Forbedring af terapeutisk vaccination mod hepatitis B – indsigt fra prækliniske modeller for immunterapi mod vedvarende hepatitis B-virusinfektion Del 2
Jun 28, 2023
En kombination af faktorer påvirker immunresponset på infektion med HBV, generering af virusspecifikke effektor-T-celler og eliminering af HBV-inficerede hepatocytter. Det er værd at bemærke, at clearance af HBV i en naturlig vært, dvs. chimpanser, kræver flere måneder [61,62], hvilket er forskelligt fra immunresponset på andre vira som influenza-målrettet lungevæv, hvor hurtige immunresponser observeres [63] .
Dette krav i en længere periode for at fjerne inficerede hepatocytter fra leveren ikke kun efter HBV, men også efter HAV- eller HCV-infektion, peger mod særlige forhindringer, der skal overvindes af værtens immunrespons, for at opbygge virus-specifik immunitet og eliminere virus -inficerede hepatocytter.
3. Strategier for terapeutisk vaccination mod kronisk hepatitis B
Forskellige tilgange er blevet brugt til at etablere en terapeutisk vaccination mod kronisk hepatitis B. Disse var oftest baseret på ny indsigt i immunopatogenesen af HBV-infektion og nye teknologier til at forbedre styrkerne af virus-specifik immunitet. Et af de største problemer ved udvikling af immunterapier mod kronisk hepatitis B er imidlertid manglen på en egnet dyremodel, der trofast afspejler alle træk ved HBV-infektion hos mennesker [64]. Humant HBV viser strenge artsrestriktioner. Kun chimpanser er modtagelige for HBV-infektion, og vigtige opdagelser blev gjort om HBV-smitteevne og antivirale immunresponser i denne model [4,62,65], før forskningen blev stoppet af etiske årsager.
Hepatitis B-virusinfektion kan føre til langvarig kronisk stimulering af kroppens immunsystem, hvilket kan føre til immunforstyrrelser og immunsuppression. Virusset replikerer i leveren og frigiver et stort antal viruspartikler, som aktiverer immunceller såsom T-celler, makrofager og dendritiske celler, hvilket udløser en inflammatorisk reaktion. Samtidig kan virussen også hæmme immuncellernes aktivitet, hvilket gør immunceller ude af stand til effektivt at fjerne virussen.
Efterhånden som infektionstiden forlænges, mister kroppens immunsystem gradvist sin evne til at kontrollere hepatitis B-virussen, hvilket fører til, at et stort antal patogener formerer sig i kroppen. På dette tidspunkt vises nogle immunforstyrrelser i kroppen, såsom et fald i antistofniveauer og et fald i antallet af CD4 plus T-lymfocytter. Alle disse vil føre til et fald i kroppens immunitet, og det er let at blive smittet med andre patogener som bakterier og vira, hvilket vil komplicere sygdommen.
Derfor er opretholdelse af tilstrækkelig og god immunitet et af de vigtige midler til at forebygge og kontrollere hepatitis B-virusinfektion. Styrkelse af fysisk træning, opretholdelse af en god mental tilstand, udvikling af gode levevaner og sikring af tilstrækkelig søvn kan alt sammen forbedre kroppens immunitet. Samtidig kan rettidig vaccination af hepatitis B-vaccinen, forbedring af personlig hygiejne og undgåelse af unødvendig seksuel kontakt også effektivt forhindre hepatitis B-virusinfektion. Derfor er vi nødt til at forbedre immuniteten. Cistanche har effekten af at forbedre immuniteten markant. Polysacchariderne i kød kan regulere det menneskelige immunsystems immunrespons, forbedre immuncellernes stressevne og forstærke immuncellernes bakteriedræbende effekt.
Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche
Mens der findes infektionsmodeller for individuelle dyrearter med deres særlige hepatitis B-virus, såsom f.eks. and- og and-hepatitis B-virus (DHBV) og skovmorse- og skovmorsehepatitis B-virus (WHBV), er disse modeller begrænset af vigtige forskelle mellem vira og human HBV, hvor antigen er ikke-kompatibelt samt markante forskelle i immunresponser og mangel på værktøjer til at studere virusspecifik immunitet. Mus, som foretrukne prækliniske dyremodeller til undersøgelse af immunpatogenese, anvendes også til undersøgelse af HBV-patogenese.
