Redaktionelt: Immune Cell Lineage Reprogramming in Cancer

Nøgleord:

Tumorimmunitet, regulatoriske T-celler, hjælper-T-celler, tumorassocierede makrofager, naturlige dræberceller, epigenetisk regulering, omprogrammering af afstamning og cancerimmunterapi.

Kræftimmunundvigelse, som et resultat af fremtrædende immunsuppression, er en væsentlig barriere for effektiv antitumorimmunitet og immunterapi. Både adaptive og medfødte immunceller i cancer har vist fænotypisk og funktionel ustabilitet ved at omprogrammere til forskellige celleundergrupper eller tilstande, der påvirker tumorvækst, progression eller metastaser. Vores forskningsemne har tiltrukket 18 bidrag fra 145 forfattere, som tilsammen giver et stort set fuldstændigt billede af vores nuværende forståelse af immuncellernes omprogrammering og associerede mekanismer i cancer, med eller uden terapeutiske indgreb.

Med den globale pandemi af den nye coronavirus er folk mere og mere bekymrede over deres immunitet. Immunitet refererer til kroppens modstand mod fremmede patogener, herunder forsvarssystemer såsom celler, væv, organer og biokemiske stoffer i kroppen. I kampen mod den nye coronavirus har mennesker med stærkere immunitet højere modstand mod virussen.

Undersøgelser har vist, at at få nok søvn, spise en sund kost, motionere med måde, reducere stress og holde op med at ryge og begrænse alkohol kan styrke kroppens immunitet og derved forbedre kroppens evne til at modstå vira. Derfor kan vi forbedre vores immunitet gennem simple livsstilsforbedringer, som kan hjælpe os til bedre at klare den nye kronvirus.

Derudover udvikler og studerer forskere vacciner, der kan øge kroppens immunitet mod den nye coronavirus. Selvom vi ikke selv har stærk immunitet, vil det at blive vaccineret styrke vores immunsystem og mindske risikoen for infektion.

Som konklusion er der en væsentlig sammenhæng mellem den nye coronavirus og immunitet. Gennem en sund livsstil og vaccinationer kan vi styrke vores immunitet mod at bekæmpe vira og forblive sunde og sikre. Det kan ses, at vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi polysacchariderne i Cistanche kan regulere immunresponsen i det menneskelige immunsystem, forbedre immuncellernes stressevne og forstærke immuncellernes bakteriedræbende virkning.

Klik cistanche deserticola supplement

OMPROGRAMMERING AF ADAPTIVE IMMUNCELLER I KRÆFT

Som en af ​​de vigtigste anti-tumor cytotoksiske T-lymfocytter (CTL'er), er CD8 plus T-celler generelt bosat i tumoren med udmattede og dysfunktionelle tilstande (1). CD8 plus T-celleudmattelse er et omstridt emne inden for kræftforskning, da to modeller er foreslået til at forklare denne dannelse: en, nedslidning af effektorceller ved kronisk antigen stimulering, og to, tidlig bifurkation af en udmattet afstamning i tumorigenese (1, 2).

Ved at bruge to distinkte T-celle receptor (TCR) transgene og transplanterbare tumormodeller, Sullivan et al. demonstrere, at selvom både tumorspecifikke og tumoruspecifikke bystander CD8 plus T-celler transporteres til solide tumorer via kemokinreceptoren CXCR3, er de førstnævnte celler udmattede, mens sidstnævnte celler inden for samme tumormikromiljø (TME) bevarer hukommelsen og funktionel aktivitet , som understøtter forestillingen om, at kronisk TCR-stimulering er den centrale drivkraft for T-celleudmattelse.

I modsætning hertil har Busselaar et al. give et nyt perspektiv på, at den tidlige priming uden CD4 plus T-celle hjælper med at differentiere CD8 plus T-celler til en dysfunktionel tilstand for at udtrykke transkriptionsfaktoren TCF-1 og coinhibitoriske receptorer, såsom PD-1 (3 ). Efterfølgende antigenstimulering driver deres differentiering til TCF-1- terminalt udmattede celler afhængig af transkriptionsfaktoren TOX (4, 5).

Vigtigt er det, at PD-1-blokade sammen med CD27-costimulering og andre alternative tilgange, der rekapitulerer CD4 plus T-celle-hjælp fuldt ud kunne redde den dysfunktionelle tilstand, hvilket tyder på nye strategier for cancerimmunterapi. Interessant nok er hukommelsesbystander CD8 plus Tceller rapporteret af Sullivan et al. udtrykker ikke høje niveauer af PD-1.

