Implikationer af ikke-specifikke effekter for testning, godkendelse og regulering af vacciner

Abstrakt

De nuværende rammer for afprøvning og regulering af vacciner blev etableret før erkendelsen af, at vacciner udover deres virkning mod den vaccinespecifikke sygdom også kan have "uspecifikke effekter", der påvirker risikoen for ikke-relaterede sygdomme. Akkumulerende beviser fra epidemiologiske undersøgelser viser, at vacciner i nogle situationer kan påvirke dødelighed og sygelighed af alle årsager på måder, der ikke forklares med forebyggelsen af ​​den vaccinemålrettede sygdom. Levende svækkede vacciner er nogle gange blevet forbundet med fald i dødelighed og morbiditet, der er større end forventet. I modsætning hertil er nogle ikke-levende vacciner i visse sammenhænge blevet forbundet med stigninger i dødelighed og sygelighed af alle årsager. De uspecifikke effekter er ofte større for kvindelige end mandlige individer. Immunologiske undersøgelser har tilvejebragt adskillige mekanismer, der forklarer, hvordan vacciner kan modulere immunresponset over for ubeslægtede patogener, såsom gennem trænet medfødt immunitet, nødgranulopoiesis og heterolog T-celle-immunitet. Disse indsigter tyder på, at rammerne for test, godkendelse og regulering af vacciner skal opdateres for at imødekomme ikke-specifikke effekter. I øjeblikket fanges ikke-specifikke virkninger rutinemæssigt i fase I-III kliniske forsøg eller sikkerhedsovervågningen efter licensudstedelse. For eksempel vil infektion med Streptococcus pneumoniae, der forekommer måneder efter en difteri-stivkrampe-pertussis-vaccination, ikke blive betragtet som en effekt af vaccinationen, selvom beviser tyder på, at det meget vel kan være for kvindelige individer. Her foreslår vi som udgangspunkt for diskussion en ny ramme, der tager højde for de uspecifikke virkninger af vacciner i både fase III-forsøg og efter-licensering.

cistanche supplement fordele-øge immunitet

Centrale punkter

De eksisterende rammer for test, godkendelse og regulering af vacciner vurderer ikke, at vacciner har brede virkninger på immunsystemet, som kan ændre risikoen for ikke-relaterede infektioner. Det er nu klart, at vacciner kan have vigtige uspecifikke virkninger, som nogle gange kan være meget gavnlige og nogle gange skadelige. I den nuværende praksis kan dette gå ubemærket hen. Vi foreslår en ny ramme for afprøvning, godkendelse og regulering af vacciner, med fase III-forsøg, som skal indsamle data om alle symptomer, der opstår under opfølgningen, og med fase IV-forsøg designet til at vurdere vaccineeffekter på det generelle helbred.

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Introduktion: Nuværende ramme for test, godkendelse og regulering af vacciner

Vacciner beskrives som biologiske præparater, der inducerer immunitet mod et specifikt patogen ved induktion af patogenspecifikke antistofproducerende B-celler, B-hukommelsesceller, T-hukommelsesceller eller en kombination af cellulære responser, der husker patogenet og reagerer hurtigt ved smitsom udfordring. Det er velkendt, at vacciner kan forårsage hyppige, men generelt milde bivirkninger, såsom smerter på injektionsstedet, rødme, ømhed og måske feber eller træthed i dagene efter vaccination. Det er også accepteret, at vacciner i sjældne tilfælde kan forårsage alvorlige bivirkninger, der kan opstå uger til måneder efter vaccination. Den nuværende kliniske test- og godkendelsesproces er bygget på følgende generelt accepterede koncepter. Under et fase I forsøg modtager små grupper af raske frivillige kandidatvaccinen. I fase II gives vaccinen til personer med egenskaber, der matcher dem, som den nye vaccine er beregnet til. I fase III gives vaccinen til tusindvis af deltagere på en randomiseret og blindet måde, med både en interventions- og en kontrolgruppe, der tester for effekt og sikkerhed. Effektivitet er typisk det primære mål; sikkerhed er oftest et sekundært mål. Effekten vurderes typisk ved at sammenligne de vaccinerede og kontrolgrupperne vedrørende forekomsten af ​​den vaccinespecifikke sygdom og/eller korrelater af beskyttelse mod den kliniske sygdom. Der findes ingen standardiserede protokoller for, hvordan fase III forsøg skal indsamle data om sikkerhed, men der er nogle retningslinjer [1]. Typisk indsamles og rapporteres sikkerhedsdata i to grupper. "Anmodede" bivirkninger (AE'er) er forventede hændelser relateret til reaktogenicitet, såsom smerte, rødme og hævelse på injektionsstedet, og opsamles typisk op til 2 uger efter en vaccination. "Uopfordrede" hændelser er uventede hændelser, der spontant rapporteres af deltageren. De opsamles typisk i op til 4 uger efter sidste dosis. Endvidere følges deltagerne for alvorlige bivirkninger (SAE'er; dødsfald og hospitalsindlæggelser uanset årsag) og eventuelle forudspecificerede bivirkninger af særlig interesse i 6 måneder efter den sidste dosis. For vacciner, der indeholder nye adjuvanser, anbefales det, at der skal følges op i mindst 12 måneder efter sidste dosis for at muliggøre dokumentation af eventuelle autoimmune sygdomme eller andre immunmedierede AE'er [1]. Sjældne AE'er viser sig typisk ikke i kliniske forsøgsprogrammer, og selvom de gør det, er der normalt for få tilfælde til at konkludere kausalitet. For eksempel, hvis en vaccine forårsagede en alvorlig bivirkning i 1 ud af 10,000 tilfælde, ville det kræve en undersøgelse med 30,000 forsøgspersoner for at have 95 % chance for at opdage blot ét tilfælde [2 ]. Derfor er der, efter at en vaccine er kommet på markedet, et rapporteringssystem, hvor vaccineudbydere og offentligheden kan rapportere helbredsproblemer ("post-licensure safety surveillance"). Hvis der er tvivl om den virkelige effektivitet og sikkerhed af en vaccine, kan regulatorer også kræve, at der udføres et fase IV-forsøg, et sikkerhedsstudie efter godkendelse [3]. Denne ramme har fungeret godt til at levere adskillige nye vacciner til markedet; vacciner, der var effektive mod den specifikke sygdom, vaccinen skulle målrette mod, og for hvilke vi har rimelig sikkerhed for, at vaccinen ikke er forbundet med hyppige alvorlige hændelser, der ville ændre fordele/risiko-balancen. Men det er nu tydeligt, at vacciner kan påvirke risikoen for andre sygdomme på måder, som ikke var forudset, da de nuværende rammer blev etableret. Her foreslår vi, at der er behov for en ny ramme for test, godkendelse og regulering af vacciner. Denne ramme omfatter en vurdering af vaccineeffekter på andre infektioner end målinfektionen og på det overordnede helbred (såsom dødelighed af alle årsager, hospitalsindlæggelse af alle årsager eller konsultationsrater af alle årsager).

