Effekten af ​​testosteron på Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom (AD) er en neurodegenerativ sygdom, der er ansvarlig for næsten halvdelen af ​​alle demenstilfælde i verden og gradvist stigende. Etiopatologi omfatter arvelighed, genetiske faktorer, aldring og ernæring, men kønshormoner spiller en relevant rolle. Dyremodeller viste, at testosteron (T) udøvede en neurobeskyttende effekt, der reducerede produktionen af ​​amyloid-beta (A), forbedrede synaptisk signalering og modvirkede neuronal død. Denne undersøgelse har til formål at evaluere virkningen af ​​T-deprivation og T-administration hos mennesker på indtræden af ​​demens og AD. En søgning blev udført på MEDLINE og Scopus efter "androgen deprivationsterapi" og "testosteronterapi" med "demens" og "Alzheimers." Studier af tyve års varighed med lav risiko for bias, randomiserede kliniske forsøg og case-kontrollerede undersøgelser blev overvejet. Tolv artikler om effekten af ​​androgen deprivationsterapi (ADT) og AD og sytten om T-terapi og AD blev hentet. Mænd med prostatacancer under ADT viste en højere forekomst af demens og AD. Effekten af ​​T-administration hos hypogonadale mænd med AD og kognitiv svækkelse har vist nogle positive resultater. De fleste undersøgelser viste, at T-administration forbedrede hukommelse og kognition ved AD, mens andre ikke fandt nogen fordel. Selvom nogle skævheder i undersøgelserne er tydelige, kan T-terapi til AD-patienter repræsentere en væsentlig klinisk terapi for at reducere forekomsten af ​​demens og AD-progression. Mere specifikke case-kontrollerede forsøg på effekten af ​​androgenerbehandling hos mænd og kvinder for at reducere indtræden af ​​AD er imidlertid nødvendige.

Fordele ved cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sygdom

Nøgleord: Alzheimers sygdom; Amyloid beta-peptider; Demens; østradiol; Neurobeskyttelse; Testosteron

INTRODUKTION

Alzheimers sygdom (AD) er en ødelæggende neurodegenerativ sygdom, der er ansvarlig for næsten halvdelen af ​​demenstilfældene [1] og stiger gradvist med op til 50 millioner mennesker berørt. Etiopatologi af AD er multifaktoriel, herunder genetiske faktorer og arvelighed, ernæringsforstyrrelser, mitokondriel dysfunktion, oxidativ stress og aldring [2]. AD er karakteriseret ved en unormal A-aflejring i neuroner og ekstracellulær plakdannelse, der er ansvarlig for de patologiske hændelser, hvilket forårsager neuronal degeneration [3] og synapsis dysfunktion [4]. En aflejring og reguleringen af ​​amyloid-beta (A) proteinprecursor reguleres for det meste af testosteron (T) veje og er beskrevet i en anden gennemgang [5]. Kønshormoner spiller en relevant rolle i udviklingen af ​​AD, som det fremgår af den større forekomst hos kvinder end mænd [6]. I cellulære [7] og dyremodeller af AD [8,9] blev det påvist, at T-niveau var tæt forbundet med neuronal effektivitet og reducerede A-aflejringen i hjernen. Ved at aktivere AR-signalvejen stimulerer T mikroglia-fagocytosen, fjerner A-aflejringen og hæmmer det inflammatoriske respons [10]. I rottemodellen af ​​AD blev det vist, at T forhindrede kognitiv tilbagegang ved at fjerne frie radikaler og derved øge den synaptiske plasticitet [9,11] og regulerer neuronal bioenergetisk stigende mitokondriel funktion [12], hvilket øger antioxidantaktivitet, der forhindrer neurodegenerative lidelser. Desuden reducerer T insulinresistens ved fedme, hvilket forbedrer kognitiv funktion [13]. Desuden forhindrede T vaskulær og neuronal aldring ved at øge eNOS-aktivitet og stimulere SIRT1-ekspression [14]. Adfærdspræstation og læring var forbundet med et øget SYN-ekspressionsniveau [15]. Dihydrotestosteron (DHT) så ud til at være en mere effektiv behandling til at reducere indtræden af ​​demens [16]. Hos mænd er lave serum-T-niveauer blevet impliceret i patogenesen af ​​AD [17]. I modsætning hertil synes et højere serumniveau af frit T i begge køn at være beskyttende mod AD forekomst og udvikling [18]. Lee et al [18], hos ældre forsøgspersoner, evalueret ved B-positron og magnetisk resonansbilleddannelse, fandt, at et højt frit T-niveau hos kvinder og mænd var korreleret med lavere cerebral A-aflejring og lavere kognitiv svækkelse, mens frit østradiol ikke var relateret til A eller neurodegeneration hos begge køn. Denne undersøgelse viste, at T er aktiv i det tidlige stadie af den patologiske akkumulering af A. Andre undersøgelser viste, at mænds lave T-serumniveauer var forbundet med en øget A-aflejring, hvilket forårsagede AD-udvikling [18,19] og synaptisk dysfunktion med en deraf følgende kognitiv nedgang [4]. I betragtning af den høje indvirkning af T på at opretholde hjernens sundhed, sigter denne undersøgelse på at evaluere effekten af ​​androgener afsavn og behandling på udviklingen af ​​AD.

