Itoprid øger effektiviteten af ​​håndteringen af ​​opioid-induceret obstipation hos palliative patienter: en observationel ikke-interventionel undersøgelseⅠ

Introduktion: Det anbefales kraftigt, at afføringsmidler rutinemæssigt ordineres til forebyggelse af opioid-induceret obstipation (OIC). Evidensen, der understøtter effektiviteten af ​​prokinetik for denne indikation, er sparsom. Denne undersøgelse har til formål at verificere, om itoprid, tilføjet til forebyggende OIC-terapi, øger effektiviteten af ​​forebyggelsen af ​​opioid-induceret forstoppelse hos voksne palliative patienter.

Materiale og metoder: I et spørgeskemabaseret observationsstudie modtog alle patienter regelmæssige afføringsmidler plus et af følgende: oxycodon/naloxon (OXN); itoprid (ITP); eller oxycodon/naloxon + itoprid (OXN +ITP). Det primære mål var faldet i nødvendigheden af ​​afføringsmiddel på en 0-4 skala vurderet efter 7 dages behandling.

Klik til naturlige midler mod forstoppelse

Resultater: 92 patienter opfyldte inklusionskriterierne i de fire grupper: OXN (n=12), ITP (11), OXN + ITP (9) og kontrolgruppen (kun afføringsmidler, hvis det er nødvendigt) (60). Nødvendigheden af ​​afføringsmidler faldt i grupper, hvor itoprid blev brugt, med en statistisk signifikant forskel i forhold til kontrol, oxycodon/naloxon (p=0.009) eller i kombination. OXN reducerede ikke brugen af ​​afføringsmiddel (p=0.22).

Konklusioner: Alle interventioner så ud til at være lige effektive i forebyggelsen af ​​OIC. Tilsætning af itoprid, men ikke oxycodon/naloxon, resulterede imidlertid i et fald i nødvendigheden af ​​afføringsmiddel hos OIC-patienter, og det ser ud til at være værdifuldt i denne ofte refraktære tilstand. Randomiserede, kontrollerede forsøg ville være værdifulde for at opnå evidens af god kvalitet uden systematisk bias.

Introduaktion

Opioidanalgetika er nøgleelementet i smertebehandling hos kræftpatienter [1-3]. Men selv et par dages opioidbehandling kan resultere i alvorlig tarmdysfunktion. Opioid-induceret obstipation (OIC) rammer 42,4 % af onkologiske patienter i slutstadiet og er et af de hyppigste symptomer udover smerter og kakeksi hos disse patienter [4]. OIC er defineret i Rom IV Diagnostic Criteria som nye eller forværrede symptomer på konfastsættelse ved påbegyndelse, ændring eller forøgelse af opioidbehandling, som skal omfatte to eller flere af de symptomer, der definerer funktionel obstipation.

Kriterierne skal være opfyldt i de sidste 3 måneder med symptomdebut mindst 6 måneder før diagnosen [5, 6]. En så lang observationsperiode er dog ikke mulig hos de fleste palliative patienter, fordi overlevelsen i mange tilfælde er meget kortere. Derfor anbefaler Polish Society of PalliativeMedicine 7 dages observation, der er tilstrækkelig til den rigtige kliniske beslutning om afføringsbehandling, hvilket i valideringsprocessen blev bevist som en effektiv tilgang [7]. Forstoppelse er en generende bivirkning af opioider, fordi den ikke ophører , men øges med øget varighed af opioidbehandling.

OIC er svært at håndtere, og effektiviteten af ​​almindelige afføringsmidler er dårlig [2, 3, 8]. I 85-95 % af tilfældene sænker forstoppelse sundhedsrelateret livskvalitet, selvom to tredjedele er af mild og moderat intensitet [9]. Forstoppelse genererer også en yderligere økonomisk byrde for sundhedssystemet [10]. Dårligt responsiv OIC er en væsentlig barriere for effektiv smertebehandling. Hver tiende patient har brug for et skift af smertestillende middel, og halvdelen af ​​patienterne med obstipation får suboptimal analgesi på grund af gastrointestinale bivirkninger [11]. Opioidbehandlede patienter er mere tilbøjelige til at bruge behandling mod obstipation sammenlignet med dem, der ikke får opioider [12].

