Immunitet i åreforkalkning: Fokus på T- og B-celler, del 2

2.2. Cirkulerende T-celle subpopulationer

Hos patienter med koronararteriesygdom syntes en lymfocytunderpopulationsprofil i thoraxlymfeknuderne at afvige fra blodprofilen. Dette inkluderer en højere andel af B-celler, en lavere andel af CD8 plus T-celler, et dobbelt højere CD4/CD8-forhold og CD4 plus CD69 plus cellemætning, såvel som Tregs [37,38]. I det perifere blod hos patienter med kardiovaskulære sygdomme blev der fundet en højere andel af effektorhukommelses-T-celler (TEM-celler eller TEM) karakteriseret som CD3 plus CD4 plus CD45RA-CD45RO plus CCR7-, som relaterer sig til graden af ​​aterosklerotiske læsioner i koronaren og hjernens carotisregioner [39]. I sammenligning med disse resultater har andre undersøgelser vist en CCR7-T-celleforhøjelse hos patienter med koronararteriesygdom [40] og stigning i T-cellehukommelse hos patienter med subklinisk carotis aterosklerose [41].

Der er et komplekst samspil mellem koronararteriesygdom og immunitet. På den ene side kan en unormal reaktion fra immunsystemet føre til udvikling af koronararteriesygdom. For eksempel hos patienter med autoimmune sygdomme (såsom leddegigt, systemisk lupus erythematosus osv.), kan immunsystemet angribe væggene i blodkarrene, hvilket forårsager vaskulitis og hærdning af arterierne. På den anden side kan koronararteriesygdom i sig selv også påvirke immunsystemet. Undersøgelser har vist, at immunsystemet kan være unormalt hos patienter med koronararteriesygdom, manifesteret som immunforstyrrelser og betændelse. Derudover kan interaktionen af ​​virusinfektion og immunsystemet også påvirke udviklingen af ​​koronararteriesygdom.

For eksempel kan influenzavirusinfektion føre til øget betændelse i kroppen, accelererende åreforkalkning og trombose. Omvendt kan en styrkelse af immunsystemet være med til at forhindre udviklingen af ​​koronararteriesygdom. Flere undersøgelser har vist, at konsekvent fysisk aktivitet og en sund kost kan booste immunforsvaret og mindske risikoen for koronararteriesygdomme. Tilsammen er der en tovejseffekt mellem immunsystemet og koronararteriesygdom, og der er behov for yderligere forskning for at uddybe vores forståelse af dette forhold. Samtidig ser vi vigtigheden af ​​immunitet, så vi skal være opmærksomme på forbedringen af ​​immunitet i dagligdagen. Cistanche kan forbedre immuniteten betydeligt. Cistanche er rig på forskellige antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler, reducere oxidativt stress og forbedre immunsystemets modstandsdygtighed.

Klik for at kende ren cistanche

TEM optrådte som en undergruppe af T-celler med den stærkeste binding til åreforkalkning i carotis og koronarkar ved forskellige sygdomsfaser. En væsentlig sammenhæng blev opdaget mellem TEM og totalt plasmakolesterol, såvel som LDL-kolesterol. På trods af sammenhængen mellem TEM og halspulsåren aterosklerose var der ingen afhængighed af de klassiske kardiovaskulære risikofaktorer, hvilket beviser gyldigheden af ​​det adaptive immunrespons i kardiovaskulære lidelser [42]. Efter fjernelse af antigenet, der udløste immunresponset, lagres TEM-celler og T-celler fra central hukommelse (TCM) i hukommelsespuljen. De lagrer hukommelsen om (1) antigenspecificitet, (2) hele rækken af ​​cytokiner, de har produceret, og (3) stedet, hvor deres effektorfunktion er påkrævet. Ved gentagen eksponering for TEM-antigenet i betændt perifert væv (i dette særlige tilfælde en aterosklerotisk plak), viser det hurtigt effektoreffekter. Dette skyldes hovedsageligt CCR5- og CXCR3-ekspressionen [43].

