Interaktioner mellem amygdala og mediale præfrontale cortex som opstrøms regulatorer af hippocampus for at genkonsolidere og forbedre den hentede hæmmende undgåelseshukommelse

For mere information:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt

Hukommelsesrekonsolideringmenes at opretholde eller forbedre enoriginal hukommelseeller tilføje nye oplysninger til hukommelsen. Hentetinhibitorisk undgåelse (IA) hukommelseforbedres gennem hukommelsesrekonsolidering ved at aktivere genekspression i amygdala, medial præfrontal cortex (mPFC) og hippocampus. Det er dog stadig uklart, hvordan disse regioner interagerer for at rekonsolidere/forstærke IA-hukommelsen. Her fandt vi interaktionerne mellem amygdala og mPFC som opstrøms regulatorer af hippocampus til IAhukommelserekonsolidering, farmakologisk inaktivering af amygdala, mPFC eller hippocampus umiddelbart efter IA-hukommelseshentning blokerede IA-hukommelsesforbedring, Endnu vigtigere blokerede inaktivering af amygdala eller mPFC induktionen af ​​c-Fos i amygdala, mPFC og hippocampus, hvorimod hippocampus blokerede det kun i hippocampus. Disse observationer tyder på interaktioner mellem amygdala og mPFC, og de fungerer begge som opstrøms regulatorer af hippocampus for at genkonsolidere IAhukommelse.Vores resultater tyder på kredsløbsmekanismer, der ligger til grund for forbedring af IA-hukommelse gennem rekonsolidering mellem amygdala, mPFC og hippocampus.

Nøgleord:Hukommelsesrekonsolidering, Amygdala, Medial præfrontal cortex, Hippocampus,Hukommelseshentning, Hukommelsesforbedring

Hukommelsehentning er ikke en passiv proces, men åbner snarere hukommelsesprocesser for at ændre og/eller opdatere hukommelsen. Hentet hukommelse bliver labil og genstabiliseres gennem hukommelsesrekonsolidering, hvilket kræver genekspressionsaktivering [1-9]. Hukommelsesrekonsolidering menes at opretholde eller forbedre en original hukommelse eller tilføje ny information til hukommelsen [6, 8, 10-12]. Tidligere har vi vist, at hentet inhibitorisk undgåelse (IA) hukommelse forbedres gennem hukommelsesrekonsolidering, hvilket kræver genekspression i amygdala, medial præfrontal cortex (mPFC) og hippocampus [9]. Det er vigtigt, at hæmning af proteinsyntese i amygdala forstyrrer den hentede IA-hukommelse, mens denne hæmning i mPFC eller hippocampus blokerer IA-hukommelsesforøgelse uden afbrydelse, hvilket tyder på, at amygdala er nødvendig for rekonsolidering/forbedring af IA-hukommelse, hvorimod mPFC og hippocampus er kræves for at forbedre den. Disse resultater tyder på, at de neurale netværk mellem amygdala, mPFC og hippocampus er nødvendige for IA-hukommelse rekonsolidering/forbedring, men amygdala spiller forskellige roller fra mPFC og hippocampus. Det er dog stadig ukendt, hvordan disse hjerneregioner interagerer for at genkonsolidere/forstærke IA-hukommelsen. I denne undersøgelse undersøgte vi mekanismerne bag IA-hukommelsesrekonsolidering/forbedring ved at undersøge interaktionerne mellem amygdala, mPFC og hippocampus efter IA-hukommelseshentning.