I det følgende giver vi en baggrund for dette forslag, som er baseret på opdagelsen af ​​de uspecifikke virkninger af vacciner. Efterfølgende skitserer vi konturerne af de foreslåede rammer, som udgangspunkt for diskussion.

cistanche planteforøgende immunsystem

1.1 Observationer af ikke-specifikke virkninger af vacciner: Epidemiologiske undersøgelser

Historisk set er der anekdotiske beviser for, at koppevaccinen reducerede risikoen for flere andre sygdomme [4]. Calmette, medopfinder af Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccinen, bemærkede, at dødeligheden blev reduceret med 75 % blandt BCG-vaccinerede børn i Paris, meget mere end hvad der kunne forklares med forebyggelsen af ​​tuberkulose; han spekulerede i, at vaccinen kan have yderligere fordele, hvilket styrker den generelle modstand mod andre infektioner [5]. I 1960'erne og 1970'erne gennemførte den russiske virolog Voroshilova store forsøg med levende enterovira, herunder den orale poliovaccine, og fandt ud af, at de reducerede risikoen for influenzainfektion markant [6]. I 1980'erne, da den dansk-guineanske feltstation Ban Dim Health Project startede en systematisk undersøgelse af de overordnede sundhedseffekter af rutinemæssigt anvendte børnevacciner, blev det klart, at de fleste vacciner påvirkede dødelighed og sygelighed af alle årsager mere end forklaret ved forebyggelse af målsygdom. Disse virkninger blev betegnet som "ikke-specifikke virkninger" af vacciner [7]. Der opstod et mønster med forskelle i virkninger mellem levende svækkede vacciner og ikke-levende vacciner. De levende svækkede vacciner har stort set gavnlige uspecifikke virkninger [8], gavnlige uspecifikke virkninger, der ses, mens de er den senest administrerede vaccine. Eksempelvis har afrikanske børn, som får levende vacciner, betydeligt lavere dødelighed af alle årsager sammenlignet med børn, der ikke får levende vacciner, og forskellen kan ikke forklares med forskelle i dødelighed som følge af den vaccinemålrettede infektion [8]. Fordi dødeligheden i sådanne omgivelser hovedsageligt skyldes infektionssygdomme, tyder dette på, at vaccinerne mindsker modtageligheden over for ikke-relaterede infektioner eller deres sværhedsgrad, og hvor det har været muligt at stratificere efter dødsårsager, har undersøgelser vist en særlig effekt mod infektionsdødsfald [ 9, 10]. Lavere end forventet dødelighed af alle årsager er blevet observeret for fire levende vacciner: mæslingeholdig vaccine, koppevaccine, BCG-vaccine og oral poliovaccine [8]. De første data kom fra observationsstudier. Det er vanskeligt at teste allerede godkendte vacciner i randomiserede forsøg, men i nogle situationer har det været muligt, for eksempel ved at randomisere børn til at modtage vaccinen i forskellige aldre, hvilket giver mulighed for en upartisk sammenligning over tidsvinduet mellem den tidlige gruppe og den sene gruppe blev vaccineret. Sådanne randomiserede forsøg har i vid udstrækning bekræftet de gavnlige ikke-specifikke virkninger af BCG-vaccinen [9, 11], mæslingevaccinen [12, 13] og oral poliovaccine [14]. Resultaterne har dog ikke altid været konsistente [15-17], fortolket som muligvis på grund af forskelle i vaccinestammer, nogle stammer med stærkere immunologiske virkninger end andre[18], eller på grund af interaktioner med andre vacciner, der varierede i frekvens mellem forsøg indstillinger [19]. Uspecifikke effekter er således kontekstafhængige [20]. I modsætning til de levende vacciner kan nogle ikke-levende vacciner, selvom de beskytter mod vaccinens målsygdom, øge risikoen for andre infektioner, især hos kvindelige individer, i visse sammenhænge. I lavindkomstmiljøer har kvindelige individer, der modtager en ikke-levende diph theria-tetanus-pertussis (DTP) vaccine, en 1,5-2 gange højere dødelighed end kvindelige individer, der ikke har modtaget vaccinen og en tilsvarende øget risiko. højere end for mandlige individer vaccineret med DTP [21]. Dette mønster er blevet observeret for seks ikke-levende vacciner: [8] DTP-vaccine, pentavalent vaccine [22] (DTP plus hepatitis B- og Haemophilus influenza type B-vacciner), hepatitis B-vaccine [23], inaktiveret poliovaccine[24], H1N1 influenzavaccine [25] og RTS, S malariavaccine [26]. Dette har ikke været konsistent i alle undersøgelser [27, 28], så ikke-specifikke effekter, positive såvel som negative, kan modificeres - tydeligst af køn [8, 21], men også af faktorer såsom administration af andre vaccinetyper [8]. Disse uspecifikke virkninger er mest udtalte, når en given vaccine er den seneste vaccine. De fleste undersøgelser er udført blandt børn, som normalt får hyppige vaccinationer, og derfor er der få undersøgelser af varigheden af ​​de uspecifikke effekter, hvis der ikke gives andre vacciner. Imidlertid ser ikke-specifikke virkninger ud til at vare mindst 6 måneder [8, 29] og varer nogle gange i mange år [30, 31]. De uspecifikke virkninger af vacciner blev oprindeligt observeret i lavindkomstmiljøer med høj dødelighed på grund af infektionssygdomme, men uspecifikke effekter er også rapporteret i nogle undersøgelser fra højindkomstmiljøer, som vurderede risikoen for ikke-målrettede infektionssygdomme. sygdomsindlæggelser [32, 33], hvilket bekræfter, at vacciner kan påvirke risikoen for ikke-relaterede infektioner.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