HLA-DR-ekspression er et tegn på effektorfunktion, og nogle undersøgelser har vist en stigning i aktiverede HLA-DR plus T-celler hos patienter med koronar hjertesygdom [44]. Det blev fundet, at Th1-celler er mere almindelige i blodet hos patienter, der lider af akut koronarsyndrom [45]. Det mangler dog at blive afsløret, om dette repræsenterer en akut reaktion på myokardieskade eller en underliggende CAD. Det blev også fundet, at en undergruppe af INF- -udskillende Th17-celler, specifikt Th1/Th17-celler, er forårsaget af progression af ACS, hvilket beviser betydningen af ​​IFN- i åreforkalkning [11].

Selvom Th17 var forbundet med et højrisikoniveau for kardiovaskulær sygdom, viste denne sammenhæng sig at være inkonsekvent [24]. Nylige undersøgelser har vist en negativ sammenhæng mellem cirkulerende Th2-celler, tykkelsen af ​​den almindelige medium carotis intima (IMT) og truslen om kardiovaskulære hændelser, såvel som en negativ binding mellem antallet af Th1-celler og progressionen af ​​komplikationer forbundet med åreforkalkning [46]. I løbet af ACS-perioden er den traditionelle immunologiske synapse medieret af antigen-TCR-involvering (signal 1) og co-stimulerende receptorer såsom CD28 (signal 2) cirkulationen af ​​usunde T-celler [47].

I det væsentlige binder CD3 plus CD4 plus TCR zeta-dim, en undergruppe af T-celler med reducerede niveauer af TCR zeta-underenheden, også kaldet CD247, det involverede TCR-CD3-kompleks til nedstrøms intracellulære signaltransduktionsveje. Patienter med ACS har vist sig at have højere niveauer af CD4 plus CD28null T-celler [48]. Især blev der fundet en sammenhæng mellem højere cirkulerende niveauer af CD4 plus CD28null-celler og en dårlig prognose ved ACS-tilbagefald. TCR zeta- og CD28-kædereguleringssænkning sker normalt efter antigeninvolvering eller som reaktion på inflammatoriske stimuli som en feedbackmekanisme rettet mod at indstille immunresponset [11].

Mens intakt TCR-signalering er yderst vigtig for at opretholde immunhomeostase gennem generering og funktion af regulatoriske T-celle-undersæt, kan ændringer i signalveje føre til en stigning i TCR zeta-dim T-celler. Disse kan svække modulator-feedback-signaler og derved potentielt begrænse følsomheden af ​​CD4 plus CD28null T-celler til undertrykkelse. TCR zeta-dim T-celler og CD4 plus CD28null T-celler kan reagere på stimuli isoleret fra den antigen-medierede TCR-vej [49]. Derudover udviser humane cirkulerende eller intraplaque CD4 plus CD28null T-celler fra patienter med ACS IL-12-receptorer, selv når antigenstimuleringen er mangelfuld. Dette øger ekspressionen af ​​CCR5-kemokinreceptoren CD161 og C-type lectinreceptoren CD161, som er involveret i reguleringen af ​​vævssøgningen af ​​effektor-T-celler efter IL-12-stimulering.

Derfor kunne CD4 plus CD28null T-celler fungere som NK-celler med antiinflammatorisk aktivitet, selv i den uforsonlige tilstand af forstørret vævshandel og målsøgning efter en IL-12-inducerende værtsinfektion forbundet med ophobning af inflammatoriske læsioner. Derfor antages det generelt, at både antigenafhængige og autonome mekanismer er afgørende for at opnå responser i undergrupper af hukommelses-T-celler med CD28- og/eller TCR-zeta-kædedefekter, hvilket bidrager til den pro-inflammatoriske og pro-atherosklerotiske respons [50 ].

Under aterogenese har adaptiv immunitet både stimulerende og undertrykkende virkninger på plak [51]. Hvad angår den anti-inflammatoriske eller anti-aterosklerotiske side af T-cellefunktionen, gav analyse af cirkulerende Tregs modsatte resultater. ACS-patienter har lavere niveauer af CD4 plus CD25 plus forkhead box protein 3 (FoxP3 plus ), der cirkulerer i T-celler, og Tregs løsrevet fra blodet fra de samme patienter viste en nedsat evne til at undertrykke oxLDL-induceret CD4 plus CD25 proliferation [31].

Hos patienter med stabil CAD blev der dog ikke påvist nogen signifikant sammenhæng med spredningen af ​​aterosklerotisk sygdom. Der blev ikke vist nogen sammenhæng mellem den stabile grad og progression af CAD og niveauerne af cirkulerende Tregs, betegnet som CD4 plus CD25hiCD127lo. Dette viste en sammenhæng mellem en ST-elevation myokardieinfarkt (STEMI) T og et højt niveau af Tregs [33].