Klik på Cistanche-effekter til hukommelse

Vi undersøgte indledningsvis virkningerne af inaktivering af amygdala, mPFC (infralimbiske og prælimbiske regioner) eller hippocampus på IA-hukommelsesrekonsolidering/forbedring ved hjælp af mikroinfusion af natriumkanalblokkeren lidocain (LIDO) i disse regioner (Fig. lac). I IA-opgaven [9] blev musene placeret i lysrummet. 5 s efter at de kom ind i det mørke rum fra det lyse rum, blev der afgivet et elektrisk fodstød (Træning). Musene blev genudsat for det lyse rum 24 timer efter træning (genaktivering), og deres krydsningslatens for at komme ind i det mørke rum blev vurderet. Musene blev returneret til deres hjemmebure umiddelbart efter, at de kom ind i det mørke rum uden at have fået et fodchok. Umiddelbart efter reaktivering modtog musene en mikroinfusion af LIDO eller vehikel (VEH) i amygdala, mPFC eller hippocampus. Efter 48 timer blev crossover latens vurderet to gange med et 48 timers interval (PR-LTM-1 og-2). To-vejs gentagen variansanalyse (ANOVA) identificerede signifikante virkninger af lægemiddel og lægemiddel vs. tid (Fig. lac; Yderligere fil 1). I overensstemmelse med vores tidligere undersøgelse [9] viste post hoc Bonferroni-analyse, at VEH-grupperne viste signifikant øget crossover-latens ved PR-LTM-1 sammenlignet med reaktivering, hvilket indikerer, at IA-hukommelseshentning i lysrummet forbedrede hukommelsen (fig. . lac). I modsætning hertil viste LIDO-grupperne sammenlignelig og signifikant mindre crossover-latens ved PR-LTM-1 sammenlignet med henholdsvis reaktivering og VEH-grupperne, hvilket indikerer, at inaktivering af amygdala, mPFC eller hippocampus umiddelbart efter reaktivering blokerer IA-hukommelsesforbedring (Fig. lac). Det er vigtigt, at LIDO-grupperne viste signifikant mere og sammenlignelig crossover-latens ved PR-LTM-2 sammenlignet med henholdsvis PR-LTM-1 og VEH-grupperne ved PR-LTM-1, hvilket tyder på, at LIDO-grupper viste IA-hukommelsesforbedring ved PR-LTM-2 i fravær af LIDO-mikroinfusion ved PR-LTM-1. Samlet indikerede vores observationer, at inaktiveringen af ​​disse regioner med LIDO blokerede genfindingsinduceret IA-hukommelsesforbedring.

Vi undersøgte derefter virkningerne af inaktivering af amygdala, mPFC eller hippocampus ved LIDO-mikro-infusion på induktionen af ​​c-Fos-ekspression i de andre regioner efter reaktivering ved hjælp af immunhistokemi [9]. Vi udførte et lignende eksperiment som i Fig. lac, bortset fra at c-Fos ekspression blev vurderet 90 minutter efter reaktivering [Reaktivering (React) grupper]. Ingen-reaktiveringsgrupperne (No-react) blev trænet, men ikke genudsat for lysrummet. Antallet af c-Fos-positive celler blev talt i amygdala, mPFC og hippocampus [9]. Det er vigtigt, at inaktivering af amygdala eller mPFC i React-grupperne hæmmede induktionen af ​​c-Fos-ekspression i de andre hjerneregioner, selvom denne inaktivering i No-react-grupperne ikke påvirkede c-Fos-ekspression i de andre hjerneregioner (fig. LG, h). Tovejs ANOVA identificerede en signifikant interaktion med lægemiddel versus reaktivering (geneksponering eller ingen geneksponering) i hippocampus (CA1 og CA3), amygdala (laterale og basolaterale regioner) og mPFC (prælimbiske og infralimbiske regioner)( Yderligere fil 1). React-grupperne infunderet med VEH i amygdala eller mPFC viste signifikant c-Fos-induktion i amygdala, mPFC og hippocampus sammenlignet med No-react-grupperne. I modsætning hertil viste React-grupperne infunderet med LIDO i amygdala eller mPFC signifikant lavere niveauer af c-Fos-ekspression i hjerneregionerne sammenlignet med React-VEH-grupperne. Disse observationer indikerer, at inaktivering af mPFC eller amygdala hæmmer c-Fos induktion i amygdala, mPFC og hippocampus.

