Immunogenicitet af en adjuveret SARS-CoV-2 trimer S-protein underenhedsvaccine (SCB-2019) hos SARS-CoV-2-naive og eksponerede individer i en fase 2/3, dobbeltblindet, Randomiseret undersøgelse

abstrakt

Baggrund: Vi evaluerede immunogeniciteten af ​​SCB-2019, en underenhedsvaccinekandidat indeholdende en præfusions-trimer form af SARS-CoV-2 spike (S)-protein adjuvans med CpG-1018/alun. Metoder: Fase 2/3, dobbeltblindet, randomiseret SPECTRA-studie blev udført i fem lande med deltagere på 18 år, enten SARS-CoV-2-naive eller tidligere eksponerede. Deltagerne blev tilfældigt tildelt til at modtage to doser SCB-2019 eller placebo administreret intramuskulært med 21 dages mellemrum. I fase 2-delen af ​​undersøgelsen, på dag 1, 22 og 36, blev neutraliserende antistoffer målt ved pseudovirus- og vildtype-virusneutraliseringsassays til SARS-CoV-2 prototype og varianter og ACE{{20} } receptorbindende antistoffer og SCB-2019-bindende antistoffer blev målt ved ELISA. Cellemedieret immunitet blev målt ved intracellulær cytokinfarvning via flowcytometri. Resultater: 1601 personer blev tilmeldt mellem 24. marts og 13. september 2021 og modtog mindst én vaccinedosis. Immunogenicitetsanalyse blev udført i en fase 2-undergruppe af 691 deltagere, inklusive 428 SARS-CoV -2-naive (381 vaccine og 47 placebo-modtagere) og 263 SARS-CoV-2-eksponerede (235 vaccine og 28 placebo-modtagere) ). Hos SARS-CoV-2-naive deltagere steg GMT'er af neutraliserende antistoffer mod prototypevirus 2 uger efter anden dosis (dag 36) sammenlignet med baseline (224 vs. 12,7 IE/ml). Serokonverteringsraten var 82,5 %. Hos SARS-CoV-2-eksponerede deltagere øgede én dosis SCB-2019 GMT for neutraliserende antistoffer med 48.3-fold (1276,1 IE/mL på dag 22) sammenlignet med baseline. Serokonverteringsraten var 92,4 %. Stigningen var marginal post-anden dosis. SCB-2019 viste også krydsneutraliseringsevne mod ni varianter, inklusive Omicron, hos SARS-CoV-2-eksponerede deltagere på dag 36. SCB-2019 stimulerede Th1-biased cell- medieret immunitet over for S-proteinet hos både naive og udsatte deltagere. Vaccinen blev godt tolereret, og der blev ikke rejst nogen sikkerhedsproblemer fra undersøgelsen. Konklusioner: En enkelt dosis SCB-2019 var immunogen i SARS-CoV-2-eksponerede individer, hvorimod to doser var nødvendige for at inducere et immunrespons hos SARS-CoV-2-naive individer. SCB-2019 fremkaldte et krydsneutraliserende respons mod nye SARS-CoV-2-varianter på antistofniveauer forbundet med klinisk beskyttelse, hvilket understreger dets potentiale som en booster.

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

1. Introduktion

Vurderingen af ​​effektivitet og immunogenicitet af COVID-19-vacciner var oprindeligt fokuseret på den naive population af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Men under pandemien steg den samlede seroprevalens hurtigt på grund af asymptomatisk SARS-CoV-2-infektion og COVID-19-sygdom samt vaccination [1]. Derfor er det afgørende at evaluere immunogeniciteten og effektiviteten af ​​COVID-19-vacciner i både SARS-CoV-2-naive og SARS-CoV-2-eksponerede individer for at forstå omfanget af immunresponset og forskelle i krydsneutralisering af nye nye SARS-CoV-2-varianter. Clover Biopharmaceuticals har udviklet en underenhedsvaccinekandidat, SCB-2019, ved hjælp af sin innovative Trimer-TagTM-teknologi [2]. SCB-2019 indeholder SARS-CoV-2 spike (S) glycoprotein (Wuhan-Hu-1-stamme), i en native-lignende prefusion trimer konformation, adjuveret med den Toll-lignende receptoragonist CpG-1018 og alun [3]. Effekten, immunogeniciteten og sikkerheden af ​​SCB-2019-vaccinen blev vurderet i det globale fase 2/3 kliniske forsøg (SPECTRA) med mere end 30,000 studiedeltagere fra fem lande. Hos SARS-CoV-2-naive forsøgspersoner viste vaccinen 100 % effekt mod alvorlige COVID-19 og COVID-19-associerede hospitalsindlæggelser, 67 % effekt mod COVID-19 uanset sværhedsgrad for alle stammer og 79 % effekt mod den dominerende Delta-variant [4]. Da cirka halvdelen af ​​studiedeltagerne tidligere har været udsat for SARS-CoV-2, har undersøgelsen også vurderet effektiviteten, immunogeniciteten og sikkerheden af ​​SCB-2019 i denne population [5]. Ud over den beskyttelse på 83,2 %, som tidligere eksponering for SARS-CoV-2 gav, havde en enkelt SCB-2019-vaccinedosis en effekt på 49,9 % mod COVID-19 uanset sværhedsgrad, mens to doser havde en yderligere effekt på 64,2 % [5]. Den kumulative effekt af at vaccinere deltagere med bevis for tidligere eksponering for SARS-CoV-2 var 89,7 % efter én dosis og 93,8 % efter to doser [5]. Vaccinen blev generelt godt tolereret hos SARS-CoV-2-naive og tidligere eksponerede personer. Hyppigheden af ​​anmodede bivirkninger var ens i vaccine- og placebogrupperne, bortset fra en højere frekvens af kortvarige, milde til moderate smerter på injektionsstedet rapporteret i vaccinegruppen. Der blev rapporteret få alvorlige eller alvorlige uønskede hændelser, og der blev ikke rejst nogen sikkerhedsproblemer [4,5]. Her beskriver vi immunogenicitetsresultaterne af SCB-2019-vaccinen i både SARS-CoV-2-naive og eksponerede individer fra SPECTRA-forsøget, herunder niveauer af krydsneutraliserende antistoffer mod multiple SARS-CoV{{76 }} varianter, der cirkulerede under og efter undersøgelsesperioden, samt vaccine-induceret celle-medieret immunrespons.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