Fordele ved cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sygdom

EFFEKTEN AF TESTOSTERON PÅ ALZHEIMERS SYGDOM

Den brede fordeling af androgenreceptorer (AR'er) i hjernen tyder på, at androgen kan spille en relevant rolle i neuronal funktion. AR er hovedsageligt udtrykt i hypothalamus og amygdala, områderne stedfortræder for indlæring og hukommelse, i telencephalon, amygdala og rygmarv [20]. Den neurotrofiske effekt af T består i at aktivere AR og forhindre A-aflejring på neuroner direkte og ved påvirkning af dets metabolit 17 -estradiol [21]. T forbedrer energimetabolismen og reducerer oxidativt stress i neuroner [22] og nedregulerer beta-sekretase (BACE1) enzymaktiviteten, et enzym der reducerer A-aflejringen, hvilket tyder på, at endogent T, uafhængigt af østrogen, kan beskytte mod AD hos mænd [23 ]. Effekten af ​​T på cellulær bioenergetik er mere effektiv end andre kønshormoner, såsom progesteron og østrogener [24]. Virkningen af ​​T på neuroner er kompleks og reguleret af dens direkte virkning forbundet med virkningerne af de forskellige metabolitter, der stammer fra T-molekylet. T og dets relaterede neurosteroider (strukturelt forskellige neurosteroider såsom progesteron, østradiol, østron, T, 3alpha-androstanediol [3 -Diol], DHEA og allopregnanolon) er involveret i reguleringen af ​​neuronaktivitet [25]. T kan aromatiseres i 17 -østradiol, i DHT efter 5 -reduktaseeffekten og i androstenedion efter den delvise reduktion med 3 -HSOR omdannet til 3 -diol, som har en østrogen effekt, som aktiverer GABA-receptorerne. 17 -østradiol aktiverer østrogenreceptorer (ER'er), hvilket forstærker nogle virkninger af T. Metabolitter af T, såsom DHT og Androstenediol viser interessante forskelle i deres relative biologiske virkninger i aktiveringen af ​​AR. Imidlertid har T en direkte neurobeskyttende effekt, uafhængigt af dets omdannelse til østradiol [23], hvilket forstærker anti-A-effekten og reducerer neuronal død fra 80 procent til 90 procent [26]. Metabolitten 3 -Diol er af relevant interesse, fordi det er et potent GABA(A)-receptormodulerende neurosteroid med antikonvulsive egenskaber, og 3 -diolproduktion, men ikke T, genopretter kognitiv og affektiv ydeevne [27] . Androstenediol er aktiv på GABA og N-methyl-d-aspartat (NMDA) receptorer, der er ansvarlige for hukommelse, indlæringsvanskeligheder og psykose. Især 5 -androstan, 3 ,17 -diolen (3 -Diol) aktiverer ER og ikke AR. NMDA-receptor-RNA er også påvirket af niveauerne af GH og insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1), der øger ekspressionen og er mere fremtrædende påvirket af kronologisk alder end af kønshormonerne (fig. 1) [28]. T påvirker kognition, øger synaptisk plasticitet [11] og øger antallet af intakte celler og dendritiske rygsøjlens tæthed i hippocampus-regionen [8]. Konstruktion reducerede hippocampus dendritiske rygsøjlens tæthed, som genoprettes ved androgenadministration. Ved tilstedeværelse af lave serum-T-niveauer kompromitteres mange biokemiske og metaboliske funktioner i hjernen (fig. 1). En meta-analyse viste, at lavt plasma T-niveau var signifikant forbundet med en øget risiko for AD, og ​​det bør betragtes som en risikofaktor for forværring af kognitiv funktion hos ældre mænd [17].

Cistanche supplement i nærheden af ​​mig - Forbedre hukommelsen

Klik her for at se produkter fra Cistanche Improve Memory

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ESTRADIOLS ROLLE

Musemodellen viste, at østradiol spillede en væsentlig rolle i reguleringen af ​​endogen neurogenese, synaptisk plasticitet og kognitiv funktion i det tidlige stadie af AD [29] og beskyttede de unge APP/PS1-mus mod kognitiv tilbagegang [30]. Hos kvinder spiller østrogener en beskyttende rolle mod neurodegeneration, og med overgangsalderens begyndelse anses faldet i plasmaniveauet for at være en afgørende faktor for udvikling af AD. Hos kvinder i overgangsalderen falder plasmaserum androgener og SHBG progressivt med alderen [31,32]. Som følge heraf stammer østradiol primært fra aromatiseringen af ​​T i ekstragonadale væv og reguleres af aromataseekspressionen i vævene [33]. Det mellemstore plasmaniveau af androgener hos kvinder falder signifikant med alderen. Plasmaniveauet af totalt og frit T i alderen 65 til 74 år sammenlignet med intervallet 18 til 24 år varierer fra henholdsvis 1,8 til 0,66 nmol/L og 23,61 til 10,81 pmoL/L. DHEAS og androstenedion falder også med en tredjedel [31]. Det er dog stadig tvivlsomt, hvorvidt østrogenadministration hos kvinder i overgangsalderen for at forhindre AD var effektiv. Selvom nogle observationsstudier fandt en reduceret forekomst af AD og demens blandt kvinder i østrogenbehandling [34-36], fandt andre ikke nogen positiv effekt [37,38]. En nylig undersøgelse af en stor befolkning på 84.739 postmenopausale kvinder viste, at systematisk administration af østrogener var forbundet med en samlet øget forekomst af AD [39]. Selvom det muligvis er gavnligt, hvis det tages i et kritisk vindue nær overgangsalderen, kan østrogenbehandling (især modsatte stoffer) påbegyndt senere i livet være forbundet med øget risiko i AD Placebo-kontrollerede forsøg rapporterede en øget risiko for forekomsten af ​​demens hos kvinder, der fik en konjugeret hesteøstrogen uafhængigt af associationen af ​​medroxyprogesteronacetat [40]. Tolppanen et al [41] fandt ingen forskelle i systemisk østrogenbrug blandt finske kvinder med AD end dem uden AD. Forholdet mellem AD-risiko og tidspunktet og typen af ​​hormonudskiftning fortjener yderligere undersøgelse [42]. Den højere forekomst af AD hos kvinder er ikke kun relateret til østrogenaktivitet, men også til plasmaniveauet af androgener, og dette kan forklare, hvorfor kvinder har øget risiko for kognitiv tilbagegang og AD sammenlignet med mænd. Østrogener udøver en forskellig, når den ikke er modsat, effekt på hjernen hos mænd og kvinder [43]. Østrogenvirkningen er ikke kun relateret til plasmaniveauerne, men også til dem, der syntetiseres i ikke-reproduktive væv, især i hjernen, og har cellespecifik østrogensyntese og ER-signalering [44]. Tibolon, et syntetisk hormon med østrogen, androgen og gestagen aktivitet, viste en neurobeskyttende effekt [45]. Selvom få undersøgelser af tibolons indvirkning på centralnervesystemet, forbedrede det hukommelsen og indlæringen [46-48]. Disse undersøgelser tyder på, at associeringen af ​​T med østrogen sandsynligvis kan være relevant i behandlingen af ​​AD, i betragtning af at T kan aromatiseres på cellulært niveau. Desuden er de neurobeskyttende virkninger induceret af østrogener forbundet med IGF-1-signalvejen [49], som bør overvejes i udviklingen af ​​AD. Som konklusion er virkningerne af 17 -østradiol på hjernen i sig selv komplekse, fordi de ikke kun kan evalueres ud fra serumniveauet, men dannelsen på celleniveau virker mere effektiv, og de vil blive evalueret med hensyn til plasmaniveauet af androgener og IGF-1.

