Immunologiske egenskaber styrer overgangen fra COVID-19 til endemisk tilstand

Mennesker er jævnligt blevet truet af nye patogener, der dræber en væsentlig del af alle fødte mennesker. De seneste årtier har set adskillige udfordringer fra akutte virusinfektioner, herunder alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS), Mellemøstens respiratoriske syndrom (MERS), Hendra, Nipah og Ebola. Heldigvis var alle lokalt indesluttet. Når indeslutningen ikke umiddelbart lykkes, som det er sandsynligt for det nye beta-coronavirus alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), er vi nødt til at forstå og planlægge overgangen til endemisk og fortsat cirkulation med mulige ændringer i sygdommens sværhedsgrad på grund af virusudvikling og opbygning af værtsimmunitet og -resistens.

Viral infektion er en stor medicinsk udfordring, som verden står over for i dag, præget af udbredt sygelighed og høj overførbarhed. Akut viral infektion, især lungebetændelse, er blevet et globalt folkesundhedsproblem, der alvorligt påvirker folks sundhed og sikkerhed.

Immunitet er et af vores vigtigste våben i kampen mod virusinfektioner. Menneskelig immunitet refererer til kroppens modstand mod patogener, herunder medfødt immunitet og erhvervet immunitet. Medfødt immunitet refererer til det naturlige immunsystem i den menneskelige krop, som kan ramme patogener hurtigt; erhvervet immunitet refererer til den immunrespons, som kroppen producerer efter udsættelse for patogener.

Akut virusinfektion kan påvirke kroppens immunitet betydeligt. På den ene side vil virussen trænge ind i kroppen gennem forskellige kanaler, forstyrre menneskekroppens normale immunforsvar, ødelægge immunsystemets balance og funktion og få kroppens immunitet til at falde. På den anden side har den inflammatoriske respons og immunrespons efter virusinfektion forårsaget en stor byrde på den menneskelige krop, forbruge en masse energi og næringsstoffer, hvilket resulterer i træthed og svaghed og yderligere fald i immunitet.

Derfor er forbedring af immuniteten en af ​​de effektive måder at forhindre akut viral infektion på. Mange forskere har fundet ud af, at en sund kost, moderat motion, en god attitude og tilstrækkelig søvn kan forbedre immuniteten. Derudover kan folk forebygge visse virusinfektioner ved at blive vaccineret. Det antages, at med den fortsatte udvikling af videnskab og teknologi, vil vi få bedre fremskridt i forebyggelse og behandling af akutte virusinfektioner.

Kort sagt bør man bevare en positiv holdning til at møde akut virusinfektion. Kun ved at styrke sundhedsuddannelsen og styrke den personlige immunitet kan vi mere effektivt forebygge og kontrollere virusinfektion og sikre folks sundhed og sikkerhed. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi Cistanche er rig på forskellige antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler, reducere oxidativt stress og forbedre immunsystemets modstandsdygtighed.

Klik cistanche tubulosa fordele

SARS-CoV-2 er en ny virus, der forårsager COVID-19. Virusset har et højt grundlæggende reproduktionstal (R0) og kan overføres under den asymptomatiske fase af infektionen, hvilket begge gør det svært at kontrollere (3). Der er dog seks andre coronavirus med kendte menneskelige transmissionskæder, som kan give fingerpeg om fremtidige scenarier for den nuværende pandemi. Der er fire humane coronavirusser (HCoV'er), der cirkulerer endemisk rundt om på kloden; disse forårsager kun milde symptomer og er ikke en væsentlig byrde for folkesundheden (4). To andre HCoV-stammer, SARS-CoV-1 og MERS-CoV, dukkede op i de seneste årtier og har højere dødsfaldsrater (CFR'er) og højere infektionsdødsfaldsratioer (IFR'er) end COVID-19, men blev indeholdt og spredes således aldrig vidt (5, 6).

Vi foreslår en model til at udforske de potentielle ændringer i både transmission og sygdomsgrad af nye HCoV'er gennem overgangen til endemicitet. Vi fokuserer på SARSCoV-2 og diskuterer, hvordan konklusionerne ville adskille sig for nye coronavirusser, der ligner SARS-CoV-1 og MERS-CoV.