2. Materialer og metoder

2.1. Studere design

Clover's SPECTRA er et randomiseret, placebokontrolleret, fase 2/3 forsøg udført med deltagere i alderen 12 år i fem lande (Belgien, Brasilien, Colombia, Filippinerne og Sydafrika) [4]. Her præsenterer vi analysen af ​​immunogenicitetsdata opnået mellem 24. marts 2021 og 13. september 2021 (datalåsepunkt) hos deltagere 18 år tilmeldt fase 2-delen af ​​SPECTRA i Belgien, Colombia og Filippinerne. Retssagen var dobbeltblindet; undersøgelsesdeltagere, personale på studiecentret involveret i undersøgelsens gennemførelse og overvågning, og laboratoriepersonale, der udførte immunogenicitetstest, blev blindet. Personer, der var kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse, var raske personer eller havde en stabil allerede eksisterende medicinsk tilstand, var 12 år gamle og var villige til at overholde undersøgelsens krav og procedurer. Fuldstændige inklusions- og eksklusionskriterier er tidligere beskrevet [4]. De vigtigste udelukkelseskriterier var graviditet; amning; en anamnese med alvorlig bivirkning eller anafylaksi til en hvilken som helst vaccinekomponent; enhver kronisk tilstand eller terapi, der kan påvirke immunresponser; og forudgående modtagelse af enhver coronavirus-vaccine. Personer med en historie med SARS-CoV-2-infektion fik tilladelse til tilmelding (undtagen RTPCR-bekræftet COVID-19 ved screening eller inden for 14 dage før tilmelding). De primære og sekundære effekt- og sikkerhedsresultater af SPECTRA-studiet er tidligere beskrevet [4,5]. Immunogeniciteten af ​​SCB-2019 skulle evalueres i en undergruppe af fase 2-deltagere. De udforskende immunogenicitetsmål var at vurdere den cellemedierede immunitet (CMI) fremkaldt af SCB-2019 i en undergruppe af voksne deltagere og at udforske krydsneutraliseringen af ​​nye nye SARS-CoV-2-varianter, der giver anledning til bekymring (VOC'er) af antistoffer fremkaldt fra to doser SCB-2019-vaccination. Undersøgelsen blev udført af Helsinki-erklæringen, retningslinjer for god klinisk praksis og lokale regler. Protokollen blev godkendt af alle webstedets institutionelle revisionsnævn og relevante nationale myndigheder. Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke inden tilmelding.

2.2. Vaccine

SCB{0}}-vaccinen blev leveret som 720 lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) i 1 ml (20 doser) opløsning til injektion. CpG-1018-adjuvansen (Dynavax Technologies) blev leveret i et 2-mL hætteglas indeholdende 12 mg/ml af et 22-mer phosphothioate oligodeoxynucleotid i Tris-bufret saltvand (24 mg pr. hætteglas) og alun blev leveret som et hætteglas indeholdende 10 mg/ml aluminiumhydroxid (Alhydrogel, Croda Health Care). Alle vaccinekomponenter, undtagen aluminiumhydroxid, blev opbevaret ved 2-8 C og blandet således, at hver vaccinedosis indeholdt 30 lg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 og 0,75 mg alun. Vaccinen eller placebo (0,9 % natriumchlorid) blev derefter administreret ved intramuskulær injektion (0,5 ml pr. dosis) i deltoideusregionen af ​​den ikke-dominante arm. Vaccinesprøjterne blev uigennemsigtige for at undgå afblænding, og vaccineadministration blev udført af et ikke-blindt doseringshold, som ikke var involveret i nogen undersøgelsesevaluering. Alle voksne skulle modtage to doser af vaccinen eller placebo med 21 dages mellemrum (på dag 1 og 22) i henhold til randomiseringen stratificeret efter sted, aldersgruppe (18 til < 65 år versus 65 år), fravær/tilstedeværelse af komorbiditeter forbundet med en høj risiko for alvorlig COVID-19 og en kendt historie med COVID-19.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.3. Vurderinger af humorale immunresponser