For at levere HBV til hepatocytter i en art, hvor infektionen ikke er mulig, er der imidlertid udviklet forskellige strategier: for det første genetisk manipulation (transgene mus, der udtrykker HBV-genomet); for det andet hydrodynamisk injektion af HBV-genomer eller for det tredje virale bærere til levering af HBV-genomer i hepatocytter [66,67]. Det meste af vores viden om immunopatogenesen ved vedvarende HBV-infektion og eksperimentelle tilgange rettet mod bestemte immunmekanismer til at kontrollere vedvarende infektion er blevet genereret i ikke-optimale modeller for HBV-infektion.
Adskillige kliniske forsøg er blevet udført hos patienter med kronisk hepatitis B for at udforske vigtigheden af særlige koncepter om, hvordan man geninstallerer beskyttende immunitet, når en vedvarende HBV-infektion var etableret [68-70]. I profylaktiske vacciner lægges der vægt på induktion af immunitet mod overfladeantigener af HBV for at fremkalde neutraliserende anti-HB-antistoffer og forhindre infektion. Induktionen af HBs-specifikke CD8 T-celler, der målretter mod og eliminerer HBsAg-udtrykkende inficerede hepatocytter, er mindre vigtig.
I modsætning hertil er også andre virale antigener, især HB-kerneantigen og den virale polymerase, i terapeutisk vaccination målrettet mod at øge bredden af det virusspecifikke effektor-T-celle-respons, og fokus er på induktion af potente CD4- og CD8-T-celler svar. Generelt omfattede alle strategier til udvikling af terapeutisk vaccination mod kronisk hepatitis B en sænkning af viral replikation.
I det følgende vil vi gennemgå de forskellige strategier, der anvendes til udvikling af terapeutisk vaccination for kronisk hepatitis B og deres udfald.
4. Styrkelse af immunogeniciteten af vaccination mod kronisk hepatitis B
Den konceptuelle idé bag strategien for terapeutisk vaccination ligger i antagelsen om, at en defekt induktion af HBV-specifik B- og T-celleimmunitet er ansvarlig for den manglende virusclearance [69,71-73].
Adskillige tilgange er blevet taget for at øge immunogeniciteten af vacciner mod kronisk hepatitis B og derved opbygge stærk virusspecifik immunitet mod overflade-, nukleocapsid- eller polymerase-antigener af HBV, som derefter skulle kontrollere HBV-infektion ved induktion af virusspecifikke neutraliserende antistoffer og eliminering af virus-inficerede hepatocytter gennem effektor-T-celler. De første forsøg på at etablere terapeutisk vaccination mod kronisk hepatitis B hos patienter blev udført ved at øge antallet af administrationer af vacciner, som oprindeligt blev udviklet til brug som profylaktiske vacciner og derfor målrettet HBsAg.
De fleste vacciner indeholder alun som en adjuvans, hvilket har vist sig at involvere induktion af medfødt immunitet gennem stadig ret dårligt definerede veje [74] og inducerer en stærk Th2-bias. I et forsøg på at øge immunogeniciteten blev profylaktiske vacciner injiceret på forskellige steder og især intradermalt, fordi lokal intradermal aktivering af immunresponser anses for at være overlegen [75]. Derudover blev T-celle-målrettede vacciner eller kombinationer af HBsAg og HBcAg som immunogener undersøgt for deres effektivitet i terapeutisk vaccination [76-78]. Imidlertid lykkedes det ikke for alle disse tilgange at helbrede patienter med kronisk hepatitis B [59,70,71].
Nøglen til succesen med profylaktiske rekombinante vacciner er brugen af adjuvanser [74], som er grundlaget for at give signal 3 til antigenpræsenterende celler og induktion af lokal inflammation og derfor korrekt prime T-celleimmunitet. Herved forhindrer alun, ved at inducere en stærk Th2-bias, induktionen af effektor-T-celle-responser. Brug af andre adjuvanser i kombination med partikelformige HBV-antigener har vist lovende resultater i det mindste i prækliniske modeller [79]. Opdagelsen af ligander til immunsensoriske molekyler, såsom ligander for TLR7, TLR8, TLR9 og cyclic-di-AMP som en ligand for cGAS/STING-vejen, såvel som ligander til den cytosoliske RNA-genkendelsesreceptor RIG-I eller MDA-5, udløste betydelig interesse for deres terapeutiske anvendelse til kronisk hepatitis B.