Vi antager, at alle HCoV'er fremkalder immunitet med lignende karakteristika, og det nuværende akutte folkesundhedsproblem er en konsekvens af epidemisk fremkomst i en immunologisk naiv befolkning, hvor ældre aldersgrupper uden tidligere eksponering er mest sårbare over for alvorlig sygdom. Vi bruger vores estimater af immunologiske og epidemiologiske parametre for endemiske HCoV'er til at udvikle en kvantitativ model for endemisk overførsel af en virus med SARS-CoV-2-lignende karakteristika, herunder aldersafhængigheden af ​​sværhedsgraden. Vores model overvejer eksplicit tre separate mål for immuneffektivitet, der aftager med forskellige hastigheder (fig. S1).
Med udgangspunkt i ideer fra vaccinemodelleringslitteraturen foreslår vi, at immunitet kan beskytte på tre måder (7). I sin mest robuste form kan steriliserende immunitet forhindre et patogen i at replikere og derved gøre værten modstandsdygtig overfor geninfektion. Vi betegner denne egenskab for immuneffektivitet vedrørende følsomhed (IES). Hvis immunitet ikke forhindrer geninfektion, kan det stadig svække patologi på grund af geninfektion (IEP) og/eller reducere overførbarhed eller infektiøsitet (IEI). Faktisk giver eksperimentelle geneksponeringsundersøgelser af endemiske HCoV'er bevis for, at de tre immuneffekter ikke aftager med samme hastighed (8, 9). Callow et al.s eksperimentelle undersøgelse (8) viser, at geninfektion er mulig inden for et år (relativt kort IES); Men efter geninfektion er symptomerne milde (høj IEP), og virussen fjernes hurtigere (moderat IEI). Nærmere oplysninger om modellens udledning kan findes i afsnit 2 i de supplerende materialer (SM).

Vi genanalyserer et detaljeret datasæt, der estimerer aldersspecifik seroprevalens baseret på både immunoglobulin M (IgM; akut respons) og IgG (langtidshukommelse) mod alle fire cirkulerende HCoV'er hos børn og voksne (10) for at estimere parameterintervaller for transmission og aftagende af immunitet (fig. 1A). Den hurtige stigning i både IgM og IgG seroprevalens indikerer, at primær infektion med alle fire endemiske HCoV-stammer sker tidligt i livet, og vores analyse af disse data giver os et estimat for gennemsnitsalderen for primær infektion (MAPI) mellem 3,4 og 5,1 år, med næsten alle smittet inden 15 år (se SM sektion 1 for detaljer).
Fraværet af påviselige IgM-titere hos et individ over 15 år tyder på, at geninfektion af voksne forårsager et tilbagekaldelsesrespons, hvilket indikerer, at selvom HCoV-specifik immunitet kan aftage, går den ikke tabt. Hvorvidt immuniteten ville falde til naive niveauer i fravær af høj patogencirkulation er fortsat et åbent spørgsmål.

For at de fleste mennesker kan blive smittet så tidligt i livet - yngre end mæslinger i prævaccinetiden - skal angrebsraten overstige overførsel fra primære infektioner alene. Modellen viser, at en høj angrebsrate kan opstå fra en kombination af høj overførselsevne fra primære infektioner (dvs. høj R0), aftagende steriliserende immunitet og væsentlig overførsel fra reinfektioner hos ældre individer. Den hurtige aftagende steriliserende immunitet er også rapporteret i eksperimentelle HCoV-infektioner hos mennesker, som viste, at geninfektion er mulig 1 år efter en tidligere infektion, dog med mildere symptomer (IEP) og en kortere varighed (IEI) (8). Figur 1B viser de plausible kombinationer af aftagende immunitet og transmission fra reinficerede individer, som er nødvendige for at producere MAPI observeret i figur 1A, baseret på steady-state infektionsniveauer (se SM afsnit 2.1 for detaljer). Tabel 1 viser intervallerne for de parametre, der er brugt i vores simuleringer.

