Immunfænotypning af tumormikromiljøet

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tumorvæv er ofte afhængigt af det mikromiljø, det afhænger af, og tumorimmunmikromiljøet (TIME) er et ekstremt komplekst system, hvor forskellige immunceller, stromaceller og cytokiner kan interagere med tumorer. Reguleringen af ​​disse immunsystemnetværk har komplekse interaktioner med tumorer og har en vigtig indflydelse på tumorudvikling og immunterapirespons.

Fordel vedcistanche: anti-tumor og forbedrettumor immun mikromiljø

Overordnet immunfænotype af tumormikromiljøet

Den overordnede status for tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) i tumormikromiljøet (TME) er korreleret med immunterapiens effektivitet. Standard patologiske kræftbilleder kan opnås baseret på dyb læring-afledt "computerfarvning" og bruges til identifikation af tumor TIL'er. Ifølge status for immunceller i TIME kan tumorimmuninfiltrationsmønstre groft opdeles i tre typer: immuninflammationstype, immunudelukkelsestype og immunørkentype. Den immun-inflammatoriske type er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​CD8 plus og CD4 plus T-celler i tumorparenchyma, ledsaget af ekspressionen af ​​immun checkpoint molekyler, hvilket tyder på, at sådanne tumorer har en potentiel antitumor immunrespons på ICIs behandling. Den immun-ekskluderede type er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​forskellige immuncelletyper i den aggressive margin eller stroma af tumoren, men som ikke infiltrerer tumorparenkymet. Undersøgelser har analyseret prøver før behandling mod programmeret celledød 1 (PD-1)/og dens ligand (programmeret celledødsligand 1, PD-L1), og resultaterne viser, at respondere invaderer CD8 plus T-cellemængden var relativt høj ved den seksuelle margin, og seriel prøvetagning under behandlingen viste en stigning i CD8 plus T-celleinfiltration af tumorparenkymet. Den immune ørkentype er karakteriseret ved mangel på rigelige T-celler i tumorparenkymet eller stromaet, som er dårligt responsivt over for ICI'er. For nylig er en immunscore blevet foreslået som en effektiv indikator til at karakterisere TME-immunstatus, tumorklassificering og til at forudsige behandlingsrespons og prognose, der involverer ekspressionen af ​​to lymfocytpopulationer (CD8 plus og memory [CD45RO plus ] T-celler) i center- og tumorinvasive marginer. massefylde. MLECNIK et al evaluerede immunscoren i 599 tilfælde af stadium I-IV kolorektal cancerprøver og bekræftede, at den var signifikant korreleret med progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos tumorpatienter, og mange faktoranalyser viste også immunscores overlegenhed til at forudsige sygdomstilbagefald og overlevelse. Værdien af ​​immunscorer til at forudsige effektiviteten af ​​ICIs-terapi er ved at blive valideret i kliniske forsøg med melanom og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Forbedre immunitet og anti-tumor: cistamche supplerer pulver

En undersøgelse brugte transkriptomanalyse til at klassificere TME og bekræftede, at mikromiljøsubtyper kan bruges som prædiktorer for immunterapis effektivitet. Forskerne søgte først i den offentliggjorte litteratur for funktionelle genekspressionssignaturer (Fges) af TME-komponenter (såsom tumorhovedkomponenter, immunceller, stromale celler og andre cellepopulationer); derefter konstrueret en omfattende Delineate en enkelt model af TME; brug derefter flere databaser såsom Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) eller Genotype-Tissue Expression (GTEx) Nøjagtigheden af ​​Fges-klassifikationen blev valideret med datasættet i og fundet at være meget celletype specifikke, såsom ekspressionen af ​​gener, der er karakteristiske for tumorproliferation (herunder cellecyklus- og tumorprogressionsrelaterede gener) sammenlignet med normalt væv og modermærker. Malignt melanom har en stærk korrelation; endelig blev 29 Fges brugt til at klassificere melanom TME og opdelt i følgende 4 mikromiljøsubtyper: (1) immunberiget og fibrotisk (immunberiget, fibrotisk, IE/F); (2) Immunberigelse, ikke-fibrotisk (immunberiget, fibrotisk, IE); (3) fibrotisk (fibrotisk, F); (4) immun-depleteret (immun-depleteret, D). De ovennævnte forskellige TME-undertyper er signifikant forskellige, har en sammenhæng med immunterapi og kan bruges som potentielle forudsigende biomarkører. For eksempel i anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) immunterapi havde patienter med kutan melanom type IE en responsrate på 82 procent på behandling sammenlignet med 10 for type F procent og IE OS er den længste. Derudover kan den dynamiske udvikling af TME til immunterapi også observeres ved at analysere før og efter immunterapi. For eksempel blandt melanompatienter, der modtog anti-PD-1-behandling, var responderne grundlæggende IE/F eller IE, som forblev uændret under behandlingen eller udviklede sig til et immunberiget miljø; mens ikke-respondere for det meste var F TME'er-typen, som ser ud til at opretholde eller bevæge sig mod den immunsuppressive TME under behandlingen. Dette TME-klassifikationssystem kan også forklare effektiviteten af ​​immunterapi hos patienter med lav tumormutationsbyrde (TMB), og i en udvidet kohorte uden TMB-data har TME-klassificering ved brug af biopsier før og under behandling stadig et godt forudsigelsespotentiale. Derfor kan de to klassifikationssystemer, TME-typning og TMB-analyse, supplere hinanden som immunterapi-biomarkører.