Adjuvanser tjener det formål at udløse inflammation og mere specifikt funktionel modning af dendritiske celler og derved øge styrken af immunresponset mod rekombinante antigener. For eksempel udtrykkes TLR9 på professionelle antigen-præsenterende B- og dendritiske celler, og ligander af TLR9 anvendt som adjuvans kan derfor have en positiv effekt på immunogeniciteten mod antigener inkluderet i en vaccine [74,80]. For nylig blev en ny profylaktisk vaccine mod hepatitis B bragt på markedet, som inkluderer en TLR9-ligand som en adjuvans, der viser overlegenhed i forhold til alunbaserede vacciner [81]. Det bliver interessant at se, om det vil vise effekt i en terapeutisk setting mod kronisk hepatitis B.
I betragtning af den vedvarende inficerede værts konstante eksponering for HBV-antigener, især høje niveauer af cirkulerende HBsAg, blev det begrundet, at anvendelsen af adjuvanser kunne være tilstrækkelig til at udløse HBV-specifik immunitet [74]. Langs denne linje blev oral levering af TLR-ligander, der anses for at føre gennem den portale venøse dræning af tarmen til levering af TLR-ligander til leveren, evalueret som en behandlingsmulighed for kronisk hepatitis B [82,83]. Ligander til cytosoliske immunsensoriske receptorer, såsom for helicase RIG-I, blev desuden vist at være effektive til at kontrollere eksperimentel HBV-infektion [84-86]. I kliniske forsøg er hverken kontrol af HBV eller helbredelse fra kronisk hepatitis B blevet opnået ved hjælp af TLR-agonister hidtil, hvilket indikerer, at anvendelsen af en TLR-agonist muligvis ikke resulterer i induktion af HBV-specifik immunitet, og udløser medfødt immunitet og inflammation alene kan ikke være tilstrækkeligt til at overvinde immuntolerance og opnå kontrol af kronisk hepatitis B. Imidlertid evalueres alternative mønstergenkendelsesreceptoragonister, der udløser TLR8, Rig-I eller STING, i øjeblikket i kliniske forsøg; det bliver interessant at se resultatet.
Valget af immunogenet i en vaccine er også af central betydning. Mens profylaktiske vacciner kun behøver at fremkalde neutraliserende antistoffer rettet mod HBV-kappeproteinerne, skal terapeutiske vacciner højst sandsynligt inducere et bredt T-cellerespons og bør derfor inkludere andre HBV-antigener, såsom HBV-kerne og polymerase [70]. En interessant tilgang identificerede HBV X-proteinet som et værdifuldt mål for vaccinationer ved hjælp af en præklinisk model for vedvarende HBV-infektion [87]. HBV X-proteinet udtrykkes i meget lavere niveauer end andre virale proteiner, og dets lave forekomst i den inficerede lever kan give et bedre mål for vaccination, da høje antigenekspressionsniveauer af modelvirus ofte er forbundet med udviklingen af T-celleudmattelse [88 ]. Imidlertid kan hepatocytter med deres MHC-I-ekspression på lavt niveau også undlade at præsentere noget peptid fra dette lille X-protein.
En yderligere tilgang til at øge immunogeniciteten af vacciner i forbindelse med kronisk hepatitis B er udviklingen af heterologe prime-boost vaccinationsstrategier [70]. Kombinationerne af adjuverede proteinbaserede vacciner, DNA-vaccination og vektorbaserede immuniseringer er blevet testet i forskellige prækliniske modeller af vedvarende HBV-infektioner og har givet lovende resultater [89-91]. Konceptuelt giver udviklingen af vacciner under anvendelse af virale vektorer til at levere HBV-antigener og til at fremkalde stærk antiviral immunitet en interessant tilgang til udviklingen af en terapeutisk vaccine. Virale vektorer anvendt til dette formål indbefatter adenovirale vektorer (for det meste ikke-humane adenovirale vektorer, f.eks. fra chimpanser), gul feber-virusvektorer og modificerede vacciniavirus Ankara (MVA)-baserede vektorer [89,91,92].