Fig. 1. Testosteron, effekten af ​​-reduktase, reduceres til DHT, det stærkeste ikke-aromatiserbare androgen. DHT er så i Androstenediol, hvorfra metabolitterne 3 - og 3 -diol har en svag effekt på AR, mens de er mere aktive på Er og Er. 3 -diol aktiverer GABA-receptorer, som regulerer angst, depression og anfald. Testosteron er også aromatiseret i 17 -østradiol, som aktiverer Er og stimulerer mitokondriel funktion, neurotransmission og anti-inflammatorisk effekt med deraf følgende forbedret kognition. DHT og DHEAS aktiverer NMDA-receptorerne, som regulerer hukommelse, indlæringsvanskeligheder og psykose. DHT: dihydrotestosteron, NMDA: N-methyl-aspartat, AR: androgenreceptor.

METODER

Søgningen blev gennemført med at finde ud af på MEDLINE og Scopus fra år 2000 til nu, kliniske undersøgelser med følgende nøgleord: "androgen deprivation therapy" med "Alzheimers sygdom", "demens" og "Alzheimers sygdom" og "testosteron terapi" med AD.

RESULTATER

For androgen deprivationsterapi (ADT) og demens blev tyve artikler (tabel 1) og sytten for T-terapi og AD (tabel 2) hentet. Inklusionskriterier var fraværet af en historie med cancer før diagnosen prostatacancer eller dem, der fik både orkiektomi og GnRH-agonist.

ANDROGEN DEPRIVATION TERAPI OG DEMENS

Tyve undersøgelser udført på store kohorter af patienter har undersøgt effekten af ​​ADT på risikoen for at udvikle AD eller demens er blevet udvalgt [50-69]. Studierne er opsummeret i tabel 1. De fleste (13 undersøgelser) fandt en signifikant sammenhæng mellem ADT med kognitiv funktion og demens [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], mens andre gjorde ikke [55,58- 62,65,67]. Terapitypen har en fortvivlet effekt på AD [51]. Longitudinelle undersøgelser viste, at hos mænd med prostatacancer (PC) behandlet med antiandrogen terapi, faldt plasma T-niveauet, mens A-niveauet steg [19,70]. Systematiske undersøgelser viste, at mænd med PC under ADT har en højere risiko for kognitiv svækkelse og demens [71] og forværring af depression [72], bekræftet af en nylig meta-analyse [73]. De kontroversielle resultater, der kom frem fra undersøgelserne, viser kompleksiteten af ​​undersøgelsen af ​​ADTs effekt på hjernens effektivitet og demens. Baik et al [60] undersøgte en population på 1.238.879 patienter, hvoraf 35 procent gennemgik enten kemisk eller kirurgisk ADT i en opfølgning på gennemsnitligt 5,5 år, og de fandt ingen sammenhæng mellem ADT og AD. Undersøgelsen manglede dog væsentlig information; der var ingen redegørelse for brugen af ​​antiandrogener, familiehistorie med AD, rygevaner og pc-iscenesættelsesinformation og biomarkører. Især blev der ikke taget hensyn til den rutinemæssige terapi, som patienterne brugte. Desuden blev der ikke udført en specifik test til evaluering af kognitiv tilstand. Chung et al [67] påviste i en stor population, at ADT ikke var korreleret med en øget forekomst af AD eller Parkinsons sygdom. Data blev dog hentet fra en omfattende forsikringsdatabase (5.340 forsøgspersoner), og patienter blev sporet i 5 år og modtog diagnosen fra deres indeksdatabase. Der blev ikke givet specifik information om patienterne, kendskab, korrektion for forstyrrende faktorer såsom kropsvægt eller diabetes. Vi sporede hver patient (n=5.340) individuelt i 5 år (fra årene 2001 til 2013) for at diskriminere dem, der efterfølgende fik diagnosen AD, startende fra deres indeksdato. Disse data tyder på kompleksiteten i at drage væsentlige konklusioner fra en stor befolkningsundersøgelse. Undersøgelsen af ​​Nead et al [73] udført på en population på 16.888 personer med PC understøttede en statistisk signifikant sammenhæng mellem ADT-brug og AD og med varigheden af ​​ADT. Undersøgelsens metodologi var nøjagtig. Mænd, der fik kemoterapi, blev udelukket, fordi kemoterapi var forbundet med kognitiv dysfunktion og en forventet høj korrelation mellem modtagelse af kemoterapi og brug af ADT. Patienter med en historie med demens blev overvejet, og kun dem, der startede opfølgningen efter påbegyndelse af ADT, blev inkluderet. Udvælgelsen af ​​patientens undersøgelsesgruppe er afgørende for at reducere risikoen for bias. Store kohorter af patienter, der lider af PC-analyserede heterogene populationer, herunder patienter med forskellige kræftforløbsstadier, og palliativ behandling kan omfatte forskellige konfounderfaktorer, såsom smerte, kemoterapi og psykosocial og følelsesmæssig stress. Hukommelsen falder under følelsesmæssige forhold, såsom depression og angst, og kronisk psykosocial stress [74], der kan udløse AD [75]. Desuden blev tests til undersøgelse af psykiske lidelser ikke regelmæssigt anvendt med samme metodik. Endelig, men dog væsentligt, påvirker ernæringsbehov og hormoner såsom østradiol og IGF-1, som generelt ikke tages i betragtning i undersøgelserne, markant hukommelsesfald. Forskellige behandlingsformer er forbundet med en høj risiko for bias i forskningen og falske resultater. Der blev ikke fundet signifikante kognitive ændringer hos mænd med PC, som modtog ADT-behandling ved strålebehandling [59]. ADT består af forskellige metoder, herunder bilateral orkiektomi eller lægemiddelbehandling ved hjælp af gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister, antiandrogener eller kombinationsterapi [50]. De forskellige former for ADT har en anden effekt på hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen, end der kan påvirke demensudviklingen. Kao et al [62] i den kinesiske befolkning finder ingen sammenhæng mellem ADT og forekomsten af ​​demens, især ADT med GnRH-agonister og uden GnRH-agonister. Dette kan bidrage til variationen af ​​virkningerne i undersøgelser, der evaluerer demens. Hong et al [50] fandt, at det kognitive fald var højere hos patienter, der fik antiandrogenerbehandling, end dem, der gennemgik kombineret androgenblokade, bilateral orkiektomi, GnRH-agonist og ikke-ADT-behandling. Hos mænd blev den androgen-blokerede behandling på grund af PC, en signifikant stigning i plasmaniveauerne af A og øget depression og angstscore fundet [19]. Faktorer, der påvirker kognitivt fald, der interagerer med ADT, er ikke kun fysiologiske, men inkluderer også humør og træthed, især hos patienter, der står over for en høj risiko for at dø af sygdommen, og neurokognitiv tilbagegang er rimelig [76]. Den kognitive tilbagegang hos ældre er et vanskeligt klinisk aspekt at evaluere, og mange følelsesmæssige og psykologiske faktorer kan betinges. Især i undersøgelser udført på en stor population bør risikoen for bias overvejes. Kognitive symptomer påvist med den neurofysiologiske test kan let forveksles med psykologiske symptomer [66].