Ved begyndelsen af ​​et udbrud afspejler aldersfordelingen af ​​tilfælde befolkningens (fig. 2A). Men når først demografien for infektion når en stabil tilstand, forudsiger vores model, at primære tilfælde næsten udelukkende forekommer hos babyer og små børn, som i tilfælde af COVID-19 oplever en lav CFR og en samtidig lav IFR. Reinfektioner hos ældre individer forudsiges at være almindelige i den endemiske fase og bidrage til overførsel, men i denne steady-state population har ældre individer, som ville være i risiko for alvorlig sygdom fra en primær infektion, erhvervet sygdomsreducerende immunitet efter infektion i barndommen. Det øverste panel i fig. 3B illustrerer, hvordan den samlede IFR for SARSCoV-2 falder drastisk og falder til sidst under sæsonbestemt influenza (~0.001), når den endemiske steady state er nået.

Den tid, det tager at fuldføre skiftet i IFR, efterhånden som endemicitet udvikler sig, afhænger af både transmission (R0) og tab af immunitet [aftagende steriliserende immunitet (w) og overførbarhed af reinfektioner (r)], som vist i fig. 2B og fig. S4. Overgangen fra epidemisk til endemisk dynamik er forbundet med et skift i aldersfordelingen af ​​primære infektioner til lavere aldersgrupper (fig. 2A).

Denne overgang kan tage alt fra et par år til et par årtier, afhængigt af hvor hurtigt patogenet spredes. Spredningshastigheden, målt ved R{{0}}, bestemmes af en kombination af virale egenskaber og hyppigheden af ​​sociale kontakter og kan derfor reduceres ved social distancering. Det øverste panel i fig. 2A viser effekten af ​​at reducere R0 til 2, mens det midterste og nederste panel viser dynamikken for højere R0, som er mere beslægtet med SARS-CoV-2 i fraværet af kontrolforanstaltninger.

Hvis transmissionen er høj, forudsiger modellen en høj sagsbelastning og høj dødsrate i tidligere år efter fremkomsten (fig. 2 og fig. S5). Vi ser, som det kunne forventes, at længerevarende steriliserende immunitet bremser overgangen til endemicitet (fig. 2B). Disse resultater er robuste over for en mere biologisk realistisk fordeling for varigheden af ​​steriliserende immunitet og muligheden for, at generering af beskyttende immunitet kræver mere end én infektion (se SM afsnit 3 og fig. S5 til S9).

Bremse epidemien gennem foranstaltninger til social distancering, der reducerer R0 til tæt på 1, udflader kurven, hvilket forsinker infektioner og forhindrer de fleste dødsfald i at ske tidligt, hvilket giver kritisk tid til udvikling af en effektiv vaccine (fig. S10) ). Hvis vaccine-induceret IES- og IEP-immunitet svarer til den, der induceres af HCoV-infektioner, kan vaccinen indlede det endemiske regime hurtigere. Modelkoden (se anerkendelserne) giver et fleksibelt stillads til at studere alternative vaccinationsscenarier. Navnlig forudsiger modellen, at når den endemiske tilstand er nået, vil massevaccination muligvis ikke længere være nødvendig for at redde liv (se SM afsnit 4 og fig. S11).

Vi kan udvide vores forudsigelser til to andre potentielt nye coronavirus-infektioner, SARS og MERS. Vores model forudsiger, at i den endemiske tilstand afhænger IFR af en cirkulerende HCoV primært af sværhedsgraden af ​​børneinfektioner. I tilfælde af SARS-CoV-1, som er mere patogen end SARS-CoV-2, forventer vi stadig en lav sygdomsbyrde i den endemiske fase, fordi SARS-CoV-1, som f.eks. SARS-CoV-2, har en lav IFR hos unge (fig. 3). Data tyder dog på, at ikke alle nye HCoV'er følger dette optimistiske mønster; den overordnede IFR af en endemisk MERS-lignende virus ville ikke falde under overgangen til endemicitet, som det ses i Fig. 3B, og dette skyldes, at sygdommens sværhedsgrad (og IFR) er høj hos børn, aldersgruppen forventes at opleve størstedelen af primære tilfælde i den endemiske fase. I den endemiske fase vil et vaccinationsprogram mod MERS derfor være nødvendigt for at undgå overdødelighed (fig. S11).
Nøgleresultatet fra vores modelramme, der eksplicit anerkender, at funktionel immunitet over for geninfektion, sygdom og udslip er anderledes, er, at i modsætning til infektioner, der er alvorlige i barndommen, kan SARS-CoV-2 slutte sig til rækken af ​​milde, kuldefremkaldende endemiske HCoV'er i det lange løb.