1.2 Immunmekanismer, der ligger til grund for de ikke-specifikke virkninger af vacciner

Understøtter de konsistente observationer fra epidemiologiske undersøgelser, har immunologiske undersøgelser vist mindst tre vaccinemedierede effekter på immunsystemet, der kan forklare, hvordan en vaccine kan påvirke risikoen for ikke-relaterede infektioner. For det første har det vist sig, at adskillige vacciner ændrer medfødte immuncellers evne til at reagere på efterfølgende ikke-relaterede udfordringer, "trænet medfødt immunitet" [34]. Monocytter og naturlige dræberceller fra mennesker vaccineret med BCG viser en øget produktion af proinflammatoriske cytokiner, ikke kun ved belastning med Mycobacterium tuberculosis (det specifikke patogen), men også ved belastning med ubeslægtede patogener såsom Staphylococcus aureus og Candida albicans [35]. Dette er medieret via epigenetiske ændringer i promotorerne og forstærkerne af proinflammatoriske cytokin-gener. De kliniske implikationer er blevet påvist: Når en BCG-vaccine blev givet til frivillige forsøgspersoner før udfordringen med den levende gule feber-vaccine, blev den gule feber-virusmængde i kredsløbet reduceret [36]. Ligeledes ændrede BCG-vaccinen i eksperimentelle undersøgelser på mennesker forløbet af eksperimentel malariainfektion [37]. I en nylig undersøgelse inducerede intravesikal BCG hos patienter med blærekræft trænet immunitet og reducerede risikoen for luftvejsinfektioner [38]. Medfødt immuntræning er blevet demonstreret for levende vacciner såsom BCG-vaccinen og koppevaccinen [39] og for nylig også den adenovirus-baserede COVID-19-vaccine [40], og kan forklare, hvorfor disse vacciner har gavnlige uspecifikke effekter. I modsætning hertil har flere ikke-levende vacciner (DTP-vaccine [41, 42], tyfusvaccine [43] og ikke-replikerende koppevaccine [39]) vist sig at inducere medfødt immuntolerance over for ikke-relaterede patogene udfordringer. Den øgede medfødte tolerance over for andre patogener kan forklare, hvorfor ikke-levende vacciner er forbundet med øget modtagelighed for andre infektioner. Mønstret af levende vacciner, der inducerer medfødt immuntræning og ikke-levende vacciner, der inducerer medfødt tolerance, er imidlertid ikke fuldstændig konsistent, fordi nogle ikke-levende vacciner, såsom den inaktiverede influenzavaccine, for nylig er blevet forbundet med en induktion af trænet immunitet, selvom disse virkninger forekommer afhængig af adjuvanser i formuleringen [44, 45]. For det andet har det vist sig, at BCG-vaccinen givet til nyfødte fører til akut granulopoiesis, der udvider neutrofilopbevaringspuljer og derved frigiver dem i større antal som reaktion på igangværende eller efterfølgende infektion med ikke-vaccine patogener [46], en plausibel forklaring på stærke beskyttende virkninger af BCG-vaccinen givet ved fødslen på dødelighed af alle årsager i den første levemåned [9]. For det tredje kan vacciner inducere krydsbeskyttende T-celler, der kan reagere på patogener, der ikke er relateret til vaccinepatogenet. For eksempel kan krydsreaktive influenzavirus-specifikke CD8+-T-celler hos mennesker bidrage til lymfoproliferation i Epstein-Barr-virus-associeret infektiøs mononukleose [47] De immunologiske mekanismer, der ligger til grund for kønsforskellene i de ikke-specifikke virkninger af vacciner er endnu ikke fuldt ud forstået, men det er veldokumenteret, at mandlige og kvindelige individer har forskellige immunreaktioner på en patogen udfordring, og at de udviser forskellig dynamik og kinetik [48, 49]. Derfor bør forskellige kønsbaserede resultater forventes [48, 49]. Selvom der stadig er en mangel på undersøgelser, der forbinder immunologiske ikke-specifikke virkninger med kliniske heterologe virkninger, er det nu klart, at vacciner påvirker immunsystemet på flere måder ud over induktionen af ​​vaccinespecifik immunitet. Dette tilføjer biologisk plausibilitet til de epidemiologiske undersøgelser, der viser, at vacciner kan påvirke risikoen for ikke-relaterede infektioner. Denne nye viden nødvendiggør en reevaluering af den nuværende ramme for test, godkendelse og regulering af vacciner.