Tabel 1. Effekt af ADT på kognitiv svækkelse og AD udvikling

Tabel 2. Effekt af testosteronbehandling på AD og kognitiv svækkelse

EFFEKTEN AF TESTOSTERONTERAPI PÅ KOGNITION HOS PATIENTER MED ALZHEIMERS SYGDOM

Effekten af ​​T-administration for at forbedre kognition og reducere progression af AD er blevet undersøgt i sytten udvalgte undersøgelser (tabel 2) [77-93]. Nogle undersøgelser viste positive effekter af T-terapi på visse kognitive domæner hos normale og hypogonadale ældre mænd [78,81-83,88,91-93], mens andre ikke havde nogen afgørende resultater [77,79,84,85 ,87,90.]. De fleste undersøgelser, der ikke forbedrede kognition og hukommelse, blev udført på en relativt rask befolkning (60-65 år) med seksuel svækkelse, men ikke kognitiv svækkelse. T-administration var transdermal gel varierende fra 90 dage til 4 år. Resnick et al [77], på en stor population på 788 mænd, 65 år, med seksuel funktionsnedsættelse, fandt ingen effekt af T-terapi på hukommelse og kognitiv funktion. Behandlingen bestod af T-gel i 90 dage for at genoprette de fysiologiske plasma-T-niveauer. Huang et al [79] T-gelbehandling hos mænd på 60 år med lave plasma-T-niveauer forbedrede ikke hukommelsen. Asih et al [80] fandt lignende resultater hos 61-årige mænd med transdermal T-administration. Emmelot-Vonk et al [84] undersøgte raske mænd per 6 og 36 uger, der administrerede 80 mg T undecenoat oralt og viste ikke nogen kognitiv forbedring. Cherrier et al [81] evaluerede en lille gruppe hypogonadale mænd med mild kognitiv svækkelse og fandt kun en beskeden forbedring i verbal hukommelse. T-terapi omfatter en lang række doser, der varierer fra transdermal (gel 7,5 g af 1 procent), oral (80 mg/dag) og intramuskulær (200 mg/ugentlig), og dette bidrager til væsentligt forskellige kliniske resultater. Maki et al [86] fandt, at T enanthate (200 mg im hver anden uge hos almindelige mænd nedsatte verbal hukommelse. Antallet af patienter var dog meget begrænset; med kun 15 forsøgspersoner og undersøgelsen havde en vis risiko for bias Forskellige systematiske undersøgelser viste, at lave plasma T-niveauer kan være forbundet med en nedsat kognitiv evne, og T-terapi havde positive effekter på kognitiv funktion hos normale og hypogonadale ældre mænd [94-96]. Verdile et al [97], i 427 mænd med kognitiv svækkelse, fandt, at LH og plasmafrit T var omvendt korreleret med plasma A-niveau og hjerneamyloidaflejring gennem høj billeddannelse, biomarkører og tem hjernevæv hos postmenopausale kvinder viste ingen ændringer i androgen- og østrogenniveauer. I modsætning hertil viste kvinder med AD androgen- og østrogenniveauer var lave, ligegyldigt fra patienternes alder. I den mandlige hjerne var aldring korreleret med lave androgen- og østrogenniveauer. Hos dem med fremskreden AD og hjernedysfunktion var hjernens T-niveauer, men ikke østrogen, signifikant reduceret [98]. Bemærkelsesværdigt, hos patienter med hukommelsestab var A-niveauet korreleret med totale og frie T-niveauer [99]. Problemet med en standardiseret tilgang til vurdering er afgørende.