Det er ikke klart, om disse celler reagerer på PD-1 blokade lige så effektivt som dysfunktionelle CD8 plus T-celler. Ikke desto mindre fremhæver disse undersøgelser plasticiteten af ​​intratumorale CD8 plus T-celler, der kunne udnyttes til cancerimmunterapi.

CD4 plus T-celler giver ikke kun hjælp til CD8 plus T-celler til at optimere CTL-respons, men regulerer også direkte størrelsen og kvaliteten af ​​antitumorimmunitet (6). Derudover har nye undersøgelser vist, at CD4 plus T-celler giver hjælp til B-celler til at inducere anti-tumor humoralt antistofrespons og dannelsen af ​​tumorale tertiære lymfoide strukturer, som tjener som prædiktive og prognostiske faktorer hos patienter med cancer og dem, der modtager kræft. immunterapier (7, 8).

Omvendt er akkumuleringen af ​​CD4 plus regulatoriske T-celler (Tregs) i mange tumorer et kendetegn for immunsuppressiv TME (9). Alsidigheden af ​​CD4 plus T-celle funktionel aktivitet ligger i heterogene undergrupper og tilstande af disse celler, som gennemgået af DiToro og Basu, som også giver en omfattende gennemgang af de komplekse transkriptionelle netværk og dynamiske responser af CD4 plus T-celle undergrupper i tarmen betændelse og tyktarmskræft. Derudover adresserer de terapeutisk målretning via CD4 plus T-celle funktionel plasticitet, herunder manipulation af tyktarmens mikrobiota.

I en undersøgelse udført af Fraga et al. har nogle patienter med oral planocellulært karcinom (OSCC) øget tumorinfiltrerende T-hjælper (TH) 2-lignende og CCR8 plus effektorT-celler (Teff) og Tregs, som er undergrupper forbundet med dårlig prognose. Samkulturassays og proteomisk analyse af sekretomet fra OSCC har yderligere identificeret en vigtig sammenhæng med øget produktion af prostaglandin E2 og aktiveret vitamin D-signalering til TH-2--lignende Treg- og Teff-fænotypen og induktion af CCR8, men hæmning af cytokin sekret i Teff.

Desuden udtrykker maligne OSCC-prøver forhøjet CCL18, CCR8-liganden, for at fremme CCR8-opregulering i Teff, hvilket danner en immunsuppressiv feedback-loop. En mere fokuseret gennemgang af Tregs er leveret af Dixon et al., som har diskuteret stabiliteten og undertrykkende funktion af tumoral Tregs, herunder en undergruppe af effektor Tregs, follikulære regulatoriske T (TFR) celler, der er impliceret i reguleringen af ​​antitumor humoral respons (10) og det terapeutiske potentiale ved at målrette Treg-omprogrammering til kræftbehandlinger.

OMPROGRAMMERING AF MEDFØDE IMMUNCELLER I KRÆFT

Ud over det adaptive immunsystem bidrager komponenter i det medfødte immunsystem til tumorvækst, progression og respons på immunterapi.

Der er forskellige typer af medfødte immunceller. Nogle udviser tumordræbende kapacitet, mens andre udviser protumorale egenskaber. Naturlige dræberceller (NK) er på grund af deres naturlige cytotoksicitet afgørende i kontrollen af ​​forskellige typer kræft. Hu et al. give et overblik over, hvordan TME ændrer NK-cellernes fænotype, funktion, metabolisme og migration, mens Xia et al. fokusere på den epigenetiske regulering af NK-celle-heterogenitet i cancer, og diskutere epi-lægemidler, der bruges til at målrette NK-medieret antitumorimmunitet.

Ligesom suppressive lymfocytter akkumuleres medfødte myeloidceller, herunder myeloid-afledte suppressorceller (MDSC) og tumorassocierede makrofager (TAM'er), også i mange typer tumorer. Adskillige transkriptionsfaktorer, såsom C/EBPb og c-Rel, rapporteres at regulere MDSC-differentiering og funktion (11, 12), men den afstamningsspecifikke regulator forbliver uklar.

Fultang et al. foreslå et c-Rel-C/EBPb-enhancerosom indeholdende disse kendte transkriptionsfaktorer i myeloide precursorer som en samlet mekanisme til regulering af MDSC-signaturgener under deres differentiering som svar på afvigende inflammatoriske cytokinsignaler, hvilket tyder på potentielle terapeutiske strategier via specifikt målrettet MDSC. En detaljeret gennemgang af TAM'er præsenteres af både Ricketts et al. og Pan et al., der har diskuteret TAM-plasticitet og tilgange, der er målrettet mod TAM'er for at forbedre antitumorresponset.