Tidligere eksponering for SARS-CoV-2-virus blev vurderet hos alle deltagere ved baseline (dag 1) ved hjælp af Roche Elecsys anti-SARS CoV-2 S-kit til at måle anti-S-immunoglobulinerne (Ig). Alle deltagere blev også testet for antistoffer mod nukleocapsid (N)-proteinet ved hjælp af Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2-kit (anti-N-test), en komponent, der ikke er inkluderet i SCB-2019-vaccinen. Personer med et positivt resultat med anti-S ELISA-testen eller anti-N-testen ved baseline og personer med en dokumenteret historie med SARS-CoV-2 blev betragtet som SARS-CoV-2-eksponeret. Humorale immunresponser induceret af SCB-2019 hos SARS-CoV- 2-naive og eksponerede forsøgspersoner blev sammenlignet med placebo ved hjælp af fire forskellige assays: SCB-2019-bindingsantistof ELISA til analyse af SCB{{22} }specifikke antistoffer; to virusneutraliseringsassays (vildtypevirus og pseudovirus ved hjælp af et biosikkerhedsniveau 2-niveau rekombinant VSV-rygrad, der udtrykker S-protein fra SARS-CoV- 2 og grønt fluorescerende protein) for at vurdere neutraliserende antistoffer mod prototypen SARS- CoV-2 (Wuhan-Hu-1), samt til SARS CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) og Omicron BA.1, BA.2, BA.4 og BA.5 (B.1.1.529) varianter; og ACE2-kompetitiv ELISA til at analysere serum ACE2-receptor-bindende IgG-antistoffer. Detaljer om analyserne findes i det supplerende materiale. Geometriske middeltitre (GMT'er) for virusneutraliseringsassays med prototypen SARS-CoV-2 og SCB-2019-bindende antistof-ELISA blev udtrykt i IU/ml, hvorimod GMT'er for neutraliseringsassays mod varianter blev udtrykt i 1/fortynding. 2.4. Vurderinger af cellemedierede immunresponser CMI blev evalueret i 150 voksne deltagere (75 i SCB- 2019-armen og 75 i placebo-armen) tilfældigt tilmeldt udvalgte steder (to i Belgien og et i Colombia) i stand til at indsamle og behandle prøverne af perifere blodmononukleære celler (PBMC), før de sendes til testlaboratoriet. Fuldblod (32 ml) blev opsamlet ved baseline (dag 1) og 14 dage efter den anden vaccination (dag 36). Antallet af lymfocytter og intracellulær cytokinfarvning (ICS) af PBMC'er blev analyseret ved hjælp af flowcytometri for at evaluere CD4+/CD3+ T-celler, der udtrykker markører for T-hjælper type 1-celler (interferon c [IFNc] , interleukin [IL]-2 og tumornekrosefaktor a [TNF a]), T-hjælper type 2-celler (IL-4, IL-5) og T-hjælper type 17 celler (IL-17) efter in vitro-stimulering med 15-mer (med 11 overlappende aminosyrer) peptidpuljer, der spænder over S1- og S2-underenheder af SARS-CoV-2-spidsprotein.

2.5. Vurdering af sikkerhed

De detaljerede reaktogenicitetsdata blev præsenteret tidligere af Bravo et al. [4]. Uopfordrede uønskede hændelser medicinske bivirkninger, uønskede hændelser af særlig interesse og alvorlige bivirkninger blev indsamlet under hele undersøgelsesperioden. De detaljerede sikkerhedsdata opnået fra alle voksne deltagere, som modtog mindst én dosis af SCB-2019-vaccinen eller placebo, rapporteres separat (Husain et al., manuskript i revision).

2.6. Statistisk analyse

I alt 1600 deltagere var planlagt til at blive rekrutteret i fase 2-delen af ​​SPECTRA-forsøget. Immunogenicitetsundergruppen skulle inkludere alle 800 forsøgspersoner i SCB-2019-armen og 100 tilfældigt udvalgte deltagere i placebo-armen, som modtog mindst én dosis af undersøgelsesvaccinen og havde tilgængelige blodprøver på dag 36 til vurdering af immunogenicitet. Kun en undergruppe af deltagere blev udvalgt fra placebo-armen til immunogenicitetstestning, fordi der ikke forventedes nogen stigning i antistoftitre i denne gruppe. SARS CoV-2-naive deltagere, som modtog to doser og ikke havde nogen større protokolafvigelser, der kunne påvirke vaccinens immunogenicitet, blev inkluderet i immunogenicitet-per-protokolsættet (PPS). Immunogenicitetsanalyse af SARS-CoV-2-eksponerede individer blev udført på immunogenicitet-fuld analysesæt (FAS) Exposed-kohorte, som omfattede individer, der modtog to doser og var blevet eksponeret for SARS-CoV-2 eller havde en historie med COVID-19 før vaccination. Immunogenicitetsendepunkter inkluderede GMT'er, geometrisk gennemsnitlig foldstigning (GMFR post-vaccination til baseline), andelen af ​​deltagere med serokonversion og andelen af ​​deltagere med antistoftiter over den nedre grænse for kvantificering (LLoQ). Den geometriske middelværdi blev beregnet som middelværdien af ​​antistoftitrene, efter at dataene var log-transformeret, efterfulgt af eksponentiering af log-middelværdien for at præsentere resultaterne på den oprindelige skala. Et tosidet 95 % konfidensinterval (CI) blev opnået ved at tage log-transformationen af ​​antistofresultaterne og beregnet baseret på t-fordeling. GMFR blev beregnet som gennemsnittet af forskellen efter log-transformerede resultater (post-vaccination minus baseline) og eksponentierende middelværdien; en tosidet 95 % CI for GMFR blev opnået under anvendelse af parret t-fordeling. Serokonversion blev defineret som fire gange LLoQ for seronegative deltagere ved baseline og som en 4-fold stigning i titeren fra præ-vaccinationsværdien for seropositive deltagere. Clopper-Pearson-metoden blev brugt til at beregne CI'erne for serokonverteringsrater og andelen af ​​deltagere med antistoftiter over LLoQ. Manglende data blev ikke imputeret. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS software version 9.4 (SAS Institute).