Mere tydeligt kan inflammatorisk aktivering i ST-elevation myokardieinfarkt (STEMI), bekræftet af forhøjet IL-6, forklare den proportionale kompensatoriske balance af Treg, svarende til den observerede forhøjelse i IL-10 [52].

Tværtimod har patienter med akut koronarsyndrom vist et fald i niveauet af Tregs, der cirkulerer uden forhøjede ST-niveauer [33]. I sidste ende, da CCR5 ikke kun kontrollerer effektor-T-celler, men også dirigerer Tregs og flytter dem ind i betændt ikke-lymfoidt væv, idet det antages, at CCR5 plus Tregs udgør en undergruppe af 'effektor' Tregs-celler, blev niveauerne af cirkulerende CCR5 plus Tregs evalueret i begge subkliniske carotis arteriepatienter og patienter med CAD. Tregs' vanskelige rolle i åreforkalkning er i øjeblikket ved at blive undersøgt. Dette bevises af nye data om den aterobeskyttende rolle af denne undergruppe af T-celler, som erhvervet i musemodeller [53].

3. B-celler

T-cellers rolle i åreforkalkning er blevet undersøgt i årtier, men B-celler er først for nylig blevet et objekt for nysgerrighed. Antydninger af B-celle involvering i patogenesen af ​​aterosklerotiske læsioner blev observeret under dyreforsøg [54]. Men på det seneste begyndte sådanne antydninger også at dukke op hos mennesker. Sammen med fuldblodsgenekspressionsprofilerne for deltagere i Framingham Heart Study viste en integreret netværksdataanalyse af genomomfattende koblingsundersøgelser tilstedeværelsen af ​​B-celle immunresponser som provokerende faktorer for koronararteriesygdom [55].

I modsætning til T-celler kan kun en lille mængde B-celler findes lokalt i atherom. Samtidig kunne et væld af B-celler påvises i de aterosklerotiske kars adventitielle lag, hvor de udviser en strukturel organisation tæt på det tertiære lymfoide organ, som er forbundet med tilstedeværelsen af ​​et kronisk immunrespons [56].

Det blev fundet, at i aterosklerotiske læsioner er B-celler oligoklonale og gennemgår antigen proliferation [11]. Da det er Th-celleafhængigt, bremses det antigendrevne B-cellerespons og fører til dannelsen af ​​antistoffer med høj affinitet, som udsættes for klasseskift.

Hele processen foregår i strukturer med særlige formål inde i lymfoide organer - germinalcentrene. Det er blevet vist, at en specifik undergruppe af Th-celler eller T-follikulære hjælpeceller (Tfh) er ansvarlige for placeringen af ​​kimcentret, såvel som for at forsyne B-celler med den nødvendige assistance til proliferation og modning af affinitet [57] . Det blev fastslået, at Tfh-cellerne ikke udtrykker færre cytokiner; de giver også en mangfoldighed af overfladereceptorer, såsom CD40L (CD154) eller OX-40, sammenlignet med andre undergrupper af Th-celler [14]. Forskning i emnet Tfh-celler og deres rolle i åreforkalkning er stadig i gang. De B-celler, der er ansvarlige for denne type respons, kommer fra knoglemarven og omtales som B2-celler [58].

Antistofferne udskilt af B-celler inkluderer alle klasser af humane immunglobuliner (Ig), dvs. IgM, IgG, IgE og IgA. I blodserumet fra patienter med åreforkalkning kan IgG-antistoffer rettet mod oxidationsspecifikke epitoper let findes (især de aldehyd-modificerede peptidsekvenser af apolipoprotein B-100) [59]. Det er også blevet afsløret, at selvreaktivt IgG mod transhelin (TAGLN), et cytoskeletprotein, udskilles af B2-celler placeret i carotisarterieplakker [60]. Det er bemærkelsesværdigt, at disse antistoffer krydsreagerer med de antigene determinanter af bakterievæggen af ​​gram-negative bakterier relateret til Enterobacteriaceae-familien, hvilket igen indikerer infektionens mulige rolle i aterosklerosefremme [61].

