baricitinib (10 µM) i 96 timer (figur 5A og B). Cytokinbehandling inducerede kraftigt APOL1-ekspression, og denne ekspression blev blokeret af baricitinib, i overensstemmelse med vores tidligere eksperimenter (figur 5C). I overensstemmelse hermed forårsagede cytokinbehandling signifikant podocyttab som angivet ved levedygtighedsassay og total cellulær ATP (figur 5D og 5E). Bemærkelsesværdigt reddede baricitinib fuldstændigt det cytokininducerede podocyttab. Tilsammen understøtter disse resultater konklusionen om, at COVID-19-inducerede cytokiner udløser JAK-STAT-APOL1-signalering, som igen forårsager podocytskade og tab. Den beskyttende effekt af JAK-hæmning på podocytlevedygtighed understøtter stærkt denne hypotese.

Diskussion

De vigtigste konklusioner af den aktuelle undersøgelse er, at adskillige COVID-19-inducerede cytokiner ud over interferoner virker synergistisk via JAK-STAT-signalering for at drive patogen APOL1-ekspression, hvilket resulterer i podocyt-skade og -tab, som blokeres af JAK-hæmning. Baseret på en case-serie demonstrerer vi for første gang, at APOL1-protein er rigeligt udtrykt i podocytter og GEC'er hos patienter diagnosticeret med COVID-19, men ikke i glomeruli hos raske kontroller eller af COVID-19-positive, men COVAN-negativ kontrol. I tre eksperimentelle modeller demonstrerer vi, at rekombinante cytokiner opreguleret i COVID-19-infektion er tilstrækkelige til at drive robust APOL1-ekspression, og uventet, at den stærke synergisme produceret af en kombination af cytokiner blev medieret overvejende gennem en fælles intracellulær signalvej. Samlet set understøtter vores eksperimentelle beviser stærkt en årsagssammenhæng mellem cytokin-induceret JAK-STAT-APOL1-signalering og in vivo COVAN glomerulære fænotype og understøtter yderligere undersøgelse af dette terapeutiske mål.

Den øgede frekvens af højrisiko APOL1-genotype (77,8%) blandt patienter med COVAN, som vi rapporterer her, korrelerer med en nylig international multicenter-patologigennemgang, der rapporterede højrisiko-APOL1-genotype hos 91,7% af COVAN-patienter (3). I betragtning af, at hyppigheden af ​​højrisiko-APOL1-genotype i den generelle afroamerikanske befolkning er 13 % (28), er det dybtgående at opdage en frekvens på 77-90 % i COVAN og sammenlignelig med den 60-70 %-frekvens, der rapporteres i HIV-associeret nefropati (HIVAN) (28-31). Eksistensen af ​​de resterende 20-30% af COVAN (og HIVAN) tilfælde, som ikke bærer højrisiko APOL1 genotyper, antyder muligheden for en APOL{{20}}uafhængig patomekanisme eller muligheden for, at i nogle tilfælde COVID-19-induceret suprafysiologisk ekspression af G0 APOL1 kan også forårsage podocytopati. At analysere disse muligheder vil kræve yderligere undersøgelser. Ikke desto mindre har vi tidligere demonstreret imenneskelig embryonal nyre(HEK) celler med tetracyclin-inducerbart APOL1-ekspressionssystem, hvor cytotoksiciteten af ​​APOL1 er både variant- og dosisafhængig (32, 33). Dosisafhængig APOL1-cytotoksicitet blev også rapporteret af andre efterforskere i lignende cellebaserede systemer (34). Desuden har APOL1-transgene musemodeller ikke kun valideret årsagssammenhængen mellem APOL1-risikoalleler og podocytskade, men har vist, at graden af ​​podocytopati korrelerede med APOL1-ekspressionsniveauer (10, 12-14, 35) . Vores opdagelse af, at otte ud af ni COVAN-tilfælde viste robust glomerulær APOL1-ekspression i forhold til kontroller, og beviset for, at ekspression af endogene APOL1-risikoalleler forårsager podocytopati i humane nyre-mikroorganoider, understøtter årsagssammenhængen mellem APOL1 og podocytopati. Omvendt tyder manglen på APOL1 i glomeruli af COVID-19 positiv, men AKI-negativ G0G0 obduktionskontrol, at COVID-19-infektion uden APOL1-induktion ikke er en tilstrækkelig årsag tilCOVAN sygdom.