De vigtigste kemiske bestanddele af Cistanche deserticola

DISKUSSION

Selvom dyremodeller har vist effekten af ​​T i reduktionen af ​​A-aflejring og udviklingen af ​​AD i hjernen, forbliver menneskelige forsøgspersoner ikke homogene. De fleste undersøgelser viste, at ADT hos patienter med PC kompromitterer kognition og øger risikoen for PD. Ikke alle ADT-behandlinger har samme effekt. Kemoterapi og androgen-depressive lægemidler havde de mest skadelige virkninger, mens LHRH-hæmmere synes mindre involveret i kognitionsforværringsprocessen. Urologer, når de starter terapiprogrammet, bør overveje dette kliniske aspekt. Meget klinisk bevis viste, at forsøgspersoner med et lavt androgenerniveau har højere risiko for kognitiv tilbagegang [100], hukommelsestab, opmærksomhedsunderskud og motorisk funktion i multipel sklerose [100-102] og AD [88]. En progressiv reduktion af serumniveauer af LH og T i det tidlige prækliniske stadium kan betragtes som prognostisk for AD-risiko [97]. Forekomsten af ​​undersøgelser viste klart, at fysiologiske plasma T-niveauer er nødvendige for at opretholde hjernens funktion, og reducerede plasma-T-niveauer disponerer for demens og AD, bemærkelsesværdigt frie T-niveauer, kan disponere for kognitiv tilbagegang og øget risiko for AD [103]. Disse neurologiske dysfunktioner blev observeret før diagnosen [104]. De mest signifikante kohorteundersøgelser viste, at ADT hos mænd med PC var korreleret med en højere forekomst af AD [50- 53,57]. ADT bør specificeres i hvilken metodologi det blev udført: antiandrogener, kemoterapi, GnRH, fordi hver behandling udøver en anden klinisk effekt. Det kan antages, at androgener spiller en beskyttende rolle i at opretholde neuronintegritet og funktionel integritet. T's neurobeskyttende effekt udtrykkes ved cellulær lev ved at øge mitokondriel effektivitet, hvilket forbedrer den cellulære bioenergetik mere effektivt end andre kønshormoner, såsom progesteron og østrogener [24]. Ekspressionen af ​​AR, ER og aromatase er markant reduceret hos hypogonadale mænd og mænd med type 2-diabetes, hvad angår eugonadal, men T-erstatning kan vende disse underskud [105], hvilket bidrager til signifikant reduceret cellulære reaktioner på kønshormoner. Den aromatasereducerede aktivitet er en kritisk faktor for 17 -østradiolproduktionen på celleniveau. Virkningerne af T-administrationen hos patienter med AD viste dog kontroversielle resultater. Med uoverensstemmelsen i hazard ratio bør en bedre forståelse af de metodiske forskelle mellem undersøgelser være ensartet. Et af de mest kritiske aspekter af metodologien er repræsenteret ved dosis af administration af T og overholdelse af terapi. Overholdelse af terapi er afgørende for at opretholde et regelmæssigt plasmaniveau af hormoner. Imidlertid opfyldte kun 38,7 procent af patienterne, der brugte T-terapi, kriterierne, og seponeringstiden var signifikant forskellig blandt formuleringer, der var længst blandt modtagere af oral [106] og topisk behandling [107]. T-gel kan give et lavt serumniveau og derefter være ineffektiv, fordi en dosisafhængig forbedring af hukommelsen er blevet påvist [108]. T-injektioner kan være mere effektive end topisk administration, som rapporteret af Skinner et al [109]. Langtidsopfølgning, især hos mænd med mild kognitiv svækkelse, kan kun opnås med langtidsvirkende præparater (injektioner af T undecanoat eller T pelletimplantater) administreret af investigator eller behandlende læge. Desuden er plasmaniveauet af frit T og 17 -østradiol nødvendigt for at evaluere effekten af ​​behandlingen. Efter T-administration er det vigtigt at bestemme dets metabolitter, fordi de hjælper med at opretholde neuronal effektivitet, såsom 17 -estradiol og DHT. Selvom patienter får den samme T-behandling, kan de have en anden klinisk effekt på grund af Ts forskellige absorption og metabolisme (fig. 1). For det andet er virkningerne af T-administration blevet evalueret hos raske mænd, hypogonadale mænd, og kun få undersøgelser vurderede AD-patienters indvirkning [88,110]. Begge fandt en forbedring i kliniske resultater. En nylig gennemgang viste, at T-administration positivt påvirkede nogle kognitive domæner hos normale og hypogonadale ældre voksne [94], og den kliniske effekt var lille [111].

Et andet kritisk aspekt af disse undersøgelser undersøger forholdet mellem global kognitionsevaluering med Mini-Mental State Examination (MMSE) og T-niveauer. Selvom testen er meget udbredt, er bestemmelserne ikke følsomme over for små/subtile ændringer i kognition, især hos raske forsøgspersoner og mennesker, der bor i lokalsamfundet [112]. Desuden var kun høje niveauer af fri T forbundet med global kognition evalueret af MMSE, og et ikke-lineært forhold mellem MMSE-score og totalt T-niveau blev observeret. Et andet kritisk aspekt er depression, som er en klinisk tilstand, der er skadelig for hippocampus og kan ændre en mental test. Af relevans regulerer T-niveau AR- og ER-ekspression i vævene, og aromataseaktivitet er signifikant reduceret hos mænd med lave T-niveauer [105]. Udover T kan andre androgener bruges som neuroregenerationsterapi hos mænd og kvinder, såsom syntetiske androgener (oxandrolon, stanozolol, nandrolon osv.) og de selektive androgenreceptormodulatorer (SARM), som har en relevant neurobeskyttende effekt i AD [113 ] og disse potentielle terapeutiske anvendelser bliver stadig udforsket. T-behandling kan dog være nødvendigt at være langvarig og kræve overvågning for at opretholde T-serumniveauet på fysiologiske niveauer og dets metabolitter. Det er muligt, at en kombination af T-terapi sammen med en sund livsstilstilgang, herunder forbedret kost og motion, kan reducere AD-risikoen betydeligt [114]. Væsentlige forvirrende faktorer, der generelt ikke tages i betragtning, er ernæring, kropssammensætning [115] og fysisk træning, som signifikant kan reducere kognitionsfald hos ældre voksne med AD [116,117] og sygdomsprogression [118]. Nogle undersøgelsers svage sammenhæng mellem T og AD kan afspejle omvendte ætiologiske mekanismer, risiko for bias eller utilstrækkelig eller uhensigtsmæssig kontrol for potentielle forstyrrende faktorer.