Det anbefales kraftigt, både af European Association for Palliative Care og EuropeanSociety for Medical Oncology, at afføringsmidler til behandling eller profylakse af opioid-induceret obstipation rutinemæssigt ordineres [2, 13]. Intensiteten af ​​forebyggende afføringsmiddel bør sigte mod at nå mindst tre afføringer om ugen og kontrollere intensiteten af ​​subjektive symptomer [7].

En alternativ metode til forebyggelse kan være brugen af ​​opioidantagonister såsom depotnaloxon kombineret med oxycodon [14]. Meget lav kvalitet evidens tyder på, at naloxonein kombination med oxycodon reducerer risikoen for forstoppelse uden øget smerte sammenlignet med oxycodon alene hos voksne med maligniteter og opioid-induceret obstipation [15].

Alle opioider fremkalder forstoppelse, dog i forskellige grader. Høje doser af tramadol er mindre forstoppende end små doser morfin [16,17]. Hyppigheden af ​​obstipation efter oxycodone eller morfin er den samme [18]. Parenterale opioider forringer intestinal peristaltik mindre end orale [19]. Transdermalt fentanyl og buprenorphin inducerer tarmdysfunktion sjældnere, selvom det er deres hyppigste bivirkninger [20-22].

Imidlertid adskiller transdermale opioider sig ikke fra orale opioider med hensyn til hyppigheden af ​​obstipation i større observationelle kohortestudier [23, 24]. Tarmdysfunktion skyldes både den centrale og perifere virkning af opioider.Centralmekanismen består af aktivering af neuroner i rygmarven, hvilket fører til langsommere tarmpassage og nedsat sekretion.

OIC er dog hovedsageligt induceret af aktiveringen af ​​lokale μ-opioidreceptorer i tarmen, som er til stede i maven, tyndtarmen og tyktarmen, hovedsageligt i den myenteriske og submucosale plexus og på immuncellerne i lamina propria [25]. Indflydelsen af ​​opioider summerer i sidste ende op til tre gastrointestinale effekter: et fald i udskillelsen af ​​væsker, depression af peristaltiske sammentrækninger og fremme af ikke-fremdrivende motilitetsmønstre og spasme af alle lukkemuskler [26]. Dehydrering af tarmindholdet fører til forekomsten af ​​afføringssten, som er svære at afføre gennem den forspændte analsfinkter. Tarmen overbelastes og forlænges af disse hårde afføringsmasser [25, 26].

Dette forklarer, hvorfor bulk afføringsmidler er ineffektive [13]. På den anden side anbefales osmotiske og stimulerende afføringsmidler i OIC. Deres effektivitet er imidlertid ringe, fordi de ikke adresserer den teopioid-receptor-medierede mekanisme for tarmdysfunktion, så et betydeligt antal patienter opnår ikke tilstrækkelig lindring af symptomer [27]. Bortset fra dette kan langvarig brug af afføringsmidler være forbundet med skader på muskelfunktion af tarmen; ernæringsmæssige underskud i form af tab af vand, vitaminer og mineraler; og nyresten eller nyresvigt, ud over at modificere virkningen af ​​anden medicin [28].

Så en alternativ eller supplerende metode kunne være at tilføje prokinetik, som kan øge effektiviteten af ​​afføringsmidler eller opioidantagonister. Den kliniske evidens for denne effekt er imidlertid sparsom, bortset fra 5-HT4-receptoragonistprucaloprid [29]. Metoclopramid virker ikke på tarmen og bør derfor ikke betragtes som inkonstipation. Itopride er en dopamin D2-antagonist med acetylkolinesterasehæmmende virkning.