Kombinationen af et protein-prime efterfulgt af et MVA-boost kaldet TherVacB har vist sig at være meget vellykket i forskellige prækliniske modeller for vedvarende HBV-infektion [59,91,93], hvilket gør det til en fremragende kandidat til en terapeutisk vaccinationsstrategi til at helbrede HBV . En nøglefordel ved heterolog prime-boost-vaccination er induktionen af både CD8- og CD4-T-celleresponser. Da CD4 T-celler er medvirkende til at overvinde eksperimentel kronisk infektion og er forbundet med clearance af kronisk hepatitis B hos patienter [18,94], kan den samtidige induktion af anti-viral CD8 og CD4 T-celleimmunitet være kritisk for vaccinens effektivitet. Forskellige kombinationer af prime- og boost-vaccinationer testes i øjeblikket i kliniske forsøg for effektivitet til at overvinde HBV-specifik immuntolerance og kontrol af kronisk hepatitis B (tabel 1).
Nødvendigheden af induktion af potent HBV-specifik immunitet for at overvinde HBV-specifik tolerance i forbindelse med kronisk hepatitis B [2,95] kan bedst løses ved heterologe vaccinationsstrategier. Sådanne heterologe prime-boost vaccinationsstrategier har vist sig gavnlige til at øge immuniteten i andre virusinfektioner, såsom SARS-CoV-2 [96,97]. De igangværende kliniske forsøg vil give os vigtig information om styrken af heterolog prime-boost terapeutisk vaccination hos patienter med kronisk hepatitis B.
5. Lokal støtte til T-celleimmunitet i leveren for at øge effektiviteten af terapeutisk vaccination
Leveren har unikke funktioner som et tolerogent organ [2,29,71,98] og kan begrænse effektorfunktionen af T-celler genereret af en terapeutisk vaccination, når de genkender deres antigen i leveren. En sådan trussel om at reducere effektiviteten af terapeutisk vaccination er måske ikke mulig at imødegå ved at øge immunogeniciteten af terapeutisk vaccination, men kan kræve yderligere foranstaltninger for at gøre det muligt for effektor-T-celler lokalt i leveren at kontrollere viral replikation og at eliminere virus-inficerede celler. Tre forskellige tilgange er dukket op i løbet af de sidste par år, som har potentialet til at øge effektiviteten af terapeutisk vaccination.
En kombination af terapeutisk vaccination med inhibering af co-inhiberende receptorsignalering i T-celler kan være en mulighed for at øge vaccinationens effektivitet. Ekspression af PD1 viste sig at være øget i virusspecifikke T-celler under vedvarende infektion med forskellige vira, og blokade af PD-1 blev vist at øge effektorfunktionen af HBV-specifikke T-celler fra patienter med kronisk hepatitis B eller i prækliniske modeller [99-103]. Imidlertid afslørede anti-PD-1-behandling af patienter med kronisk hepatitis B og hepatocellulært karcinom ikke en effekt af checkpoint-hæmning på genoprettelse af HBV-specifik immunitet og deraf følgende reduktion i viral replikation [104]. På trods af denne mangel på en immunitetsgenskabende effekt af anti-PD-1-terapi, kan kombinationen af terapeutisk vaccination med checkpoint-hæmning være gavnlig til at overvinde det lokale tolerogene mikromiljø i leveren, hvor høje ekspressionsniveauer af PD-L1 er observeret [33,105]. I øjeblikket undersøger et klinisk forsøg potentialet af et anti-PD-1-antistof i forbindelse med terapeutisk vaccination hos patienter med kronisk hepatitis B (tabel 1).