Førstnævnte har også præsenteret interessante proaktive spørgsmål ved at påpege, at den in vitro M1/M2-eksperimentelle model ikke nøjagtigt kan repræsentere den intratumorale TAM-heterogenitet, mens nye teknologier, såsom enkeltcellet RNA-sekventering og rumlig lokalisering, ville hjælpe med at forbedre vores forståelse af TAM'er.

Selvom denne samling ikke kan give en udtømmende liste over medfødte immunceller, fremhæver ovenstående undersøgelser vigtigheden af ​​medfødt regulering af tumorimmunitet og potentialet til at udnytte plasticiteten af ​​disse medfødte immunceller til cancerterapi.

OMPROGRAMMERING AF TUMORMILJØET

Kræft betragtes i stigende grad som et "tumorøkosystem", hvor tumorceller interagerer med andre tumorceller, stromaceller og alle slags immunceller for at udgøre en immunsuppressiv TME, som er en væsentlig hindring for effektiv anti-cancer immunitet. I stedet for at fokusere på en specifik type immunceller, har Yang og Wang diskuteret den epigenetiske regulering af tumorceller, intratumorale immunceller, tumor-immun krydstale og heterogeniteten af ​​TME ud fra et systemisk synspunkt, idet de foreslår, at kombinerede epi-lægemidler og immunterapi. er en effektiv strategi til kræftbehandling.

Denne gennemgang har også kort præsenteret, hvordan mikrobiota-afledte signaler eller metabolitter epigenetisk kunne regulere TME, et åbent område for fremtidig udforskning. TME'en skaber en tilstand, der er ufordelagtig for næringsstofoptagelsen og metabolismen af ​​immuneffektorceller. Li Y et al. har diskuteret, hvordan TME-afledte metabolitter omprogrammerer immunceller via epigenetisk regulering, hvilket understøtter en strategi til at øge effektiviteten af ​​immunterapi ved hjælp af metaboliske modifikatorer. En oversigt over ovariecancer TME af Luo et al. har også beskrevet tumorinfiltrerende immunceller, der moduleres af genetiske og epigenetiske faktorer, især ikke-kodende RNA'er, iboende eller udvendigt fra tumorceller. Cytokinsignaleringen og komponenter som JAK-STAT'er, der medierer tumor-immune interaktioner i TME, er også et fokus i denne gennemgang.

Kompleksiteten og plasticiteten af ​​TME påvirkes af den genomiske heterogenitet af tumorceller, som kan vurderes via målrettet næste generations sekventering. Ved at bruge denne teknologi, Lin et al. kan definere den rumlige heterogenitet af flere tumorer af resekeret multifokalt hepatocellulært karcinom. Desuden fanger cirkulerende-frit DNA fra matchet præoperativt perifert blod effektivt disse genomiske ændringer, hvilket tjener som et lovende værktøj til at informere om kræftforløb og potentielt vejlede udvælgelsen af ​​de bedste behandlinger, herunder immunterapier, til kræftpatienter.

OMPROGRAMMERING AF IMMUNCELLER OG TME SOM REAKTION PÅ KRÆFTBEHANDLING

Kræftterapier, der er rettet mod at konvertere TME fra immunosuppressiv (kold) til immununderstøttende (varm), forventes at inducere immuncellelinjeomprogrammering, som potentielt kan målrettes til nye terapeutiske interventioner på grund af dens reversibilitet. Forskellige kræftimmunterapeutiske tilgange anvendes i øjeblikket i klinikken, hvor immuncheckpoint-hæmmere (ICI'er) rettet mod PD-1, PD-L1 og CTLA4 har vist de mest lovende resultater, på trods af at de overordnede responsrater forbliver på lave niveauer i mange typer kræft, især for de kræftformer med høje niveauer af immunsuppressive celler i TME eller utilstrækkelig infiltration af effektorceller i tumoren.

Baseret på denne potentielle mekanistiske forbindelse kunne kombinerede behandlinger med ICI'er og angiogenese-hæmmere, der kan reducere immunsuppression, men forbedre effektorcelleinfiltration i tumorer for at omprogrammere TME'en, forbedre resultatet af ICI-baseret terapi (Ren et al.). Denne gennemgang har også opsummeret de prækliniske og kliniske undersøgelser af anvendelse af den kombinerede tilgang til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungecancer, foruden en detaljeret diskussion af mekanismerne for vaskulær endotelvækstfaktorsignalering i tumorimmunundvigelse og -progression.