cistanche supplement fordele-øge immunitet

3. Resultater

3.1. Studiepopulation

I alt 1660 personer blev screenet for optagelse i fase 2-delen af ​​SPECTRA-studiet, hvoraf 1601 blev indskrevet (fig. 1). Blandt dem blev 808 deltagere randomiseret til SCB-2019-armen og 793 til placebo-armen. Alle deltagere modtog mindst én vaccinedosis. Immunogenicitetsundergruppen omfattede 759 deltagere i SCB-2019-armen og 95 deltagere i placebo-armen. Af dem var 248 deltagere i vaccinearmen og 32 deltagere i placeboarmen seropositive for SARS-CoV-2. I alt havde 143 deltagere i vaccinearmen og 20 deltagere i placeboarmen protokolafvigelser (hovedsagelig manglende blodprøver efter vaccination, afvigelser fra vaccination eller blodprøveskema) eller rapporteret RT-PCR-bekræftet COVID-19 før dag 36. Analyse af SARS-CoV-2-naive deltagere blev udført i Immunogenicity-PPS, som omfattede 381 deltagere i SCB-2019-armen og 47 deltagere i placebo-armen. Analyse af SARs-CoV-2-eksponerede deltagere blev udført i Immunogenicity-FAS, som omfattede 235 deltagere i SCB-2019-armen og 28 deltagere i placebo-armen. De demografiske karakteristika var ens mellem SCB- 2019- og placeboarmene i både de analyserede SARS-CoV--2-naive og eksponerede populationer (tabel 1). Flere SARS-CoV-2-naive deltagere var kvinder, men flere deltagere var mænd i placeboarmen i den SARS-CoV-2-eksponerede kohorte. Medianalderen for deltagerne per gruppe varierede mellem 34,9 og 38,5 år. Den SARS-CoV-2-naive kohorte omfattede forholdsmæssigt flere deltagere fra Belgien, der identificerede sig selv som hvide, end den eksponerede kohorte, som for det meste omfattede deltagere fra Filippinerne. Denne forskel skyldtes det højere antal SARS-CoV-2-naive deltagere rekrutteret fra Belgien end fra Filippinerne [5]. I den SARS-CoV-2-eksponerede kohorte havde 7,2 % af deltagerne en kendt historie med COVID-19, og 99,6 % af deltagerne var positive for SARS-CoV-2 serostatus ved baseline .

Fig. 1. Deltager flowdiagram. Flowdiagram over deltagere, der er tilmeldt fase 2-delen af ​​fase 2/3 SPECTRA-forsøget. Deltagere inkluderet i immunogenicitetsanalysen er fremhævet med gråt. BL - baseline; Ab - antistoffer.

3.2. Humorale immunresponser induceret af SCB-2019

Hos SARS-CoV-2-naive deltagere (381 i SCB-2019-armen og 47 i placebo-armen) blev der observeret en robust stigning i GMT'erne målt ved vildtype-virusneutraliseringsanalysen efter 2 uger efter den anden dosis SCB-2019 (dag 36) sammenlignet med baseline (henholdsvis 224 vs. 12,7 IE/mL) (tabel 2). GMT steg med 17.5-fold (95 % CI: 15.1–2{{70}}.2) mellem baseline og dag 36 hos SCB-2019-modtagere. På dag 36 var procentdelen af ​​SCB-2019-modtagere, der serokonverterede, 82,5 % (179/217) og 96,8 % (213/220) af SCB-2019-modtagere havde titere over LLoQ. Der blev ikke påvist nogen stigning i GMT'er, serokonverteringsrater eller andelen af ​​deltagere med titere over LLoQ på dag 36 i forhold til baseline hos placebo-modtagere. Hos tidligere SARS-CoV-2-eksponerede deltagere (235 i SCB- 2019-armen og 28 i placebo-armen) steg neutraliserende antistoffer 48,3 gange hos SCB-2019-modtagere på dag 22 (fra 26,4 til 1276,1 IE/ml), 3 uger efter den første vaccinedosis. På dag 36, 2 uger efter den anden dosis, nåede GMT 1831,4 IE/ml og steg med 69,3-fold sammenlignet med baseline (95 % CI: 55,9–85,8). I modsætning hertil forblev GMT'erne på dag 1, 22 og 36 inden for et interval fra 32,7 til 58,3 IE/ml hos placebo-modtagere. Derudover serokonverterede 92,4 % (95 % CI: 86.0–96,5) af de SARS-CoV-2- deltagere i SCB-2019-armen sammenlignet med 5,6 % (95 % CI: 0,1-27,3) i placeboarmen. De fleste SARS CoV-2-eksponerede deltagere havde titere over LLoQ efter vaccination med SCB-2019 (44,1 % på dag 1, 97,5 % på dag 22 og 100 % på dag 36) sammenlignet med 38,9 % ( dag 1) og 61,1 % (dag 22 og 36) i placebo-armen. Lignende kinetik af SARS-CoV-2--specifikke neutraliserende antistoffer i SCB{102}}-recipienter blev afsløret ved testning med et pseudovirus-neutraliseringsassay. Ud over at neutralisere antistoffer målte vi også overordnet SCB-2019-binding og ACE2--receptorbindende antistoffer ved hjælp af henholdsvis SCB-2019-binding og ACE2--konkurrerende bindings-ELISA'er. Resultaterne af disse assays var også i overensstemmelse med resultaterne af vildtype SARS-CoV-2 neutralisationsassays (supplerende resultater og tabel S1). To doser SCB-2019 var immunogene hos SARS-CoV-2-naive deltagere, og en enkelt dosis SCB-2019 viste et signifikant immunrespons hos SARS-CoV-2-eksponerede deltagere . Krydsneutraliserende immunresponser mod ni varianter af SARS-CoV-2 (Alfa, Beta, Gamma, Delta, Mu og Omicron BA.1, BA.2, BA.4 og BA.5) blev evalueret i SARS-CoV-2-naive og SARS-CoV-2-eksponerede deltagere efter to doser SCB-2019-vaccine (fig. 2). Krydsneutraliseringsevnen af ​​SCB-2019 blev vist mod alfa-, beta-, gamma-, delta- og mu-varianter hos SARS-CoV-2-naive deltagere efter den anden vaccinedosis og i højere grad ved SARS- CoV{135}}eksponerede deltagere. Mens der ikke blev påvist antistoffer mod Omicron BA.1- og BA.4-varianterne og lave krydsneutraliserende antistoffer mod Omicron BA.2- og BA.5-varianterne hos SARS-CoV-2-naive deltagere på dag 36, høje titere af krydsneutraliserende antistoffer mod alle disse Omicron-varianter blev noteret hos SARS-CoV-2-eksponerede deltagere 2 uger efter den anden vaccinedosis (MN50 [1/fortynding], 208 for BA.1, 442 for BA.2, 153 for BA.4 og 984 for BA.5). GMT for neutraliserende antistoffer mod alle Omicron-varianter i denne kohorte var sammenlignelig med GMT'er mod den oprindelige Wuhan-Hu-1-stamme observeret hos SARS-CoV-2-naive deltagere på dag 36 (MN50, 157).