Superman urter cistanche

FREMTIDSPERSPEKTIV

Undersøgelser udført på en stor population med en mere specifik tilgang til vurdering af tilstrækkelig kognitiv ydeevne og årsag-virkning af T-administration i AD, korrigeret for de forstyrrende faktorer og inklusive evaluering af plasmaniveauer af det totale og frie T, {{ 1}}østradiol og IGF-1 er påkrævet. Et andet relevant problem i medicinsk forskning er relateret til manglen på en dedikeret befolkning i kliniske forsøg.

KONKLUSIONER

Selvom der er en vis klinisk uoverensstemmelse mellem undersøgelserne, påvirker androgener hjernefunktionen betydeligt og er gavnlige hos patienter med AD. Lavt cirkulerende androgenniveau bør betragtes som en væsentlig risikofaktor for AD udvikling og hukommelsestab. T-administration hos mænd med lave plasma-T-niveauer forbedrer den globale kognitive ydeevne, hukommelse og eksekutiv funktion, og behandlingen bør starte i den tidlige fase af sygdommen. Hos mænd og kvinder med AD eller mental svækkelse kan androgener forbedre den mentale tilstand og reducere progressionen af ​​AD, hvilket har en beskyttende effekt

REFERENCER

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimers sygdom. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. Om etiopatogenesen og patofysiologien af ​​Alzheimers sygdom: en omfattende teoretisk gennemgang. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Amyloidhypotesen om Alzheimers sygdom efter 25 år. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Skæringspunktet mellem amyloid beta og tau ved synapser ved Alzheimers sygdom. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgenterapi ved neurodegenerative sygdomme. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Sex, hormoner og Alzheimers sygdom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et al. Androgen lindrer neurotoksiciteten af ​​-amyloid peptid (A) ved at fremme mikroglial clearance af A og hæmme mikroglial inflammatorisk respons på A. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et al. Beskyttende virkninger af testosteron på kognitiv dysfunktion i Alzheimers sygdom model rotter induceret af oligomert beta-amyloid peptid 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, et al. Beskyttelsesmekanisme for testosteron på kognitiv svækkelse i en rottemodel for Alzheimers sygdom. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et al. Beskyttende virkninger af testosteron på præsynaptiske terminaler mod et oligomert amyloid peptid i primær kultur af hippocampale neuroner. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, et al. Effekter af testosteron på synaptisk plasticitet medieret af androgenreceptorer i SAMP8-hanmus. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Forbedring af neuronal bioenergetik ved neurosteroider: implikationer for aldersrelaterede neurodegenerative lidelser. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Testosteronmangel, insulinresistent fedme og kognitiv funktion. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Testosteronmangel accelererer neuronal og vaskulær aldring af SAMP8-mus: beskyttende rolle af eNOS og SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Effekter af testosteronbehandling på synaptisk plasticitet og adfærd i alderdomsaccelererede mus. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et al. Dihydrotestosteronbehandling forsinker konverteringen fra mild kognitiv svækkelse til Alzheimers sygdom hos SAMP8-mus. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et al. Lavt testosteronniveau og risiko for Alzheimers sygdom hos ældre mænd: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, et al.; KBASE Research Group. Kønsspecifik forening af kønshormoner og gonadotropiner, med hjerneamyloid og hippocampus neurodegeneration. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. En etårig opfølgningsundersøgelse af sammenhængen mellem kemisk kastration, kønshormoner, beta-amyloid, hukommelse og depression hos mænd. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Fordeling af androgen- og østrogenreceptor-mRNA-holdige celler i rottehjernen: en in situ hybridiseringsundersøgelse. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron stimulerer hurtig sekretorisk amyloid-precursorproteinfrigivelse fra rottehypothalamusceller via aktiveringen af ​​den mitogen-aktiverede proteinkinase-vej. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, et al. Hæmning af oxidativt stress af testosteron forbedrer synaptisk plasticitet hos ældningsaccelererede mus. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. Genetisk målrettet aromatase i transgene han-amyloid-precursorprotein-mus nedregulerer beta-sekretase (BACE1) og forhindrer Alzheimer-lignende patologi og kognitiv svækkelse. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Kønshormon-relaterede neurosteroider redder differentielt bioenergetiske underskud induceret af amyloid- eller hyperphosphoryleret tau-protein. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroid og neurotransmitter ændringer i Parkinsons sygdom. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Østrogen- og androgenbeskyttelse af humane neuroner mod intracellulær amyloid beta1-42 toksicitet gennem varmechokprotein 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alpha-androstanediol, men ikke testosteron, dæmper aldersrelaterede fald i kognitiv, angst og depressiv adfærd hos hanrotter. Front Aging Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. N-methyl-D-aspartat-receptor-mRNA-niveauer ændres under reproduktiv senescens i hippocampus hos hunrotter. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Effekten af ​​østradiol på neurogenese og kognitive funktioner i Alzheimers sygdom. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. Estradiol-erstatning i den kritiske periode beskytter hippocampale neurale stamceller for at forbedre kognition i APP/PS1-mus. Front Aging Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgenniveauer hos voksne kvinder: ændringer med alderen, overgangsalderen og ooforektomi. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. En prospektiv longitudinel undersøgelse af serumtestosteron, dehydroepiandrosteronsulfat og kønshormonbindende globulinniveauer gennem overgangsalderen. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatase og reguleringen af ​​østrogenbiosyntese--nogle nye perspektiver. Endocrinology 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Effekt af østrogen under overgangsalderen på risiko og alder ved debut af Alzheimers sygdom. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormonerstatningsterapi og forekomst af Alzheimers sygdom hos ældre kvinder: Cache County-undersøgelsen. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, et al. Effekten af ​​østrogenerstatningsterapi på Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom hos postmenopausale kvinder: en metaanalyse. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Postmenopausal hormonbehandling og Alzheimers sygdom: en prospektiv kohorteundersøgelse. Neurology 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Risiko for Alzheimers sygdom blandt brugere af postmenopausal hormonbehandling: et landsdækkende case-kontrolstudie. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Brug af postmenopausal hormonbehandling og risiko for Alzheimers sygdom i Finland: en landsdækkende case-kontrolundersøgelse. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Østrogen plus gestagen og forekomsten af ​​demens og mild kognitiv svækkelse hos postmenopausale kvinder: Women's Health Initiative Memory Study: et randomiseret kontrolleret forsøg. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Systemisk østrogenbrug og seponering efter diagnosen Alzheimers sygdom i Finland 2005-2012: en landsdækkende eksponeringsmatchet kohorteundersøgelse. Drugs Aging 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Hormonbehandling og Alzheimers sygdom demens: nye resultater fra Cache County-undersøgelsen. Neurology 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Østrogenvirkninger i hjernen og grundlaget for differentiel virkning hos mænd og kvinder: en sag for kønsspecifik medicin. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Østrogensyntese og signalveje under aldring: fra periferien til hjernen. Trends Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Virkningerne af tibolon hos ældre postmenopausale kvinder. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Effekten af ​​tibolon versus kontinuerlig kombineret norethisteronacetat og østradiol på hukommelse, libido og humør hos postmenopausale kvinder: en pilotundersøgelse. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Gavnlig effekt af tibolon på humør, kognition, velvære og seksualitet hos kvinder i overgangsalderen. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone reverserer de kognitive virkninger forårsaget af administration af leuprolidacetat, hvilket forbedrer humør og livskvalitet hos patienter med symptomatiske uterine leiomyomer. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Effekter af østrogen i hjernen: er det et neurobeskyttende middel ved Alzheimers sygdom? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et al. Forskellige androgen-deprivationsterapier kan have en differentiel indvirkning på kognition - en analyse fra en befolkningsbaseret undersøgelse ved hjælp af en tidsafhængig eksponeringsmodel. Cancer Epidemiol 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Type af androgen-deprivationsterapi og risiko for demens blandt patienter med prostatacancer i Taiwan. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Sammenhæng mellem brug af androgen deprivationsterapi og diagnose af demens hos mænd med prostatacancer. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Risiko for demens efter androgen-deprivationsterapi til behandling af prostatacancer. Prostatakræft Prostatic Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Kognitiv funktion, depression og angst hos patienter, der gennemgår radikal prostatektomi med og uden adjuverende behandling. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Androgen deprivationsterapi for prostatacancer og risiko for demens. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Korrelation af androgen-deprivationsterapi med kognitiv dysfunktion hos patienter med prostatacancer: en landsdækkende befolkningsbaseret undersøgelse ved hjælp af National Health Insurance Service-databasen. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Risici for store langsigtede bivirkninger forbundet med androgen-deprivationsterapi hos mænd med prostatacancer. Farmakoterapi 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Indvirkning af androgen-deprivationsterapi på selvrapporteret kognitiv funktion hos mænd med prostatacancer. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Sammenslutning af androgen deprivationsterapi med demens hos mænd med prostatacancer, som modtog definitiv strålebehandling. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Risiko for Alzheimers sygdom blandt senior Medicare-modtagere behandlet med androgen-deprivationsterapi for prostatacancer. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Effekter af langvarig androgen-deprivationsterapi på kognitiv funktion over 36 måneder hos mænd med prostatacancer. Cancer 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Ingen øget risiko for demens hos patienter, der modtager androgen-deprivationsbehandling for prostatacancer: en 5-års opfølgningsundersøgelse. Asian J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Kognitive virkninger af androgen-deprivationsterapi hos mænd med fremskreden prostatacancer. Urology 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Sammenhæng mellem androgen-deprivationsterapi og risiko for demens. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Androgen-deprivationsterapi og risikoen for demens hos patienter med prostatacancer. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Kognitive og neuroadfærdsmæssige symptomer hos patienter med ikke-metastatisk prostatacancer behandlet med androgen deprivation terapi eller observation: en blandet metode undersøgelse. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Behandling med androgen deprivation øgede ikke risikoen for Alzheimers og Parkinsons sygdom hos patienter med prostatacancer. Andrology 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Androgen deprivationsterapi og fremtidig risiko for Alzheimers sygdom. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Forløb og prædiktorer for kognitiv funktion hos patienter med prostatacancer, der modtager androgen-deprivationsterapi: en kontrolleret sammenligning. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Kemisk andropause og amyloid-beta-peptid. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Kognitiv svækkelse hos mænd med prostatacancer behandlet med androgen-deprivationsterapi: en systematisk gennemgang og meta-analyse. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Neuropsykiatrisk virkning af androgen-deprivationsterapi hos patienter med prostatacancer: aktuelle beviser og anbefalinger til klinikeren. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Androgen deprivationsterapi for prostatacancer og demensrisiko: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Prostatakræft Prostatic Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stress som en risikofaktor for Alzheimers sygdom. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Kronisk psykosocial stress udløser kognitiv svækkelse i en ny risikomodel for Alzheimers sygdom. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Androgen deprivationsterapi, demens og kognitiv dysfunktion hos mænd med prostatacancer: hvor meget røg og hvor meget brand? Cancer 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Testosteronbehandling og kognitiv funktion hos ældre mænd med lavt testosteron og aldersrelateret hukommelsessvækkelse. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Effekterne af testosterontilskud på kognitiv funktion hos ældre mænd. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Effekter af langvarig testosteronadministration på kognition hos ældre mænd med lave eller lave til normale testosteronkoncentrationer: en forudbestemt sekundær analyse af data fra det randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede TEAAM-forsøg. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Testosteronerstatningsterapi hos ældre mandlige subjektiv hukommelsesklagere: dobbeltblind randomiseret crossover placebo-kontrolleret klinisk undersøgelse af fysiologisk vurdering og sikkerhed. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Testosteronbehandling af mænd med let kognitiv svækkelse og lave testosteronniveauer. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Kognitive virkninger af testosteron og finasterid administration hos ældre hypogonadale mænd. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Kognition modificeres ikke af store, men midlertidige ændringer i kønshormoner hos mænd. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Effekt af testosterontilskud på funktionel mobilitet, kognition og andre parametre hos ældre mænd: et randomiseret kontrolleret forsøg. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Eksogent testosteron alene eller sammen med finasterid forbedrer ikke målinger af kognition hos raske ældre mænd med lavt serumtestosteron. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Intramuskulær testosteronbehandling hos ældre mænd: tegn på hukommelsesfald og ændret hjernefunktion. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Karakterisering af verbal og rumlig hukommelse ændrer sig fra moderate til suprafysiologiske stigninger i serumtestosteron hos raske ældre mænd. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Effekter af testosteron på kognition og humør hos mandlige patienter med mild Alzheimers sygdom og raske ældre mænd. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Effekt af oral testosteron undecanoat på visuospatial kognition, humør og livskvalitet hos ældre mænd med lav-normal gonadal status. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Effekter af testosteron på adfærd, depression og kognitiv funktion hos ældre mænd med mildt kognitivt tab. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Et pilotstudie om virkningerne af testosteron hos hypogonadale aldrende mandlige patienter med Alzheimers sygdom. Aging Male 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Aktiverende virkninger af testosteron på kognitiv funktion hos mænd. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Testosterontilskud forbedrer rumlig og verbal hukommelse hos raske ældre mænd. Neurology 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. En gennemgang af virkningerne af testosterontilskud hos hypogonadale mænd med kognitiv svækkelse. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron og kognitiv funktion: aktuelle kliniske beviser for et forhold. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Effekter af testosteronterapi på kognitiv funktion i aldring: en systematisk gennemgang. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; AIBL Research Group. Forbindelser mellem gonadotro-stifter, testosteron og amyloid hos mænd med risiko for Alzheimers sygdom. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Hjerneniveauer af kønssteroidhormoner hos mænd og kvinder under normal aldring og ved Alzheimers sygdom. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Forholdet mellem testosteron, kønshormonbindende globulin og plasmaamyloid beta-peptid 40 hos ældre mænd med subjektivt hukommelsestab eller demens. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. En opdateret anmeldelse: androgener og kognitiv svækkelse hos ældre mænd. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Lavt testosteron er forbundet med handicap hos mænd med multipel sklerose. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Forbindelse mellem dehydroepiandrosteron-sulfat og opmærksomhed hos langtidsoverlevere af akut lymfatisk leukæmi i barndommen behandlet med kun kemoterapi. Psychoneuroendocrinology 2017;76:114-8.