En kritisk forudsigelse er, at sværhedsgraden af ​​nye HCoV'er, når først de når endemicitet, kun afhænger af sværhedsgraden af ​​infektion hos børn (fig. 3), fordi alle tilgængelige beviser tyder på, at immunitet mod HCoV'er har kort IES og moderat IEI, hvilket fører til hyppig geninfektion gennem hele voksenalderen (11, 12), men stærk IEP, således at barndomsinfektion beskytter mod patologi ved geninfektion i voksenalderen, hvilket fremgår af sjældenheden af ​​alvorlige infektioner eller påviselige IgM-titere hos voksne. Stammespecifikke virulensfaktorer, såsom den delte cellulære receptor, angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE-2), hvortil SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 og det endemiske stamme NL63 binder alle (13-16), kan påvirke CFR under fremkomstfasen, men har ringe indflydelse på sværhedsgraden af ​​sygdommen i den endemiske fase. Fordi de fire endemiske HCoV'er har cirkuleret globalt i lang tid, og næsten alle er inficeret i en ung alder, kan vi ikke fastslå, hvor mange patologier der ville være resultatet af et primært eller endda et sekundært tilfælde af nogen af ​​disse hos en ældre eller på anden måde sårbar person .

Nøgleindsigterne kommer fra, hvordan vores model eksplicit inkorporerer forskellige komponenter af immunologisk beskyttelse vedrørende modtagelighed, patologi og infektivitet (henholdsvis IES, IEP og IEI) og deres forskellige aftagende hastigheder. I vores analyse antog vi, at disse komponenter af immunitet for SARS-CoV-2 er sammenlignelige med dem for endemiske HCoV'er, og dette skal bestemmes. Derudover skal vi under overgangen til endemicitet overveje, hvordan immuneffektiviteten afhænger af primære og sekundære infektioner på tværs af aldre (17), og hvordan responserne adskiller sig mellem vaccination og naturlig infektion.

Longitudinel analyse af SARS-patienter giver mulighed for at måle holdbarheden af ​​immunhukommelsen i fravær af geneksponering. Den eneste langtidsundersøgelse, vi kender til, der følger SARS-CoV-1-specifikke antistoffer, tyder på, at de aftager hurtigere end antistoffer mod andre levende vira og vacciner såsom mæslinger, fåresyge, røde hunde og kopper (18) og falder under detektionstærsklen om 6 år (19). I modsætning til antistofresponser, vedvarer T-hukommelsesceller i meget længere perioder (19, 20) og giver beskyttelse i dyremodelsystemer (21).

Vi overvejer yderligere virkningerne af stammevariation både for naturlig infektion og vaccination. Stammevariation og antistofudslip kan forekomme i endemiske stammer (22); det faktum, at symptomerne er milde, tyder imidlertid på, at immunitet induceret af tidligere sete stammer ikke desto mindre er stærk nok til at forhindre alvorlig sygdom. Faktisk synes hyppige reinfektioner blandt HCoV'er at øge immuniteten mod relaterede stammer (12). Effekten af ​​stammevariation kan dog variere for vaccineinduceret immunitet, især i lyset af det snævrere epitoprepertoire af mange i øjeblikket autoriserede vacciner.