3.3. Cellemedierede immunresponser induceret af SCB-2019

Cellemedierede immunresponser blev målt ved ICS i en undergruppe af SARS-CoV -2-naive og eksponerede deltagere (fig. 3). Samlet set blev 137 forsøgspersoner inkluderet i CMI-analysen, 70 fra SCB-2019-armen og 67 fra placebo-armen. Forøgelser af Th1--type cytokin-udtrykkende celler (dvs. CD4+/CD3+ T-celler, der producerer IFNc, IL-2 eller TNFa) blev observeret mellem baseline og 2 uger efter den anden vaccinedosis (dag 36) i CD4+/CD3+ T-lymfocytter fra både SARS-CoV-2-naive og eksponerede deltagere vaccineret med SCB-2019, efter in vitro-stimulering med peptidpuljer fra S1- og S2-underenheder af SARS-CoV-2-spidsprotein. Størrelsen af ​​immunrespons var højere hos tidligere SARS-CoV-2-eksponerede individer. Ingen stigninger i Th2 (CD4+/CD3 + T-celler, der producerer IL-4 eller IL-5) eller Th17 (CD4+/CD{{33} } T-celler, der producerer IL-17) cellulære immunresponser blev observeret (data ikke vist), hvilket tyder på, at en Th1--forspændt cellemedieret immunrespons, der er specifik for SARS-CoV-2 S- protein blev induceret efter en to-dosis vaccination med SCB-2019. Hos placebo-modtagerne kunne der som forventet hverken påvises et Th1- eller et Th2-respons.

Tabel 1 Baseline karakteristika for SARS-CoV-2-naive og udsatte populationer

3.4. Overordnet SCB-2019 sikkerhedsprofil

De detaljerede sikkerhedsdata opnået fra alle 30.137 voksne deltagere, som modtog mindst én dosis SCB-2019 (N=15.070) eller placebo (N=15.067) mellem 24. marts 2021 og 01. december 2021 rapporteres separat (Husain et al., manuskript under revision). SCB-2019 har en acceptabel sikkerhedsprofil. Samlet set blev uønskede bivirkninger, medicinske bivirkninger, bivirkninger af særlig interesse og alvorlige bivirkninger rapporteret i lignende frekvenser i vaccine- og placeboarme i løbet af den 6-måneders opfølgningsperiode.