2 huller i den nuværende praksis

2.1 Utilstrækkelig vurdering af virkningen af ​​vacciner på ikke-relaterede infektionssygdomme og dødelighed og sygelighed af alle årsager

Nuværende fase III-forsøg kan fange ikke-relaterede infektioner som AE'er, men sådanne hændelser vil være "uopfordrede" og rapporteres kun ved mistanke fra undersøgelsesdeltageren eller investigator. Hvis ikke-relaterede infektioner under opfølgning fører til død eller hospitalsindlæggelse, vil de blive opfattet som SAE'er, men undersøgelser vil normalt ikke være drevet til at påvise signifikante forskelle i SAE'er mellem grupper. Hvis der var statistisk signifikante forskelle i antallet af SAE'er mellem behandlinger, foreskriver retningslinjerne, at de skal fortolkes med forsigtighed, medmindre forsøget var designet til at adressere forudspecificerede hypoteser vedrørende sådanne endepunkter [1]. Det er endvidere fastsat, at den biologiske sandsynlighed for, at SAE'er kan være relateret til vaccination, skal tages i betragtning, når der tages stilling til behovet for yderligere forsøg før eller efter licensering for at undersøge og kvantificere de potentielle risici [1]. Med den nuværende opfattelse, at relevante vaccine-inducerede effekter udelukkende er dem, der er patogenspecifikke: hvis der var en signifikant forskel i forekomsten af ​​SAE'er på grund af ikke-relaterede infektioner i de to grupper - enten en lavere eller højere risiko ved interventionen end i kontrolgruppen - dette vil sandsynligvis tilskrives tilfældigheder, da det ville blive vurderet biologisk usandsynligt, at det skyldtes vaccinen. Efter-licensering, sundhedsprofessionelle og lægfolk har ingen anelse om, at ikke-relaterede infektioner, der forekommer måske uger til måneder efter vaccination, kan være relateret til virkninger efter vaccination, og der vil derfor ikke være nogen eller meget begrænset rapportering af sådanne hændelser. Det er derfor muligt i vaccinationsprogrammet at indføre en ny vaccine, der er forbundet med effekter på andre infektioner og dødelighed og sygelighed af alle årsager – positiv eller negativ – uden at disse opdages. Som et eksempel var "højtiter"-mæslingevaccinen (HTMV), som blev introduceret af Verdenssundhedsorganisationen i 1989 i områder med en høj forekomst af mæslingeinfektion, fuldt beskyttende mod mæslinger. Dets introduktion var baseret på dets evne til at inducere serokonversion i nærvær af maternelle antistoffer og mangel på bivirkninger sammenlignet med et par hundrede børn, der fik standardmæslingevaccinen og 63 uvaccinerede børn [50]. Da uafhængige forskere undersøgte vaccinens uspecifikke virkninger i randomiserede forsøg, sammenlignede HTMV med standard mæslingevaccinen, var HTMV forbundet med en fordobling af dødeligheden hos kvindelige individer sammenlignet med standard mæslingevaccinen [51]. Som svar trak Verdenssundhedsorganisationen HTMV tilbage i 1992 [52], da disse resultater var blevet gentaget flere gange. Resultaterne af metaanalysen udført efterfølgende [53] indikerede, at med dødelighedsniveauet på det tidspunkt i Afrika kunne den fortsatte brug af HTMV have ført til op til 500,000 overskydende kvindedødsfald om året i Afrika. Havde uafhængige forskere ikke vurderet effekten af ​​HTMV på det generelle helbred, ville de negative uspecifikke og dødelige virkninger af at introducere HTMV hos kvindelige individer sandsynligvis være gået ubemærket hen. Selv hvis overdødelighed var blevet observeret, med den nuværende opfattelse af vaccinemekanismer, ville der ikke være blevet tænkt meget over muligheden for, at introduktionen af ​​HTMV ville være forbundet med fatale uspecifikke effekter, for en vaccine, der vurderes at være effektiv og sikker. Tilsvarende tillader den nuværende praksis ikke påvisning af gavnlige ikke-specifikke virkninger af vacciner.