Det har en stimulerende virkning på peristaltikken i tyktarmen, og driver det luminale indhold i tyktarmen, forskellig fra cisaprid og mosaprid, og derfor kan det være et nyttigt lægemiddel til behandling af funktionel obstipation [30]. Polske retningslinjer foreslår at bruge prokinetik, såsom itoprid, til behandling af forstoppelse [14]. Derfor bruger nogle palliative specialister det off-label, ikke kun til dyspepsi, men også til håndtering af forstoppelse.Denne undersøgelse havde til formål at verificere, om itoprid er effektiv i behandlingen af ​​opioid-induceret obstipation hos voksne palliative patienter i kliniske omgivelser.

De primære resultater var:

• den gennemsnitlige ændring i nødvendigheden af ​​afføringsmiddel på en 0-4 skala vurderet efter 7 dagesbehandling; et negativt tal betyder et fald,

• det gennemsnitlige antal afføringer, • den gennemsnitlige intensitet af tarmsymptomer,

• the frequency [%] of constipation, defined as at least one of the following: – the last defecation > 2 days, – the number of days with defecation < 4, – any subjective bowel symptom with intensity >2 i en 0-4 skala (som nedenfor på s. 4 c–h).

De sekundære resultater var:

• hyppigheden (%) af patienter med tarmbevægelser kun efter lavement (eller manuel afføringsvakuering) efter 7 dages behandling,

• bivirkninger.

materialer og metoder

Denne åbne observationsundersøgelse blev udført hos voksne palliative patienter med forstoppelse, som modtog stærke opioider og ikke var blevet behandlet med itoprid før observationen. Alle patienter fik regelmæssige afføringsmidler, og derudover oxycodon/naloxon (OXN-gruppe), oritopride (ITP-gruppe) eller oxycodon/naloxon + itopride (OXN + ITP-gruppe).

Kontrolgruppen (CTRL) brugte kun afføringsmidler, hvis det var nødvendigt. Inklusionskriterierne var: læselig og fuldstændig dokumentation, alder større end eller lig med 18 år, hjemmehospice eller ambulatorium eller palliativ ambulatorium, mindst to besøg udført i 7.-8. dag intervaller (dag 0 og dag 7), stærke opioider brugt 7 dage før dag 0 indtil dag 7, ingen itoprid brugt op til dag 0.

Struktureret spørgeskema

De palliative behandlere brugte et spørgeskema til at rapportere data indsamlet i deres medicinske dokumentation. Spørgeskemaet indeholdt følgende punkter:

1) Dato.

2) Sted (hjem, ambulant, palliativ hospitalsafdeling, indlagt hospice).

3) ECOG præstationsstatus, vurderet af en læge.

4) Tarmsymptomer inden for de sidste 7 dage, vurderet af patienten:

a) den sidste afføring [dage],

b) antallet af dage med afføring[dage],

c) sværhedsgraden ved afføring på en {{0}}-4 skala, hvor 0 – ingen vanskelighed ("normal afføring"), 1 - mild ("temmelig normal"), 2 - moderat, 3 - signifikant /ofte, 4 – ekstremt svært/altid,

d) for få afføringer på en {{0}}-4 skala, hvor 0 – normal afføring, 1 – fra tid til anden (mild intensitet), 2 – ret ofte (moderat intensitet),3 – meget ofte , 4 – altid,

e) afføring for hård på en 0-4 skala (se ovenfor),

f) følelsen af ​​ufuldstændig afføring på en {{0}}-4 skala, hvor 0 – intet symptom, 1 – mild intensitet/nogle gange, 2 – moderat intensitet/ret ofte, 3 – signifikant intensitet/meget ofte , 4 – ekstrem intensitet/altid,

g) spænding eller klem for at forsøge at passere afføring, på en 0-4 skala (se ovenfor),

h) nødvendigheden af ​​at bruge afføringsmidler på en {{0}}-4 skala, hvor 0 – ingen afføringsmidler brugt, 1 – fra tid til anden (indimellem), 2 – ofte brugt,3 – afføring først efter brug af almindelige afføringsmidler, 4 – afføring kun efter et lavement eller manuel afføring.

5) De daglige doser af opioider omregnes til teoral morfinækvivalent (tabel I).

6) Itopride brugte 50 mg tid (ja/nej).

7) Bivirkninger.