Antigenekspression på højt niveau er blevet identificeret som en nøglefaktor til at reducere effektiviteten af effektor-T-celle-responser [88.106] og er blevet mistænkt for at spille en rolle i at svække HBV-specifik immunitet under kronisk infektion [95.106.107]. For nylig har vi vist, at reduktion af HBV-replikation og genekspression gennem en siRNA- eller shRNA-tilgang før terapeutisk vaccination i to forskellige modeller af vedvarende HBV-infektion hos mus øgede effektiviteten af terapeutisk vaccination, for at eliminere HBV-udtrykkende hepatocytter og opnå kontrol af vedvarende infektion [59]. Det skal bemærkes, at hverken induktion af neutraliserende antistoffer, der reducerer cirkulerende HBsAg-niveauer, eller siRNA/shRNA-medieret knockdown af HBV-genekspression alene var i stand til at genoprette HBV-specifik immunitet [59]. Dette styrker forestillingen om, at lokal hæmning af T-celle-effektorfunktion i leveren tilføjer en separat hindring for T-celler, der genereres ved terapeutisk vaccination, for at opnå kontrol over den vedvarende infektion.
Selvom leveren er kendt for sin tolerogene funktion og kan begrænse T-celle-effektorfunktioner, kan der opbygges en stærk immunitet i leveren mod patogener, som synes at være stærkt forbundet med sammensætningen af myeloidceller i leveren [108]. Især er erstatningen af tolerogene levermakrofager (Kupffer-celler) gennem proinflammatoriske monocytter korreleret til induktionen af immunitet i leveren [109]. For nylig blev en særskilt population af Kupffer-celler identificeret, som er i stand til at krydspræsentere hepatocyt-afledte antigener til CD8 T-celler efter stimulering af IL-2 og derved øge HBV-specifik immunitet mod inficerede hepatocytter [110].
Det er vigtigt, at akkumuleringen af inflammatoriske monocytter i leveren som en konsekvens af TLR-induceret inflammation fører til en massiv udvidelse af T-celler i leveren inden for dedikerede anatomiske nicher kaldet iMATEs (intrahepatiske myeloidcelleaggregater forbundet med T-celleudvidelse) [111]. T-cellerne, der ekspanderer i iMATE'er, har potent effektorpotentiale og er i stand til hurtigt at eliminere virusinficerede hepatocytter [111]. En sådan TLR-induceret og myeloid cellemedieret stigning i effektor-T-celleantal i leveren udløser også eliminering af hepatocytter, der udtrykker transgener og etablerer hukommelsesresponser [112]. For nylig har vi kombineret terapeutisk vaccination og iMATE-induktion i en model for vedvarende HBV-infektion hos mus.
Kombinationen af heterolog prime-boost-vaccination (HBV-antigen prime-vaccination efterfulgt af MVA-HBV-boost-vaccination) med iMATE-induktion fører til øget antal af HBV-specifikke effektor-T-celler i leveren [113]. Ydermere forbedrer det også effektiviteten af terapeutisk vaccination for at eliminere HBV-udtrykkende hepatocytter fra leveren og klare vedvarende infektion [113]. Dette viser en synergistisk aktivitet af terapeutisk vaccination efterfulgt af lokal amplifikation af T-celleimmunitet i leveren (se figur 2).
Høje antal af HBV-udtrykkende hepatocytter begrænser effektiviteten af den heterologe prime-boost terapeutiske vaccination [91]. Evnen af kombinationen af terapeutisk vaccination med iMATE-induceret T-celleudvidelse i leveren til at kontrollere infektion, højere niveauer af HBV-infektion end dem, der kontrolleres af terapeutisk vaccination alene, styrker yderligere forestillingen om, at terapeutisk vaccination genererer et stort antal virus-specifik effektor T celler, formentlig i sekundære lymfoide væv og lokal ekspansion af T-celler i leveren, er to separate mekanismer, der synergerer for at øge effektiviteten af terapeutisk vaccination mod virus-inficerede hepatocytter i leveren.
Sammenfattende anvender heterologe prime-boost-vaccinationsstrategier synergistiske principper til at øge effektiviteten af vaccinationer mod kroniske virusinfektioner. Muligheder for en yderligere stigning i vaccineeffektivitet kan ligge i kombinationen af lokal amplifikation af vaccine-inducerede immunresponser, såsom den ovennævnte boosting af vaccine-induceret T-celle-immunitet ved at øge styrken af T-celle-immunitet lokalt i leveren. Endvidere kan forbedring af hepatisk målretning og leveringsstrategier for molekyler, der booster T-celleimmunitet i leveren, give yderligere fordele for at overvinde immuntolerance under kronisk inflammation.