2.2 Kontekstuafhængighed versus kontekstafhængighed

Mange undersøgelser viser, at kvindelige individer reagerer med stærkere antistofreaktioner, men også flere bivirkninger end mandlige individer [54-57]. Selvom styrken af ​​immunresponset kan variere afhængigt af køn og andre faktorer såsom alder [55-57] og geografisk breddegrad, antager den nuværende kliniske praksis i høj grad, at vaccineeffekter er kontekstuafhængige, dvs. at en korrekt anvendt vaccine vil inducere specifikke beskyttelse hos de fleste individer. Fase III forsøg sigter ofte mod inklusion af begge køn, men anvender ofte ret snævre inklusions- og eksklusionskriterier. Andre sundhedsindgreb, der kan påvirke immunsystemet, såsom andre vacciner modtaget før eller under en opfølgning, er sjældent redegjort for; Samtidig administrerede vacciner kan undersøges, men kun for at påvise, om der er en interferens i genereringen af ​​immunresponser eller uacceptabel reaktogenicitet. Som angivet i introduktionen varierer de ikke-specifikke virkninger af vacciner derimod betydeligt efter kontekst [8, 20]. Immunresponset på en vaccine er ikke begrænset til specifikke B- og T-celler, men påvirkes af immunsystemets tilstand på vaccinationstidspunktet, herunder andre indgreb og eksterne faktorer, der påvirker immunsystemet. Sådanne interaktioner overvejes muligvis ikke af vacsinologer, men er velkendte inden for farmakologi, hvor det er standardpraksis at søge efter interaktioner, for eksempel mellem lægemidler, der påvirker cytokrom P450 [58]. Ikke-specifikke effekter kan afhænge stærkt af den midlertidige rækkefølge af vaccination [8]. For eksempel er en ikke-levende DTP-vaccine givet efter en levende mæslingeholdig vaccine forbundet med øget dødelighed af alle årsager hos kvindelige individer, hvorimod en mæslingeholdig vaccine givet efter en DTP-vaccine er forbundet med reduceret dødelighed af alle årsager [27 ]. Andre identificerede effektmodifikatorer omfatter indgreb, der påvirker immunsystemet, såsom vitamin A-tilskud og følgesygdomme, der påvirker immunstatus. Effekten af ​​vitamin A-tilskud har vist sig at afhænge mere af de vacciner, det gives med, end af graden af ​​vitamin A-mangel, hvilket er meget gavnligt, når det gives på tidspunktet for en levende mæslingeholdig vaccine, men ikke på det tidspunkt. af en ikke-levende DTP-vaccine til kvindelige individer [59]. Interaktioner kan også forekomme på tværs af generationer. Maternal priming med en vaccine kan påvirke hendes barns uspecifikke respons på vaccinen, for eksempel er en BCG-vaccination væsentligt mere gavnlig for børn af kvinder, der selv var BCG-vaccinerede, end hos børn af BCG-ikke-vaccinerede kvinder [60, 61]. Nuværende praksis har derfor to væsentlige mangler: Den lægger ikke vægt på systematisk vurdering af de uspecifikke effekter på ikke-relaterede infektioner og overordnede sundhedseffekter, og den overvejer sjældent effektmodifikatorer.

3 Foreslået ny ramme

For at afdække, om en vaccine har vigtige uspecifikke effekter med konsekvenser for den generelle sundhed, foreslår vi en ny ramme for test, godkendelse og regulering af en vaccine mod en sygdom, som der ikke allerede findes en eksisterende vaccine mod (tabel 1) [Hvis der allerede er en godkendt vaccine mod sygdommen, vil der være andre overvejelser: fx om den nye vaccine og den godkendte vaccine skal sammenlignes direkte i et randomiseret forsøg; dette ville give mening, hvis den godkendte vaccine allerede var blevet vurderet for dens uspecifikke effekter].

3.1 Fase III forsøg

• Forsøgene bør omfatte den forventede målpopulation, som allerede anbefalet, men ikke altid fulgt [62]. • Kontrolgruppen bør kun have saltvand, en anden neutral behandling eller ingen intervention – ikke en anden vaccine eller adjuvans, der kan have uspecifikke virkninger, og dermed ikke være en ægte kontrol [63]. • Forsøgene bør ideelt set, hvis det er muligt, udføres med en tilstrækkelig stor undersøgelsespopulation til med en forudbestemt grad af sikkerhed at udelukke enhver større risiko for alvorlige udfald af vaccinen, såsom øget dødelighed af alle årsager eller hospitalsindlæggelse.

Tabel 1 Aktuel og foreslået vurdering af vaccinesikkerhed

• En systematisk opfølgning for alle symptomer bør vare i mindst 12 måneder for at registrere helbredsudfald af alle årsager, uspecifikke effekter (positive og negative) og mulige bivirkninger. Alle symptomer, der opstår under hele varigheden, skal kodes efter symptom/sygdomskategori og efter køn og alder. De bør rapporteres i forsøgspublikationen og til de regulerende myndigheder i tilstrækkelig detaljering til at give mulighed for kontrol af uafhængige forskere. • Vurdering af biologisk plausibilitet bør omfatte muligheden for, at en ikke-relateret infektion eller øget sværhedsgrad af infektion kan skyldes uspecifikke effekter, for eksempel kan en infektion med Streptococcus pneumoniae, der opstår måneder efter en DTP-vaccination, meget vel være en effekt af vaccinen. • Specifikke såvel som uspecifikke vaccineeffekter bør analyseres og rapporteres under anvendelse af intention-to-treat princippet fra dagen for randomisering. • Vaccineforsøg bør systemisk registrere og rapportere andre interventioner, der ydes under en opfølgning, som kan påvirke immunsystemet, for eksempel hvis deltagerne modtog andre vacciner. Effekt og sikkerhed bør rapporteres før og efter sådanne yderligere indgreb. • Sideløbende anbefales det, at der søges passende biomarkører for både positive og negative uspecifikke effekter. I fremtiden kan sådanne biomarkører potentielt tjene som "stop-go"-signaler allerede i fase I/II-forsøgene.