Yderligere undersøgelser udføres for yderligere at forstå betydningen af ​​sammenhængen med den kardiovaskulære risiko for IgG og IgM mod oxidationsspecifikke epitoper (OSE'er) og andre antigener, der kan påvises i aterosklerotiske plaques. Eksperimentelle undersøgelser har afsløret, at de ud over produktionen af ​​atherogene antistoffer i B2-celler kan forværre aterogenese. Dette skyldes antistof-uafhængige mekanismer, der øger effekten af ​​pro-inflammatoriske cytokiner [62].

Immunoglobulin IgA kan påvises på slimhindeoverflader, hvor det bidrager til den vigtigste forsvarslinje mod patogener ved reducerede koncentrationsniveauer i kredsløbet. På trods af manglen på data vedrørende IgA's rolle i åreforkalkning, kan der være en sammenhæng mellem høje serum-IgA-titere og progressive vaskulære sygdomme samt myokardieinfarkt. Indtil videre er der ikke foreslået nogen mekanisme til at afklare dette forhold. Den seneste information om tarmmikrobiomets rolle i kardiovaskulære sygdomme giver dog ny indsigt i IgA's rolle i åreforkalkning [63].

Ud over B2-celler eksisterer der også en lille undergruppe af B1-celler. Det består af langlivede, ikke-cirkulerende celler, der for det meste påvises i milten, bughinden eller pleurahulen [64]. Disse celler udskiller dårligt specifikke naturlige IgM-antistoffer, hvilket skaber en hurtig og T-celle-uafhængig humoral respons. Udskilte B1-antistoffer er polyreaktive og er hovedforsvaret mod patogener. Naturlige IgM-antistoffer repræsenterer et væsentligt forhold mellem IgM i ikke-inficerede mennesker, og op til 30 procent af dem er målrettet især mod OSE'er [65]. Nogle kliniske undersøgelser har vist, at titerne af sådanne naturligt forekommende oxidationsspecifikke antistof-IgM'er tværtimod korrelerer med aterosklerotisk belastning, som estimeres ved carotis BMI [66], såvel som med risikoen for slagtilfælde og akut myokardieinfarkt. Den ateroprotektive mekanisme af naturlige IgM'er er endnu ikke fastlagt. Nogle eksperimentelle undersøgelser har imidlertid vist, at disse antistoffer hæmmer internaliseringen af ​​ox-LDL af makrofager og begrænser opbevaringen af ​​apoptotiske celler ved at øge efferocytose.

4. T-cellebaseret terapi

Forskellige forbindelser har vist sig at regulere Tregs og har således effekt i behandlingen af ​​åreforkalkning i dyremodeller. Data for flere af de mest undersøgte lægemidler er opsummeret i tabel 1. Derfor kan farmakologisk regulering af antallet og den immunsuppressive aktivitet af Tregs give værdifulde behandlingsmuligheder for aterosklerotiske sygdomme.

Aterosklerosebehandlingsmuligheder, der involverer antistoffer og cytokiner, er af særlig interesse. IL-2 stimulerer proliferation og differentiering af T-celler og Treg-effektorer. Imidlertid giver lave doser af IL-2 et stærkt resultat i aterosklerosebehandlingen på grund af den selektive ekspansion af Tregs med væsentlig følsomhed over for IL-2. Denne metode blev for eksempel brugt i den kliniske behandling af systemisk lupus erythematosus [75]. Administration af antistoffer (både oralt og intravenøst) mod CD3 undertrykker aterogenese og den mulige udvikling af aterosklerotiske plaques, hvilket forårsager Tregs-udvidelse og reducerer antallet af CD4 plus T-celler i mus [76]. Succesfuld undertrykkelse af åreforkalkning er også mulig med behandling med anti-CD3-antistoffer og IL-2-komplekset [76]. Integrin v 8 medierer TGF-aktivering. Derved kan manipulation af avß8-integrinet modulere Trg-funktionen for at afbryde aterosklerotisk sygdom medieret af effektor-T-celler [77]. G-CSF (granulocytkoloni-stimulerende faktor) modificerer immunitet og øger immunsygdomme hos dyr, hæver mængden af ​​Tregs og IL-10 og sænker IFN-niveauer i ApoE-/- mus [78].