I modsætning til de gavnlige virkninger er immunrelaterede bivirkninger en af ​​de største bekymringer for ICI-baseret terapi. Kim et al. rapporterer, at IFNg plus IL-17- CD8 plus T og CXCR3 plus CCR6 plus TH17/TH1 celler blev beriget og klonalt udvidet i den bronchoalveolære skyllevæske fra 11 patienter med akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom efter ICI-baseret terapi, hvilket tyder på at disse celler kan bidrage til ICI-relaterede lungekomplikationer og tjene som prædiktive og diagnostiske biomarkører for disse negative virkninger.

Interessant nok er involveringen af ​​immunregulering også identificeret i standardbehandlinger som kirurgisk resektion og kemoterapi. Shibuya et al. identificeret en vævsreparationsfremmende Ym1 plus Ly6Chi monocytundergruppe, der er et resultat af inflammation efter resektion af den primære tumor og fremmer lungemetastase af cirkulerende tumorceller, i det mindste delvist via ekspression af metalloproteinase-9 og CXCR4. Disse resultater tyder på denne specifikke immunmodulerende monocytundergruppe som en forudsigelig biomarkør for metastatisk tilbagefald efter primær tumorresektion.

Det er kendt, at cisplatin kemoterapi er almindeligt anvendt i flere tumorer, men det giver alvorlige bivirkninger, herunder neurotoksicitet og immunsuppression. En sikker og effektiv komplementær behandling er påkrævet for at forhindre toksicitet og bevare knoglemarvshæmatopoiese og perifere immunresponser. Li S et al. afsløret, at elektroakupunktur kan inducere PAC1-medieret neuromodulation af hæmatopoiese og lindre immunsuppression hos naive og tumorbærende mus under cisplatinbehandlinger. Denne undersøgelse kan åbne en interessant forskningsvej, hvor den neuro-immune akse kan manipuleres til behandling af cancer og terapirelaterede bivirkninger.

KONKLUSIONER

Dette forskningsemne "Immuncellelinjeomprogrammering i kræft" giver opdateringer om indflydelsen af ​​omprogrammering af immuncelleafstamning på tumorinitiering, progression og behandlingsresultater. Selvom cancerimmunterapi er dukket op som en lovende modalitet for cancerpatienter, er der stadig meget at lære i betragtning af vigtigheden af ​​TME-regulering, som er kompliceret af plasticiteten og heterogeniteten af ​​immunceller og tumorceller. Vi (redaktørerne) er overbeviste om, at hver artikel offentliggjort under dette forskningsemne vil hjælpe med at opdage nye cellulære og molekylære kandidater eller veje til udvikling af strategier mod cancer.

FORFATTERS BIDRAG

JWL initierede og organiserede forskningsemnet. Alle forfattere ydede væsentlige, direkte og intellektuelle bidrag til værket og godkendte det til udgivelse.

FINANSIERING

JWL er støttet af University of Alabama at Birmingham (UAB) fakultets opstartsfonde, DoD W81XWH-18-1-0315 og NIH R01AI148711. XW er støttet af tilskud fra ministeriet for videnskab og teknologi i Folkerepublikken Kina (2014CB910100) og National Natural Science Foundation of China (81972652). LZS har modtaget forskningsmidler fra V Foundation for Cancer Research (V2018- 023), American Cancer Society Institutional Research Grant (91-022-19), Varian (en Siemens Healthineers-virksomhed), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1, og opstartsfond fra Institut for Strålingsonkologi ved UAB.

ANKENDELSER

Vi vil gerne takke alle forfattere for deres bidrag til dette forskningsemne.

REFERENCER

1. Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. Definition af 'T-celleudmattelse'. Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665-74. doi: 10.1038/s41577-019-0221-9

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Undersæt af udmattede CD8( plus ) T-celler medierer differentielt tumorkontrol og reagerer på kontrolpunktblokade. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. Intratumoral Tcf1( plus )PD-1( plus )CD8( plus ) T-celler med stammelignende egenskaber fremmer tumorkontrol som svar på vaccination og checkpoint-blokade-immunterapi. Immunity (2019) 50(1):195- 211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M, et al. TOX er en kritisk regulator af tumorspecifik T-celledifferentiering. Nature (2019) 571(7764):270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-å

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH, et al. TOX- og TOX2-transkriptionsfaktorer samarbejder med NR4A-transkriptionsfaktorer for at påtvinge CD8( plus ) T-celleudmattelse. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.1905 675116

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4( plus ) T-cellehjælp i cancerimmunologi og immunterapi. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635-47. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Tertiære lymfoide strukturer i æraen af ​​kræftimmunterapi. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6):307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. B-celler, plasmaceller og antistofrepertoirer i tumormikromiljøet. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294-307. doi: 10.1038/s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com