3.2 Test efter licens

Når en vaccine er godkendt, bør den fordeles tilfældigt for at sikre, at store grupper af initialt sammenlignelige vaccinerede og uvaccinerede befolkningsgrupper kan følges og sammenlignes over tid. Dette ville gøre det muligt at påvise forskelle i forekomsten eller sværhedsgraden af ​​andre sygdomme og give en vurdering af vaccinens virkning på den generelle sundhed og dens omkostningseffektivitet. Der er flere måder at gøre dette på. En måde er at introducere den nye vaccine i form af et cluster randomiseret forsøg; randomiseringsenheden kan være almen praksisklinikker, kommuner eller regioner. Sådanne populationsbaserede randomiserede forsøg er blevet udført i Finland [64]. Alternativt kan vaccinen introduceres gradvist i et step-wedge design. For eksempel at starte vaccination i én region og gradvist over måneder eller år introducere den til andre regioner. Det endelige design af post-licensvurderingen (uanset om det udføres som et randomiseret forsøg eller ved en step-wedge-udrulning eller andet) bør trianguleres baseret på forudgående viden fra fase III-forsøget og information om vaccinetypen . Baseret på den nuværende evidens, hvis det er en ny vaccinetype, eller hvis vaccinen er ikke-levende, bør det give anledning til et randomiseret forsøg. Endvidere, hvis fase III-forsøget ikke viser en effekt på dødelighed eller sygelighed af alle årsager, der er i overensstemmelse med, hvad der var forventet baseret på vaccinens virkninger mod målsygdommen, og/eller hvis de indsamlede biomarkører og/eller immunologiske undersøgelser afslører. signaler om øget medfødt immuntolerance, bør dette foranledige en mere grundig fase IV-evaluering. Vigtigt er det, at disse vurderinger efter licensudstedelse bør indeholde information om konteksten, fordi effekten af ​​en vaccine på det generelle helbred er afhængig af faktorer såsom køn og kan modificeres af modtagerens vaccinationsstatus, af andre vacciner og interventioner. modtageren får under en opfølgning, og andre faktorer, der kan påvirke immunsystemet. Et program bør som minimum vurdere de overordnede sundhedseffekter af nye vacciner separat for kvindelige og mandlige individer. Disse anbefalinger vil gradvist føre til etablering af en global videndatabase om vaccineinteraktioner med kliniske konsekvenser og måder at teste disse på.

3.3 Økonomiske overvejelser

Udgifterne til at gennemføre et fase III-vaccineforsøg er i øjeblikket udviklerens ansvar. Udsigten til at udvide fase III-forsøg til at omfatte flere deltagere er forbundet med betydelige omkostninger. Men med mere robuste resultater kan dette reducere behovet for nogle undersøgelser efter licensudstedelse, og de yderligere sundhedsmæssige fordele ud over den specifikke sygdomsbeskyttelse kan resultere i en bredere vaccineoptagelse, uundgåeligt støttet af regeringer og sundhedsmyndigheder. Derfor er der potentiale for regering-privat sektor medsponsorering af fase III-vaccineforsøg. Evaluering efter licens kan forekomme som et fase IV-forsøg, sponsoreret af udvikleren i samarbejde med regeringen. Det kan faktisk være at foretrække, at tilsynet med evalueringen efter licensen ligger inden for sundhedsmyndighedernes eneste jurisdiktion for at sikre ægtheden.

3.4 Etiske overvejelser

Den foreslåede ramme rejser nogle vigtige etiske overvejelser. Selv i situationer uden eksisterende vacciner, vil nogle hævde, at kontrolgruppen bør have en form for intervention. Som godkendt af et ekspertpanel fra Verdenssundhedsorganisationen er placebobrug i vaccineforsøg etisk acceptabelt, når der ikke findes nogen effektiv og sikker vaccine [65]. Større fase III forsøg med længere varighed kan forårsage forsinkelser i frigivelsen af ​​en ny vaccine. Randomiseret eller trinvis udrulning af en ny vaccine vil betyde, at vaccinen ikke vil være tilgængelig for alle fra godkendelsesdatoen. I betragtning af realiteterne med produktionskapacitetsbegrænsninger kombineret med den ofte langsomme frigivelse af en ny vaccine, er den foreslåede ramme ikke kun realistisk, men sandsynligvis også mere fordelagtig for befolkningens generelle sundhed. Det er ikke længere forsvarligt at ignorere den akkumulerende evidens for, at vacciner har brede virkninger på immunsystemet og dermed risikoen for andre infektioner og i sidste ende risikoen for dødelighed og sygelighed af alle årsager. Hvis man ignorerer ikke-specifikke vaccinevirkninger, risikerer man, at nye vacciner øger sygeligheden af ​​alle årsager og endda dødeligheden og derved alvorligt underminerer vaccineprogrammernes troværdighed. For eksempel ville indførelsen af ​​HTMV have ført til store stigninger i børnedødeligheden, hvis de uspecifikke effekter ikke var blevet opdaget af uafhængige efterforskere. En frygt er, at disse foreslåede ændringer af den nuværende ramme for test, godkendelse og regulering af vacciner kan åbne døren til en uberettiget diskussion om vaccinesikkerhed, og dermed styrke anti-vaccinationsbevægelsen. Men efter vores mening ville det være ødelæggende, hvis anti-vaccinationsbevægelsen fik denne type magt til at definere og muligvis begrænse brugen af ​​en sund videnskabelig metode fremad. Vi tror på, at offentligheden vil forstå logikken i denne begrundede tilgang, sundhedsmæssigt, videnskabeligt og økonomisk. Disse initiativer vil højst sandsynligt adressere sikkerhedsproblemer og øge tilliden til sundhedsmyndighederne for at afbøde tøven med vacciner og imødegå retorikken fra anti-vaccinationsbevægelsen.