Drageurt: cistamche

Specifikke mikromiljømæssige immunfænotyper

Ud over mikromiljøets overordnede immunfænotype kan ekspressionen af ​​nogle molekyler på immunceller eller stromaceller i TME også karakterisere specifikke immunfænotyper i mikromiljøet og derved påvirke immunterapiens effektivitet og er gradvist blevet udforsket som en forudsigelse. markør for immunterapi. . Nylige undersøgelser har fundet ud af, at CD28 kan bruges som en prædiktiv markør for immunterapis effektivitet, og på baggrund heraf kan der udvikles nye immunterapier. I modsætning til CTLA-4 er CD28 en co-stimulerende receptor, der interagerer med CD80/86 for at modulere immunfunktionen, der aktiverer flere mekanismer, der fremmer immunresponser. T-lymfocyttyrosinkinase (LCK), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway og proteinkinase C (PKC) og andre signalveje kan aktivere CD28 og aktiverer derefter en række nedstrøms transkriptionsfaktorer, såsom aktivatorprotein{{ 9}} (AP-1) og nuklear faktor-κB (nuklear transkriptionsfaktor-κB, NF-κB). Disse transkriptionsfaktorer er kritiske for IL-2-produktion og T-celleaktivering og overlevelse. KAMPHORST et al. fandt, at CD28-signalering spiller en vigtig rolle i aktiveringen og genopretningen af ​​CD8 plus T-celleproliferation og antitumorrespons. Anti-PD-1-terapi har en selektiv spredningseffekt på CD28 plus-celler. Derfor anbefales det at bruge CD28 som en prædiktor for CD8 plus T-celler hos tumorpatienter. Potentielle biomarkører for respons. Derudover hæmmer PD-1 signalering gennem T-cellereceptoren (TCR) efter at være blevet aktiveret af dens ligand PD-L1. Ved at detektere PD-1-signalering i et biokemisk rekonstitutionssystem, HUI et al. fandt, at den co-stimulerende receptor CD28 er mere sandsynlig end TCR som et mål for PD-1 til at rekruttere Shp2-phosphatase-dephosphorylering; PD-1-aktivering af L1 dephosphorylerer fortrinsvis i stedet for TCR. Derfor menes det, at PD-1 hovedsageligt hæmmer T-cellefunktionen ved at inaktivere CD28-signalering, hvilket indikerer, at den co-stimulerende vej spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​effektor T-celle (Teffs) funktion og anti-PD-L1/PD -1 terapeutisk responseffekt. I fremtiden kan redningen af ​​T-celle-udtømningsfænotypen ved bedre at blokere PD-1-binding til CD28 være en potentielt effektiv antitumorimmunterapistrategi.

cistamche te forbedrer immunitet og anti-tumor og kræft

Ud over at aktivere molekyler er ekspressionen af ​​immunkontrolpunkter på overfladen af ​​immunceller også en afspejling af immunfænotypen i et specifikt mikromiljø, som kan påvirke og forudsige immunterapiens effektivitet. Blandt dem er PD-1 det mest undersøgte og udbredte checkpoint-molekyle. Undersøgelser har fundet ud af, at balancen mellem PD-1-ekspression mellem effektor-T-celler og regulatoriske T-celler (Tregs) i TME kan forudsige den kliniske effekt af PD-1-blokadeterapi. Undersøgelsen brugte flowcytometri til at detektere TIL'er og fandt, at forholdet mellem PD-1 plus CD8 plus T-celler/PD-1 plus Tregs-celler i TME hos patienter med effektiv og ineffektiv PD-1 monoklonalt antistofbehandling var signifikant forskellig, og TME for patienter med effektiv behandling var signifikant forskellig. Der er en høj infiltration af PD-1 plus CD8 plus T-celler i TME, og CD8 plus T-celler med høj PD-1-ekspression har antigenpeptider med høj affinitet; tværtimod er PD-1 i høj grad udtrykt i effektor Treg-celler i TME for behandlingsineffektive patienter. Et andet nyt immun checkpoint-protein er T-celle-immunoglobulin og ITIM-domænet (T-celle-immunoglobulin- og immunoreceptor-tyrosin-baseret inhibitorisk motivdomæne, TIGHT), som er involveret i lymfocytter, især i effektor CD8 plus T-celler og naturlige dræbere. udtrykt i naturlige dræberceller (NK). TIGIT kan hæmme immunceller i flere trin af tumorens immuncyklus. Når TIGIT på overfladen af ​​NK-celler og T-celler binder til den højt udtrykte poliovirus-receptor (PVR eller CD155) på overfladen af ​​tumorceller, blev tumorcelledræbende virkninger af NK-celler og T-celler hæmmet. Antitumorimmunitet kan genoprettes, når TIGIT forhindres i at binde til dets ligander. For eksempel er MK-7684 et humaniseret IgG1 monoklonalt antistof, der binder TIGIT og blokerer dets interaktion med dets ligander CD112 og CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Derudover kan immunceller også udtrykke andre hæmmende receptorer, såsom CTLA-4, T-celle-immunoglobulin og mucinholdigt molekyle 3 (TIM-3) osv., som fører til tumorimmunresistens. THOMSEN et al. fandt, at øget co-ekspression af flere immunkontrolpunkter, såsom PD-1, TIM-3, CTLA-4 og lymfocytaktiveringsgen-3 (LAG-3 ), kan fremme T-celleprogression Seksuel alvorlig udmattelse, som yderligere medierer generering af resistens mod ICI'er. Tilsammen kan ekspressionen af ​​disse immunaktiverende molekyler og kontrolpunktmolekyler repræsentere mikromiljøspecifikke immunfænotypiske signaturer, som ikke kun har potentiel værdi til at forudsige den terapeutiske effekt af ICI'er, men også hjælper med at lette udviklingen af ​​immunterapeutiske strategier rettet mod disse molekyler.