Fig. 1 Effekter af inaktivering af amygdala, mPFC eller hippocampus på induktionen af ​​c-Fos-ekspression. a–c Mikroinfusion af LIDO i amygdala (a VEH, n=8, LIDO, n=11), mPFC (b VEH, n=9, LIDO, n{{6 }}) eller hippocampus (c VEH, n=10, LIDO, n=9). *s<0.05; two-way="" repeated=""  anova="" followed="" by="" the="" post="" hoc="" bonferroni="" test.="" d–f="" experimental="" time-course="" and="" representative="" immunohistochemical="" staining="" of="" c-fos-positive="" cells="" in="" the="" ba="" and="" il="" from="" the="" indicated="" group.="" scale="" bar,="" 100="" μm.="" g–i="" c-fos="" expression="" in="" the="" pl="" and="" il="" of="" the="" mpfc,="" ca1,="" ca3,="" and="" dg="" regions="" of="" the="" hippocampus,="" and="" la,="" ba,="" and="" cea="" regions="" of="" the="" amygdala="" 90="" min="" after="" the="" micro-infusion="" of="" lido="" or="" veh="" into="" the="" amygdala="" (g),="" mpfc="" (h)=""  or="" hippocampus="" (i).="" n="7–15" for="" each="" group.=""><0.05; two-way="" anova="" followed="" by="" the="" post="" hoc="" bonferroni="" test.="" anova="" analysis="" of="" variance,="" ba="" basolateral,="" cea="" central,="" dg="" dentate="" gyrus,="" il="" infralimbic,="" la="" lateral,="" lido="" lidocaine,="" no-react="" no="" reactivation,="" pr-ltm-1="" post-reactivation="" long-term="" memory="" test-1,="" pr-ltm-2="" post-reactivation="" long-term="" memory="" test-2,="" pl="" prelimbic,="" react="" reactivation,="" veh="" vehicle.="" error="" bars,="" standard="" error="" of="" the="" mean.="" the="" results="" of="" the="" statistical="" analyses="" are="" presented="" in="" additional="" file="">

I modsætning hertil hæmmede inaktivering af hippocampus kun c-Fos-induktion i CA1- og CA3-regionerne af hippocampus uden at påvirke c-Fos-ekspression i amygdala og mPFC (fig. li). Tovejs ANOVA identificerede en signifikant interaktion mellem lægemidler og reaktivering i hippocampus (CAl og CA3), men ikke amygdala og mPFC (Yderligere fil 1). React-gruppen infunderet med VEH i hippocampus viste signifikant c-Fos-induktion i amygdala, mPFC og hippocampus sammenlignet med No-react-grupperne. I modsætning hertil viste React-LIDO-gruppen signifikant lavere niveauer af c-Fos-ekspression i hippocampus, men viste sammenlignelig udtryk i amygdala og mPFC sammenlignet med React-VEH-gruppen. Disse observationer indikerer, at inaktivering af hippocampus ikke påvirkede c-Fos-ekspression i de to andre regioner. Samlet tyder vores data på, at amygdala og mPFC interagerer med hinanden og fungerer som opstrøms regulatorer af hippocampus.

Vi har tidligere vist, at amygdala er påkrævet til IA-hukommelsesrekonsolidering, mens mPFC og hippocampus er påkrævet for dets forbedring, men ikke rekonsolidering[9], hvilket tyder på, at amygdala spiller en central rolle i IA-hukommelsesrekonsolidering/forbedring efter hentning. Den nuværende undersøgelse viste imidlertid, at amygdala og mPFC bidrager ligeligt til IA-hukommelsesrekonsolidering/forbedring ved at interagere med hinanden.

Vores observationer tyder på, at hippocampus bidrager til IA-hukommelsesforbedring efter hentning som en nedstrøms regulator af amygdala og mPFC. Selvom hippocampus modtager direkte input fra amygdala [13], er det stadig ukendt, hvordan mPFC regulerer hippocampus, da hippocampus ikke modtager direkte input fra mPFC. Hippocampus kan reguleres indirekte af mPFC via amygdala. Det er vigtigt at identificere de neurale kredsløb, der medierer input fra mPFC til hippocampus.

Sammenfattende tyder vores observationer på, at amygdala og mPFC interagerer med hinanden og fungerer som opstrøms regulatorer af hippocampus for at genkonsolidere/forstærke hentet IA-hukommelse, og at neurale netværk blandt disse regioner regulerer IA-hukommelsesrekonsolidering/forbedring.