Cistanche pulver

4 konklusioner

I øjeblikket er der en veludviklet ramme for test, godkendelse og regulering af vacciner. Men med det, vi ved i dag, tester vi ikke optimalt vacciner før deres introduktion. Der er en voksende mængde beviser for, at vacciner har brede virkninger på immunsystemet og risikoen for ikke-relaterede infektioner. For at optimere vaccinefordele, reducere mulige skader og bevare offentlighedens tillid er det vigtigt at dokumentere, at en given vaccine har en netto gavnlig effekt på det generelle helbred. Med dette papir håber vi at starte en diskussion om, hvordan dette bedst kan opnås.

Referencer

1. HVEM. Retningslinjer for klinisk evaluering af vacciner: regulatoriske forventninger; 2017. WHO Technical Report Series 1004, Annex 9, 2017. Tilgængelig på https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-anneks-9

2. Onakpoya IJ. Sjældne bivirkninger i kliniske forsøg: forståelse af tre-reglen. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.

3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (red) Feltforsøg med sundhedsinterventioner: en værktøjskasse. Oxford: Oxford University Press; 2015

4. Mayr A. Udnyttelse af de positive bivirkninger ved koppevaccination. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004;51(5):199-201.

5. Calmette A. Forebyggende vaccination mod tuberkulose med BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.

6. Voroshilova MK. Potentiel brug af ikke-patogene enterovira til kontrol af menneskelig sygdom. Prog Med Virol. 1989;36:191-202.

7. Aaby P, Benn CS. Udvikling af konceptet om gavnlige uspecifikke virkninger af levende vacciner med epidemiologiske undersøgelser. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac-teknologi: tid til at ændre paradigmet? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, et al. Tidlig BCG-Danmark og neonatal dødelighed blandt vejende spædbørn<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Øjeblikkelig Bacille Calmette Guérin-vaccination til nyfødte, der kræver perinatal behandling på fødeafdelingen i Guinea-Bissau: et randomiseret kontrolleret forsøg. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. BCG-inducerede ikke-specifikke virkninger på heterolog infektionssygdom hos ugandiske nyfødte: en investigator-blind randomiseret kontrolleret undersøgelse. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993-1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Ikke-specifik effekt af standard mæslingevaccine ved 4,5 og 9 måneders alder på børnedødelighed: randomiseret kontrolleret forsøg. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Effekten af ​​en anden dosis mæslingevaccine ved 18 måneders alder på ikke-utilsigtede dødsfald og hospitalsindlæggelser i Guinea-Bissau: foreløbig analyse af et randomiseret kontrolleret forsøg. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370-8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. Effekten af ​​oral poliovaccine ved fødslen på spædbørnsdødelighed: et randomiseret forsøg. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. To randomiserede undersøgelser af effekten af ​​den russiske stamme af Bacillus Calmette-Guérin alene eller med oral poliovaccine på neonatal dødelighed hos spædbørn, der vejer<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Effekt af tidlig to-dosis mæslingevaccination på børnedødelighed og modifikation af modermæslingeantistof i Guinea-Bissau, Vestafrika: et enkeltcenter åbent randomiseret kontrolleret forsøg. Eklinisk medicin. 2022;49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. Et randomiseret forsøg med to centre af en ekstra tidlig dosis mæslingevaccine: virkninger på dødelighed og mæslingeantistofniveauer. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.

18. Curtis N. BCG-vaccination og neonatal dødelighed af alle årsager. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, et al. Har den orale poliovaccine uspecifik virkning på dødeligheden af ​​alle årsager? Naturlige eksperimenter inden for et randomiseret kontrolleret forsøg med tidlig mæslingevaccine. BMJ åben. 2016;6(12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Gavnlige ikke-specifikke virkninger af levende vacciner mod COVID-19 og andre ikke-relaterede infektioner. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Er difteri-tetanus-pertussis (DTP) forbundet med øget kvindedødelighed? En metaanalyse, der tester hypoteserne om kønsforskelle, ikke-specifikke effekter af DTP-vaccine. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. Samtidig administration af levende mæslinge- og gulfebervacciner og inaktiverede pentavalente vacciner er forbundet med øget dødelighed sammenlignet med kun mæslinge- og gulfebervacciner. En observationsundersøgelse fra Guinea-Bissau. Vaccine. 2014;32(5):598-605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, et al. Hepatitis B-vaccination forbundet med højere kvindelig end mandlig dødelighed i Guinea-Bissau: en observationsundersøgelse. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, et al. Øget kvinde-mand dødelighedsforhold forbundet med inaktiveret polio og difteri-stivkrampe-pertussis-vacciner: observationer fra vaccinationsforsøg i Guinea-Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Nationale immuniseringskampagner med oral poliovaccine reducerer dødeligheden af ​​alle årsager: et naturligt eksperiment inden for syv randomiserede forsøg. Front Folkesundhed. 2018;6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S malariavaccine og øget dødelighed hos piger. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Sammenslutning af BCG-, DTP- og mæslingeholdige vacciner med børnedødelighed: systematisk gennemgang. BMJ. 2016;13(355): i5170.