Alle praktiserende læger havde inden dataindsamling deltaget i et specialiseringskursus om symptomkontrol. De var opmærksomme på de polske retningslinjer for forebyggelse og behandling af forstoppelse hos palliative patienter. Målet med afføringsmiddelbehandling var ifølge disse retningslinjer at sikre afføring hos patienter, der tog opioider mindst tre gange om ugen (helst hver anden dag) [14].

Kilde til data

Dataene blev indsamlet i 2018 af 16 palliative behandlere i 10 (hjemme-, indlæggelses- og ambulatoriske) palliative centre for voksne patienteri Polen. Undersøgelsen fik godkendelse fra den bioetiske komité. Størrelsen af ​​undergrupper var et af resultaterne og måtte ikke estimeres ved hjælp af statistiske metoder. Vi antog, at et minimum på 100 indsamlede spørgeskemaer skulle være tilfredsstillende for at verificere den ordinerende adfærd vedrørende forebyggelse af obstipation.

Statistisk analyse

Kruskal-Wallis og Mann-Whitney U-test blev anvendt til statistisk analyse af ikke-parametriske data. Frekvensanalyse blev udført ved hjælp af c2 og Fishers eksakte tests på passende vis. P-værdier mindre end 0.05 blev betragtet som statistisk signifikante. Dataene blev analyseret under anvendelse af Statistica 13 (StatSoft).

Naturlig urtemedicin til lindring af forstoppelse-Cistanche

Cistanche er en slægt af parasitære planter, der tilhører familien Orobanchaceae. Disse planter er kendt for deres medicinske egenskaber og har været brugt i traditionel kinesisk medicin (TCM) i århundreder. Cistanche-arter findes overvejende i tørre og ørkenområder i Kina, Mongoliet og andre dele af Centralasien. Cistanche-planter er kendetegnet ved deres kødfulde, gullige stængler og er højt værdsat for deres potentielle sundhedsmæssige fordele. I TCM menes Cistanche at have styrkende egenskaber og bruges almindeligvis til at nære nyrerne, øge vitaliteten og understøtte seksuel funktion. Det bruges også til at løse problemer relateret til aldring, træthed og generelt velvære. Mens Cistanche har en lang historie med anvendelse i traditionel medicin, er videnskabelig forskning om dens effektivitet og sikkerhed igangværende og begrænset. Det er dog kendt for at indeholde forskellige bioaktive forbindelser såsom phenylethanoidglycosider, iridoider, lignaner og polysaccharider, som kan bidrage til dets medicinske virkninger.

Wecistanche'scistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapsler, og andre produkter er udviklet vhaørkencistanchesom råvarer, der alle har en god effekt på at lindre forstoppelse. Den specifikke mekanisme er som følger: Cistanche menes at have potentielle fordele til at lindre forstoppelse baseret på dens traditionelle anvendelse og visse forbindelser, den indeholder. Mens videnskabelig forskning specifikt om Cistanches effekt på forstoppelse er begrænset, menes det at have flere mekanismer, der kan bidrage til dets potentiale til at lindre forstoppelse. Afførende effekt:Cistanchehar længe været brugt i traditionel kinesisk medicin som et middel mod forstoppelse. Det menes at have en mild afføringseffekt, som kan hjælpe med at fremme afføring og fremkalde forstoppelse. Denne effekt kan tilskrives forskellige forbindelser, der findes i Cistanche, såsom phenylethanoidglycosider og polysaccharider. Fugtning af tarmene: Baseret på traditionel brug anses Cistanche for at have fugtgivende egenskaber, specifikt rettet mod tarmene. Fremme af hydrering og smøring af tarmene kan hjælpe med at blødgøre værktøjer og lette passagen og derved lindre forstoppelse. Anti-inflammatorisk effekt: Forstoppelse kan nogle gange være forbundet med betændelse i fordøjelseskanalen. Cistanche indeholder visse forbindelser, herunder phenylethanoid glycosider og lignaner, der menes at have anti-inflammatoriske egenskaber. Ved at reducere betændelse i tarmene kan det hjælpe med at forbedre afføringens regelmæssighed og lindre forstoppelse.