4. Diskussion

Alle godkendte COVID{0}}-vacciner blev designet til at fremkalde neutraliserende immunresponser mod SARS-CoV-2-spidsproteinet fra Wuhan-stammen og blev oprindeligt testet i SARS-CoV-2-naiv enkeltpersoner. Den primære population til evaluering af den beskyttende virkning af alle godkendte COVID-19-vacciner var personer uden tegn på tidligere SARS-CoV-2-infektion. Men under pandemien blev en betydelig del af enhver undersøgelsespopulation naturligt primet på grund af asymptomatisk eller symptomatisk SARS-CoV-2-infektion. En systematisk gennemgang og metaanalyse af den globale seroprevalens af SARS-CoV-2-antistoffer, udført i en periode fra 01. januar 2020 til 31. december 2020, estimerede en global befolkningsdækkende seroprevalens på 4,5 % [6]. I april 2021 vurderede WHO SARS-CoV-2 seroprevalens til 26 % samlet, varierende mellem 0,3 % i WHO's vestlige stillehavsregion til 57 % i højindkomstlande i Amerika [7]. Baseret på de seneste amerikanske CDC-data steg seroprevalensen af ​​infektionsinducerede SARS-CoV-2-antistoffer fra 33,5 % (95 % CI: 33,1–34,0) til 57,7 % (95 % CI: 57,1–58,3) for periode fra december 2021 til februar 2022 [1]. I vores undersøgelse var cirka halvdelen af ​​deltagerne blevet eksponeret for SARS-CoV-2 på tidspunktet for tilmeldingen [5]. Denne andel varierede mellem landene, fra 12,6 % i Belgien til 64,9 % i Filippinerne [5]. Som sådan er vurderingen af ​​vaccine-induceret immunrespons og beskyttelse mod COVID-19 hos SARS-CoV-2-naive og tidligere eksponerede individer nu afgørende for at forstå fordelene ved vaccinationskampagner og optimal boosterstrategi. Resultaterne rapporteret her blev opnået i fase 2-delen af ​​Clover SPECTRA fase 2/3 kliniske forsøg, som blev udført for at evaluere de humorale og cellemedierede immunresponser induceret af SCB-2019 i både SARS-CoV{{ 68}}naive og udsatte deltagere. Som målt ved SARS-CoV-2 neutraliseringsassays, SCB-SCB-2019-binding ELISA og ACE2-kompetitiv ELISA viste vi, at to doser af SCB-2019 var immunogene i -SARS-CoV-2-naive deltagere. Desuden fremkalder en enkelt dosis SCB-2019 hos SARS-CoV-2-udsatte deltagere et hurtigt og signifikant immunrespons, hvilket er i overensstemmelse med tidligere observationer om, at en enkelt dosis SARS-CoV{{82} }-vaccine (mRNA eller adenovirus-vektoreret) fremkalder et robust immunrespons hos individer, der tidligere er inficeret med SARS-CoV-2 [8-10]. Disse resultater understøtter de effektdata, der er opnået i forsøget. Fra 2 uger efter den anden vaccination, for alle de evaluerede VOC'er, viste SCB-2019 100 % effekt mod svær COVID-19, 83,7 % effekt mod moderat til svær sygdom og 67,2 % effekt mod COVID{ {97}} af enhver sværhedsgrad hos SARS-CoV-2-naive individer [4]. Efter kun én vaccination, hos SARS-CoV{102}}eksponerede deltagere, var den trinvise vaccineeffektivitet i forhold til den naturlige infektion mod alle VOC'er 49,9 %, og den steg til 64,2 % efter den anden vaccination. Immunrespons mod nye opståede VOC'er syntes lavere sammenlignet med dem mod den homologe Wuhan-Hu{108}} prototypevirus. På trods af at de er lave, er titrene af neutraliserende antistoffer induceret af SCB-2019 mod Delta (45 IE/mL), Gamma (86 IE/mL) og Mu (37 IE/mL) varianter i Naive forsøgspersoner var forbundet med klinisk beskyttelse mod COVID-19 af enhver sværhedsgrad (henholdsvis 78,7 %, 91,8 % og 58,6 %) [4]. Goldblatt et al. anvendt en befolkningsbaseret tilgang til at definere en immunologisk korrelat af beskyttelse for COVID-19-vacciner baseret på anti-spike-IgG-antistoffer. Forfatterne foreslog en beskyttelsestærskel på 60 bindende antistofenheder (BAU)/ml (95 % CI: 35-102), hvilket tyder på, at relativt lave niveauer af bindende antistoffer kan være tilstrækkelige til at beskytte mod COVID-19 [11]. De påviste også en høj korrelation mellem bindende og neutraliserende antistoffer og klinisk beskyttelse mod symptomatisk COVID-19-sygdom. Goldblatt et al. vurderede også responser med ELISA i en undergruppe af naive modtagere af SCB-2019-vaccinen og fandt sammenlignelige koncentrationer i bindingsantistoffer til mRNA-vacciner [12]. Disse resultater understøtter vores observation af signifikant effektivitet over for varianter af bekymringer hos SARS-CoV-2-naive deltagere med relativt lave titere af krydsneutraliserende antistoffer målt i neutraliseringsassays. Hos SARS-CoV-2-eksponerede individer var en to-dosis primær vaccination med SCB-2019 forbundet med en signifikant stigning i antistoftitre mod alle testede VOC'er, inklusive Omicron BA.1 BA.2, BA.4 og BA.5. Omicron BA.1-varianten indeholder mere end 59 mutationer i hele dets genom, hvoraf over 36 forekommer i S-proteinet, herunder 15 mutationer i receptorbindingsområdet [13]. BA.1 har derefter udviklet sig til flere subvarianter [14]. Tilstedeværelsen af ​​disse mutationer i områder, der er tilgængelige for antistoffer, gør Omicron-varianter markant forskellige fra prototypen Wuhan-Hu-1-virus og kan forklare de lave krydsneutraliseringstitre hos SARS-CoV-2-naive deltagere. SARS-CoV-2-eksponerede deltagere opnåede dog højere krydsneutraliserende titere mod Omicron-varianter efter at have modtaget to doser SCB-2019 end SARS-CoV-2-naive deltagere. Således fremkaldte SCB-2019 en robust krydsneutraliserende respons mod alle ni VOC'er på antistofniveauer forbundet med klinisk beskyttelse hos deltagere med tegn på tidligere SARS-CoV-2-infektion, hvilket understreger den ekstra værdi af SCB{{ 164}} som en potentiel boostervaccine.

Tabel 2 Neutraliserende antistoffer induceret af SCB-2019.

Fig. 2. Krydsneutralisering af nye nye varianter af SARS-CoV-2 af SCB-2019-vaccine-fremkaldte sera. Geometriske middeltitre (GMT'er) af krydsneutraliserende antistoffer mod forskellige SARS-CoV-2-varianter er vist i serumprøver indsamlet på dag 1 og 36 fra SARS-CoV-2-naive (øverst) og eksponerede (nederst) ) deltagere vaccineret med SCB-2019 som målt ved virusmikroneutraliseringsassay (VNA).