28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. WHO-gennemgangen af ​​de mulige uspecifikke virkninger af difteri-stivkrampe-pertussis-vaccine. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Fin PE, Smith PG. "Ikke-specifikke virkninger af vacciner": en vigtig analytisk indsigt, og opfordring til en workshop. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Vaccinationer mod kopper og tuberkulose er forbundet med bedre langtidsoverlevelse: et dansk case-kohortestudie 1971-2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695-705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Sammenslutning af BCG-vaccination i barndommen med efterfølgende kræftdiagnoser: en 60-års opfølgning af et klinisk forsøg. JAMA Netw åben. 2019;2(9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Levende vaccine mod mæslinger, fåresyge og røde hunde og risikoen for hospitalsindlæggelser for ikke-målrettede infektioner. JAMA. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Risiko for ikke-målrettede hospitalsindlæggelser af infektionssygdomme blandt amerikanske børn efter inaktiverede og levende vacciner, 2005-2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Trænet immunitet: en hukommelse for medfødt værtsforsvar. Celleværtsmikrobe. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin inducerer NOD2-afhængig uspecifik beskyttelse mod geninfektion via epigenetisk omprogrammering af monocytter. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG-vaccination beskytter mod eksperimentel virusinfektion hos mennesker gennem induktion af cytokiner forbundet med trænet immunitet. Celleværtsmikrobe. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Resultater af kontrolleret human malariainfektion efter BCG-vaccination. Nat Commun. 2019;10(1):874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Intravesikal BCG hos patienter med ikke-muskelinvasiv blærekræft inducerer trænet immunitet og reducerer luftvejsinfektioner. J Immunokræft. 2023;11(1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, et al. Modsatte virkninger af Vaccinia og modificeret Vaccinia Ankara på trænet immunitet. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et al. Trænet immunitet induceres hos mennesker efter immunisering med en adenoviral vektor COVID-19-vaccine. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Interagerende, uspecifikke, immunologiske virkninger af Bacille Calmette-Guerin og stivkrampe-difteri-pertussis-inaktiverede poliovaccinationer: et eksplorativt, randomiseret forsøg. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Kønsforskellige ikke-vaccinespecifikke immunologiske virkninger af difteri-stivkrampe-pertussis og mæslingevaccination. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Differentielle virkninger af BCG-vaccine på immunresponser induceret af vi-polysaccharid-tyfusvaccination: et eksplorativt randomiseret forsøg. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177-84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, et al. Det encellede epigenomiske og transkriptionelle landskab af immunitet mod influenzavaccination. Celle. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Induktion af trænet immunitet ved influenzavaccination: indvirkning på COVID-19. PLoS Pathog. 2021;17(10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. BCG-vaccinationsinduceret nødgranulopoiesis giver hurtig beskyttelse mod neonatal sepsis. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Krydsreaktive influenzavirus-specifikke CD8+ T-celler bidrager til lymfoproliferation i Epstein Barr-virus-associeret infektiøs mononukleose. J Clin Invest. 2005;115(12):3602-12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Køns- og kønsforskelle i resultaterne af vaccination gennem livsforløbet. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebæk NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Kønsforskelle i de vaccinespecifikke og ikke-målrettede virkninger af vacciner. Vaccine. 2011;29(13):2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Immunisering af seks måneder gamle spædbørn med forskellige doser af Edmonston-Zagreb og Schwarz mæslingevacciner. N Engl J Med. 1990;322(9):580-7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Kønsspecifikke forskelle i dødelighed efter højtiter-mæslingeimmunisering i landdistrikterne i Senegal. Bull World Health Organ. 1994;72(5):761-70.

52. Udvidet program om immunisering (EPI). Sikkerhed af vacciner mod mæslinger med høj titer. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357-61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Børnedødelighed efter standard, medium eller høj titer mæslingevaccination i Vestafrika. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665-73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biologisk sex påvirker vaccinens effektivitet og beskyttelse mod influenza hos mus. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, et al. Kønsspecifikke effekter af alder og kropsmasseindeks på antistofreaktioner på sæsoninfluenzavacciner hos sundhedspersonale. Vaccine. 2022;40(11):1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Sammenslutning af skrøbelighed, alder og biologisk sex med alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 messenger RNA-vaccine-induceret immunitet hos ældre voksne. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Aldersassocierede ændringer i virkningen af ​​kønssteroider på influenzavaccinereaktioner hos mænd og kvinder. NPJ-vacciner. 2019;4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Lægemiddelinteraktioner på grund af cytochrom P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. En gåde: hvorfor tilskud af A-vitamin ikke altid reducerer dødeligheden, selvom A-vitaminmangel er forbundet med øget dødelighed. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, et al. BCG-vaccination ved fødslen og indlæggelsesrate for infektion indtil 15 måneder hos danske børn: et randomiseret klinisk multicenterforsøg. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Maternal priming: Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-vaccineardannelse hos mødre forbedrer overlevelsen af ​​deres barn med et BCG-vaccinear. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.

62. Doshi P. Vil COVID-19-vacciner redde liv? Nuværende forsøg er ikke designet til at fortælle os. BMJ. 2020;371: m4037.

63. Byberg S, Benn CS. Placebobrug i vaccineforsøg: udvis forsigtighed ved brug af aktive vacciner som placebo. Vaccine. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Direkte og indirekte effektivitet af den 10-valente pneumokokkonjugatvaccine mod transport i et randomiseret klyngeforsøg. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Placebobrug i vaccineforsøg: anbefalinger fra et WHO-ekspertpanel. Vaccine. 2014;32(37):4708–12.