Forfatterbidrag:
Konceptualisering, PAK og UP; skrivning - originalt udkast til forberedelse, PAK; skrivning – gennemgang og redigering, L.-RH, AK, DW og UP Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.
Finansiering:
Denne forskning blev finansieret af den tyske forskningsfond (DFG), bevillingsnummer 272983813-TRR179.
Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:
Ikke anvendelig.
Erklæring om informeret samtykke:
Ikke anvendelig.
Erklæring om datatilgængelighed:
Ikke anvendelig.
Interessekonflikt:
Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.
Referencer
1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Hepatitis B-virusepidemiologi. Cold Spring Harb. Perspektiv. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]
2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA At leve i leveren: Leverinfektioner. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 201-213. [CrossRef]
3. Knolle, PA; Thimme, R. Hepatisk immunregulering og dens involvering i viral hepatitisinfektion. Gastroenterology 2014, 146, 1193-1207. [CrossRef]
4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, RH; Chisari, FV CD8(plus) T-celler medierer viral clearance og sygdomspatogenese under akut hepatitis B-virusinfektion. J. Virol. 2003, 77, 68-76. [CrossRef]
5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Du, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Group, R.-HS Forekomst og determinanter af spontan hepatitis B overfladeantigen seroclearance: En samfundsbaseret opfølgningsundersøgelse. Gastroenterology 2010, 139, 474-482. [CrossRef]
6. Nassal, M. HBV cccDNA: Viral persistens reservoir og nøgle hindring for en helbredelse af kronisk hepatitis B. Gut 2015, 64, 1972-1984. [CrossRef]
7. Wei, L.; Ploss, A. Mekanisme af hepatitis B-virus cccDNA-dannelse. Virus 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]
8. Pawlotsky, J.; Negro, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. EASL anbefalinger om behandling af hepatitis C: Endelig opdatering af serien. J. Hepatol. 2020, 73, 1170-1218. [CrossRef] [PubMed]
9. Lindenbach, BD; Rice, CM Optrævling af hepatitis C-virusreplikation fra genom til funktion. Nature 2005, 436, 933-938. [CrossRef] [PubMed]
10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Specifik og ikke-hepatotoksisk nedbrydning af nuklear hepatitis B-virus cccDNA. Science 2014, 343, 1221-1228. [CrossRef] [PubMed]
11. Allweiss, L.; Dandri, M. CccDNA's rolle i HBV-vedligeholdelse. Virus 2017, 9, 156. [CrossRef]
12. Lucifora, J.; Protzer, U. Angreb af hepatitis B-virus cccDNA – Den hellige gral til hepatitis B-kur. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]
13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Mod en ny æra af hepatitis B-virusterapi: Udøvelsen af en funktionel kur. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727-2757. [CrossRef]
14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Kan vi helbrede hepatitis B-virus med nye direkte virkende antivirale midler? Lever Int. 2020, 40 (Suppl. 1), 27-34. [CrossRef]
15. Naggie, S.; Lok, AS New Therapeutics for Hepatitis B: The Road to Cure. Annu. Rev. Med. 2021, 72, 93-105. [CrossRef] [PubMed]
16. Urban, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Hepatitis D-virus i 2021: Virologi, immunologi og nye behandlingsmetoder for en vanskelig at behandle sygdom. Gut 2021, 70, 1782-1794. [CrossRef]
17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Immunologi af hepatitis B-virus og hepatitis C-virusinfektion. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 215-229. [CrossRef] [PubMed]
18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Han, W.; Zhang, J.; Guo, Y.; et al. TNF-alfa/IFN-gamma-profil af HBV-specifikke CD4 T-celler er forbundet med leverskade og viral clearance ved kronisk HBV-infektion. J. Hepatol. 2020, 72, 45-56. [CrossRef] [PubMed]
19. Gill, USA; McCarthy, NE CD4 T-celler i hepatitis B-virus: "Du behøver ikke at være cytotoksisk for at arbejde her og hjælpe". J. Hepatol. 2020, 72, 9-11. [CrossRef]
20. Rehermann, B. Patogenese af kronisk viral hepatitis: T-cellers og NK-cellers forskellige roller. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com