Ved åreforkalkning kan fysioterapi spille en beskyttende rolle. Som en illustration svækker ultraviolet B-stråling udviklingen af ​​åreforkalkning hos mus, der er tilbøjelige til åreforkalkning, på grund af den øgede funktion af Tregs og reguleringen af ​​effektorresponsen af ​​T-celler [79].

5. B-cellebaseret terapi

5.1. Rituximab

Det er almindeligt antaget, at rituximab eliminerer B-lymfocytter; potentielt gennem komplementafhængig og antistofafhængig cellecytotoksicitet og induktion af B-celleapoptose. Nylige undersøgelser, der undersøger rituximabs indflydelse på det kardiovaskulære system, er ikke omfattende. Hypotetisk kan selektiv undertrykkelse af virkningen af ​​B2-celler på karvæggen hos patienter med leddegigt være endepunktet for endoteldysfunktion og forebyggelse af åreforkalkning. Der er publiceret et par eksperimentelle rapporter om den positive effekt af rituximab på lipidprofilen og tidlige markører for åreforkalkning (forbedring af endotelfunktionen) hos patienter med åreforkalkning [80].

Derfor tyder flere resultater på, at der i tilfælde af produktiv sænkning af reumatoid arthritis-aktivitet findes et lavere indeks for atherogenicitet og forbedret endotelfunktion. Imidlertid kræver rituximab-effekten på fremme af åreforkalkning og de tilsvarende kardiovaskulære hændelser hos patienter med leddegigt yderligere undersøgelse [81,82].

Det antages, at statinbehandling er en langsigtet strategi til primær og sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme [83]. En femårig opfølgning viste, at højdosis-administration af statiner, såsom atorvastatin og simvastatin, kan forårsage tilsvarende hjertebeskyttende og hypolipidæmiske virkninger både hos patienter med reumatoid arthritis og i den generelle befolkning. Selvom patienter med leddegigt i det indledende stadium havde et lavere totalkolesterolniveau, er det blevet fastslået, at suspension af statinforbrug i mere end tre måneder hos patienter med leddegigt er forårsaget af en forhøjet risiko for myokardieinfarkt med 67 procent [ 84].

DREAM – det hollandske reumatoid arthritis-overvågningsstudie, gav bevis for en reduktion i effekten af ​​antiretroviral terapi, mens den blev brugt samtidig med statiner. Efter seks måneder havde patienter med leddegigt, som fik kombinerede statiner og rituximab (n=23), en højere DAS28-score, i modsætning til patienter, der ikke tog statiner (kontrolgruppe, n=64), justeret for køn, baseline DAS28-niveau og reumatoid faktor positivitet [85]. Sammenlignet med kontrolgruppen var brugsperioden for rituximab hos patienter, der fik statiner, kortere - syv måneder i modsætning til ni måneder. Denne undersøgelse peger på behovet for at begrænse den samtidige behandling med statiner og rituximab hos patienter med reumatoid arthritis. Behandling af patienter, der lider af lymfom, gav de modsatte resultater. I næsten fire år skadede brugen af ​​antiretroviral behandling og statiner ligeledes ikke de kliniske resultater. Statiners indflydelse på effektiviteten af ​​rituximab er et klinisk problem, og bekræftelse af dets prognostiske betydning kræver yderligere undersøgelser [86].

5.2. Modulerende B-celle receptor signalering

BCR-signalering spiller en væsentlig rolle i kontrollen af ​​B-celleaktivering, proliferation og differentiering. Derfor er streng regulering af costimulerende receptorer påkrævet. Ibrutinib bruges til cancerbehandling og undertrykker Bruton tyrosinkinase (Btk) under BCR. Som en anden mulighed kan BCR-signalering reguleres negativt ved at bruge mAb epratuzumab, som aktiverer den CD22-hæmmende receptor. Oprindeligt blev Epratuzumab skabt til at behandle systemisk rød lupus [87]. I øjeblikket er der ingen prækliniske data om betydningen af ​​disse faktorer i dannelsen af ​​åreforkalkning. Da specificiteten af ​​BCR og styrken af ​​BCR-signalet er afgørende for at bestemme beslutninger om skæbnen for B-celleudvikling, kan lægemidler, der modulerer BCR-signalet, påvirke fordelingen af ​​undergrupper af B-celler, hvilket igen kan påvirke atherogenese. Vi har for nylig påvist, at lavdosisbehandling med ibrutinib fører til sænkning af marginzone og er forbundet med en stigning i antallet af FOB-celler [88]. Derfor ser det ud til, at kraftig BCR-signalering fremmer udviklingen af ​​marginalzone (MZ) B-celler. Terapeutisk modulering af BCR-signalering kan lede differentieringen af ​​B2-celler mod den aterobeskyttende B-celle skæbne.