Neutraliserende antistoffer kan forhindre virus i at trænge ind i værtsceller og spille en central rolle i beskyttelsen mod infektion [15]. Derudover er virusspecifikke CD4+ T-celle-immunresponser og CD8+ cytotoksiske T-celleresponser blevet foreslået for at reducere sværhedsgraden af ​​sygdommen [16-22]. SCB-2019 inducerede ikke kun høje neutraliserende antistoftitre, men stimulerede også Th1-biased cellemedierede immunresponser hos både SARS-CoV-2-naive og eksponerede individer, hvilket tyder på, at denne rekombinante SCB{{ 13}}-vaccine, når den leveres med CpG-1018/alun-adjuvans, kan fremkalde både korrekte B- og T-celle-immunresponser på S-proteinet og efterfølgende give beskyttelse mod SARS-CoV-2-infektion. Både Th1- og Th2-cellulære immunresponser var i overensstemmelse med dem, der blev rapporteret i SCB-2019 fase 1-undersøgelsen og afstemte med responserne fremkaldt af andre COVID-19-vacciner [3,16,23-25]. Denne undersøgelse har nogle få begrænsninger. På grund af tilgængeligheden af ​​godkendte COVID-19-vacciner til befolkninger med høj risiko for alvorlig COVID-19, var få ældre deltagere tilmeldt denne undersøgelse. Undersøgelsespopulationen består hovedsageligt af unge voksne. En anden begrænsning er, at immunogenicitet kun blev analyseret op til 14 dage efter den anden vaccinedosis og dermed ikke evaluerer den langsigtede persistens af responserne induceret af SCB-2019. Et tidligere fase 1-studie viste imidlertid, at 25-35 % af den observerede topværdi af neutraliserende og bindende antistoffer vedvarer i op til 6 måneder efter vaccination med SCB-2019 [26]. Det ville være interessant at vurdere den langsigtede persistens af reaktionerne induceret af SCB- 2019, fordi varigheden af ​​beskyttelsen fra de godkendte COVID-19-vacciner mod sygdom forårsaget af de cirkulerende varianter ser ud til at være begrænset [ 27,28]. Denne undersøgelse giver ikke en sammenlignende evaluering af immunogeniciteten af ​​SCB-2019 med andre godkendte COVID-19-vacciner. Desuden har en nylig undersøgelse vist, at antistoftitere fremkaldt af SCB-2019 mod den originale prototype Wuhan-Hu-1- og Alpha-varianter er sammenlignelige eller overlegne i forhold til dem, der induceres af fire godkendte COVID-19-vacciner [12].

Fig. 3. Cellemedieret immunitet af SCB-2019-vaccine. Cellemedieret immunitet blev målt ved intracellulær cytokinfarvning og flowcytometri i serumprøver fra en undergruppe af deltagere vaccineret med SCB-2019 (N=70) eller placebo (N=67). Resultaterne er geometrisk gennemsnit (GM) af cytokin udtrykt i CD4+/CD3+ T-celler (dvs. IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12} }/CD4+/CD3+ og TNF a +/CD4+/CD3+) med 95 % konfidensintervaller (angivet med sorte streger på toppen af ​​søjlerne ). Toppanel, GM'er i prøver indsamlet på dag 1 og 36 fra SARS-CoV-2-naive og eksponerede deltagere vaccineret med SCB-2019 eller placebo. Nederste panel, GM'er i prøver indsamlet på dag 1 og 36 hos deltagere vaccineret med SCB-2019 eller placebo (uanset SARS-CoV-2 eksponeringshistorie), efter in vitro-stimulering med peptidpuljer, der spænder over S1 eller S2-underenhed af SARS-CoV- 2-spidsprotein.

5. Konklusioner

Vi har vist i denne undersøgelse, at den adjuverede trimere S-protein rekombinante vaccine SCB-2019 fremkalder et robust immunrespons hos både SARS-CoV-2-naive og tidligere eksponerede individer, hvilket korrelerer med vaccinens effektivitet påvist mod SARS -CoV-2 tidligere beskrevet. En enkelt dosis SCB- 2019 var immunogen i naturligt primede SARS-CoV-2-eksponerede individer, og et højere humoralt immunrespons blev opnået hos tidligere eksponerede individer end hos SARS-CoV-2-naive. SCB-2019 inducerede krydsreaktive neutraliserende antistoffer mod adskillige nye SARS-CoV-2 varianter og en robust Th1-biased cellemedieret immunrespons, der er specifik for SARS-CoV{{17} } S-protein og i overensstemmelse med andre COVID-19-vacciner.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Referencer

[1] Clarke KEN, M. JJ, Deng Y, Nycz E, Lee A, Iachan R, et al. Seroprevalens af infektionsinducerede SARS-CoV-2-antistoffer — USA, september 2021 – februar 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.

[2] Liu H, Su D, Zhang J, Ge S, Li Y, Wang F, et al. Forbedring af TRAILs farmakokinetiske profil via Trimer-Tag Forstærker dets antitumoraktivitet in vivo. Sci Rep 2017;7(1):8953.

[3] Richmond P, Hatchuel L, Dong M, Ma B, Hu B, Smolenov I, et al. Sikkerhed og immunogenicitet af S-Trimer (SCB-2019), en proteinunderenhedsvaccinekandidat mod COVID-19 hos raske voksne: et fase 1, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Lancet 2021;397(10275):682–94.

[4] Bravo L, Smolenov I, Han HH, Li P, Hosain R, Rockhold F, et al. Effektiviteten af ​​den adjuverede underenhedsprotein COVID-19-vaccine, SCB-2019: et fase 2 og 3 multicenter, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. Lancet 2022;399(10323):461–72.