Hvis hyppig forstærkning af immuniteten ved igangværende viruscirkulation er påkrævet for at opretholde beskyttelsen mod patologi, så kan det være bedst for vaccinen at efterligne naturlig immunitet for så vidt som at forhindre patologi uden at blokere igangværende viruscirkulation. Foreløbige resultater tyder på, at den adenovirus-baserede vaccine er bedre til at forebygge alvorlige end milde eller asymptomatiske infektioner (23), og det vil være vigtigt at indsamle lignende data for de andre vacciner. Skulle vaccinen forårsage en væsentlig reduktion i transmissionen, kan det være vigtigt at overveje strategier, der målretter levering til ældre individer, for hvem infektion kan forårsage højere sygelighed og dødelighed, samtidig med at naturlig immunitet og transmission kan opretholdes hos yngre individer.

Under overgangen til endemicitet vil primære SARS-CoV-2-infektioner hyppigt forekomme hos ældre individer, og vi er nødt til at bestemme, om immunitet induceret af infektion eller vaccination i voksenalderen ligner den, der produceres af naturlige infektioner i barndommen. Indtil videre har der været få reinfektioner rapporteret med SARSCoV-2, og sygdommens sværhedsgrad har varieret (24); den eneste undersøgelse på populationsniveau af reinfektion, som vi er opmærksomme på, estimerer en lav frekvens af reinfektion i de første 6 måneder efter primær infektion og mild sygdom ved reinfektion (25), men yderligere analyse og overvågning er afgørende.

De fund, der præsenteres her, tyder på, at det bliver vanskeligere at bruge symptomer som et overvågningsværktøj til at bremse spredningen af ​​SARS-CoV-2, da mildere reinfektioner i stigende grad bidrager til transmissionskæder og angrebsrater på befolkningsniveau. Derudover kan infektion eller vaccination beskytte mod sygdom, men ikke give den type transmissionsblokerende immunitet, der muliggør afskærmning (26) eller generering af langsigtet flokimmunitet (2).

Detaljerne i ændringen i den samlede IFR gennem den forbigående periode vil blive påvirket af en bred vifte af faktorer, såsom aldersspecifikke menneskelige kontaktrater (27) og modtagelighed for infektion (28) samt forbedring af behandlingsprotokoller, hospitalskapacitet og virusudvikling. Det kvalitative resultat af mild sygdom i den endemiske fase er robust over for disse kompleksiteter, men kvantitative forudsigelser for den forbigående fase vil afhænge af omhyggelig overvejelse af disse realiteter, og hvordan de interagerer med dynamikken i infektion og komponenter af immunitet (29).

Ændringerne i IFR over tid forudsagt af modellen har implikationer for vaccinationsstrategi mod nuværende og fremtidige nye HCoV'er. Social distancering og en effektiv vaccine er afgørende for kontrol under en jomfruepidemi og overgangen ud af den, men når vi først går ind i den endemiske fase, er massevaccination muligvis ikke længere nødvendig. Nødvendigheden af ​​kontinuerlig vaccination vil afhænge af aldersafhængigheden af ​​IFR. Hvis primære infektioner hos børn er milde (som for SARS-CoV-1 og SARS-CoV-2), er det muligvis ikke nødvendigt at fortsætte vaccination, da primære tilfælde går tilbage til milde sniffles i barndommen. Hvis primær infektion hos børn derimod er alvorlig (som ved MERS), så skal vaccination af børn fortsættes.

Fra et økologisk og evolutionært perspektiv åbner vores undersøgelse døren til spørgsmål vedrørende inde-vært- og mellem-vært-dynamikken af ​​human immunitet og patogenpopulationer i lyset af immuneffektivitet med forskellig kinetik. Det åbner også spørgsmålet om, hvordan disse immuneffektiviteter interagerer med krydsimmunitet af stammer, hvilket sandsynligvis er relevant inden for alfa- og beta-coronavirus. Overvejelse af data og modelforudsigelser fra fremkomst gennem endemicitet af HCoV'er afslørede en ramme for forståelse af immunitet og vaccination, der kan gælde for en række infektioner, såsom respiratorisk syncytialvirus og sæsonbestemt influenza, som deler lignende aldersfordelinger og immunresponser.

REFERENCER OG NOTER

1. S. Cobey, Science 368, 713-714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737-741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6146-6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490-502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630-631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Design og analyse af vaccinestudier (Statistics for Biology and Health, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergent, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Inficere. 105, 435-446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767-769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com