103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Lavfrit testosteron er en uafhængig risikofaktor for Alzheimers sygdom. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Gratis testosteron og risiko for Alzheimers sygdom hos ældre mænd. Neurology 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Formindskede androgen- og østrogenreceptorer og aromataseniveauer hos hypogonadale diabetiske mænd: reversering med testosteron. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et al.; Ontario Drug Policy Research Network. Egnetheden og vedholdenheden af ​​testosteronerstatningsterapi i Ontario. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Topisk testosteronterapiadhærens og resultater blandt mænd med primær eller sekundær hypogonadisme. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108. Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. Testosteronerstatning forårsager dosisafhængige forbedringer i rumlig hukommelse blandt ældre hanrotter. Psykoneuroendokrinologi 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Muskelreaktioner på testosteronudskiftning varierer efter administrationsvej: en systematisk gennemgang og meta-analyse. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Coandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Amyloid precursor protein mRNA niveauer i Alzheimers sygdom hjerne. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111. Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Effekter af testosterontilskud på separate kognitive domæner hos kognitivt sunde ældre mænd: en metaanalyse af aktuelle randomiserede kliniske forsøg. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitiv præstation på den mini-mentale tilstandsundersøgelse og den kognitive vurdering i Montreal på tværs af den sunde voksne levetid. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Selektiv androgenreceptormodulator RAD140 er neurobeskyttende i dyrkede neuroner og kainat-læsionerede hanrotter. Endocrinology 2014;155:1398-406.

114. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Flere mekanismer, der forbinder type 2-diabetes og Alzheimers sygdom: testosteron som en modifikator. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Thiamin- og fosfatestere koncentrationer i fuldblod og serum fra patienter med alkoholmisbrug: sammenhæng med kognitive underskud. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116. Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Effekter af fysisk aktivitet og træning på den kognitive funktion af patienter med Alzheimers sygdom: en meta-analyse. BMC Geriatr 2019;19:181.

117. Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Kognitive virkninger af aerob træning i Alzheimers sygdom: et randomiseret pilotforsøg. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Træningsfordele ved Alzheimers sygdom: state-of-the-science. Aging Res Rev 2020;62:101108.