[5] Smolenov I, Han HH, Li P, Baccarini C, Verhoeven C, Rockhold F, et al. Indvirkning af tidligere eksponering for SARS-CoV-2 og S-Trimer (SCB-2019) COVID-19-vaccination på risikoen for geninfektion: en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, fase 2 og 3 forsøg. Lancet Infect Dis 2022;22(7):990-1001.

[6] Bobrovitz N, Arora RK, Cao C, Boucher E, Liu M, Donnici C, et al. Global seroprevalens af SARS-CoV-2-antistoffer: En systematisk gennemgang og metaanalyse. PLoS One 2021;16(6):e0252617.

[7] Verdenssundhedsorganisationen. Det sande omfang af SARS-CoV-2-infektion gennem seroprevalensundersøgelser. 2022; Tilgængelig fra: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{{12} }Nøgle%20fund%20fra%20the%20meta,til%20infektion%20ved%20den%20tid.

[8] Havervall S, Marking U, Greilert-Norin N, Ng H, Gordon M, Salomonsson AC, et al. Antistofrespons efter en enkelt dosis ChAdOx1 nCoV-19-vaccine hos sundhedspersonale, der tidligere var inficeret med SARS-CoV-2. EBioMedicine 2021;70:103523.

[9] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, LeMaster C, Fraley E, Banerjee D, et al. Antistofresponser efter en enkelt dosis SARS-CoV-2 mRNA-vaccine. N Engl J Med 2021;384(20):1959–61.

[10] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF, et al. Antistofresponser hos seropositive personer efter en enkelt dosis SARS CoV-2 mRNA-vaccine. N Engl J Med 2021;384(14):1372–4.

[11] Goldblatt D, Fiore-Gartland A, Johnson M, Hunt A, Bengt C, Zavadska D, et al. Mod en befolkningsbaseret beskyttelsestærskel for COVID-19-vacciner. Vaccine 2022;40(2):306–15.

[12] Ambrosino D, Han HH, Hu B, Liang J, Clemens R, Johnson M, et al. Immunogenicitet af SCB-2019 Coronavirus Disease 2019-vaccine sammenlignet med 4 godkendte vacciner. J Infect Dis 2022;225(2):327-31.

[13] Verdenssundhedsorganisationen. Klassificering af Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern. 2021; Tilgængelig fra: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omikron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of concern.

[14] Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. Udvikling af SARS CoV-2 omicron varianterne BA.1 til BA.5: Implikationer for immunudslip og transmission. Rev Med Virol 2022:e2381.

[15] Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Neutraliserende monoklonale antistoffer til behandling af COVID-19. Nat Rev Immunol 2021;21(6):382-93.

[16] Sahin U, Muik A, Vogler I, Derhovanessian E, Kranz LM, Vormehr M, et al. BNT162b2-vaccine inducerer neutraliserende antistoffer og polyspecifikke T-celler hos mennesker. Nature 2021;595(7868):572–7.

[17] Sæt A, Crotty S. Adaptiv immunitet over for SARS-CoV-2 og COVID-19. Cell 2021;184(4):861–80.

[18] Ansari A, Arya R, Sachan S, Jha SN, Kalia A, Lall A, et al. Immunhukommelse hos mild COVID-19-patienter og ueksponerede donorer afslører vedvarende T-celleresponser efter SARS-CoV-2-infektion. Front Immunol 2021;12:636768.

[19] Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et al. Immunologisk hukommelse til SARS-CoV-2 vurderet i op til 8 måneder efter infektion. Science 2021;371(6529).

[20] Guo L, Wang G, Wang Y, Zhang Q, Ren L, Gu X, et al. SARS-CoV-2-specifikke antistof- og T-celleresponser 1 år efter infektion hos personer, der er kommet sig efter COVID-19: en longitudinel kohorteundersøgelse. Lancet. Microbe 2022;3:348–56.

[21] Moss P. T-cellens immunrespons mod SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23(2):186-93.

[22] Goldblatt D, Galit A, Crotty SH, Hane S, Plotkin S. Correlates of Protection Against SARS CoV-2 Infection and Covid 19 Disease. 2022.

[23] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, et al. En mRNA-vaccine mod SARS-CoV-2 - foreløbig rapport. N Engl J Med 2020;383(20):1920–31.

[24] Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, Neal S, et al. Fase 1-2-forsøg med en SARS-CoV-2 rekombinant spikeprotein nanopartikelvaccine. N Engl J Med 2020;383(24):2320–32.

[25] Solforosi L, Kuipers H, Jongeneelen M, Rosendahl Huber SK, van der Lubbe JEM, Dekking L, et al. Immunogenicitet og effektivitet af en og to doser af Ad26. COV2.S COVID-vaccine hos voksne og ældre NHP. J Exp Med 2021;218(7).

[26] Richmond PC, Hatchuel L, Pacciarini F, Hu B, Smolenov I, Li P, Liang P, Han HH, Liang J, Clemens R. Vedvarende immunrespons og krydsneutraliserende aktivitet med bekymringsvarianter efter 2 doser af Adjuveret SCB-2019 Coronavirus Disease 2019-vaccine. J Infect Dis. 2021;224(10):1699-706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.

[27] Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L, et al. Holdbarhed af mRNA-1273-vaccine-inducerede antistoffer mod SARS-CoV-2-varianter. Science 2021;373(6561):1372–7.

[28] Milne G, Hames T, Scotton C, Gent N, Johnsen A, Anderson RM, et al. Fører infektion med eller vaccination mod SARS-CoV-2 til varig immunitet? Lancet Respir Med 2021;9(12):1450-66.