Det er også for nylig blevet rapporteret, at MZB-celler har termisk beskyttende aktivitet. Ved hjælp af en genetisk model for MZB-cellemangel er det blevet vist, at MZB's rolle i den negative regulering af proatherogene TFH-celler via PDL1 (programmeret celledødsligand 1)-aksen programmerer celledød 1 [89]. Før dette blev det antaget, at en potentiel ateroprotektiv rolle kunne optræde gennem udskillelsen af ​​OSE-specifikke antistoffer. Bidraget fra B-celler kunne dog ikke udelukkes. Det er interessant at studere den yderligere effekt af BSR-signalering på undergrupper af B-celler og åreforkalkning hos patienter, der gennemgår BSR-modulerende terapi. Klinisk er ibrutinib forbundet med en høj risiko for atrieflimren og hypertension [90].

5.3. Målretning mod B-celle-costimulering og immun-checkpoint-hæmmere

Synergien mellem B- og T-celler er afgørende for adaptiv immunitet. B-celler giver antigener og sender costimulerende signaler til T-celler. De to mest bemærkelsesværdige metoder er blevet grundigt undersøgt i eksperimentel åreforkalkning: CD40-CD40L-dyad og CD80/CD86-CD28/CTLA4-system (cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein). Prækliniske undersøgelser af CD40- eller CD40L-mangel indikerer overvejende proatherogene funktioner af denne dyade [91]. Det er imidlertid blevet antaget, at T-celle- og CD40-afhængige B-celle-responser er proatherogene cirkulerende CD40 plus B-celler korreleret med en reduceret risiko for slagtilfælde, hvilket kan være relateret til vigtigheden af ​​CD40 i Breg-differentiering. Selvom CD40/CD40L-hæmmere har en kraftig anti-inflammatorisk effekt i prækliniske undersøgelser, er deres kliniske brug blevet kompliceret af alvorlige bivirkninger. CD80 og CD86 på B-celler interagerer med både den CD28-costimulerende receptor og den CTLA4-hæmmende receptor på T-celler [92]

Da CD86 genererer induktion af Th1-immunitet, tyder eksperimentelle undersøgelser på en overvejende proatherogen funktion af CD80/CD86,75,76. På samme tid korrelerer CD86 plus B-celleniveauer med graden af ​​stenose og hyppigheden af ​​slagtilfælde hos mennesker. CD80/CD86-signalering er dog potentielt også nødvendig for induktion af atheroprotektive regulatoriske T-celler. Til behandling af reumatoid arthritis blev CTLA4Ig (abatacept) designet godkendt, hvilket forhindrede CD80/CD86 i at interagere med CD28 og aktivere T-celler. På trods af den positive effekt af CVD på kardiovaskulære parametre i prækliniske undersøgelser, er kardiovaskulære parametre ikke blevet evalueret i kliniske forsøg [93].

I modsætning hertil udtrykker mange celletyper, som omfatter antigenpræsenterende celler og tumorceller, T-cellehæmmende ligander. De retter sig mod immune checkpoint-hæmmere (ICI'er), som ofte bruges i kræftbehandling. ISC'er er klinisk godkendte; de er rettet mod programmeret celledød 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab og nivolumab) og CTLA4 (ipilimumab). Imidlertid har de potentielt skadelige virkninger på kardiovaskulær sygdom, og kardiovaskulære bivirkninger er blevet rapporteret [94].

Interessant nok kunne høj T-celleaktivitet efter kontrolpunktundertrykkelse også bidrage til T-cellemedierede effekter på B-celler. Forhøjede B-celleaktivering og plasmablastniveauer er blevet rapporteret hos patienter behandlet med immun checkpoint inhibition (ICI), som medfører en øget risiko for immunrelaterede bivirkninger. Selvom ICI har mulige proatherogene virkninger, sandsynligvis gennem sin virkning på T-celler, bør følgevirkninger på B-celler ikke gå glip af [95].

6. Konklusioner

Åreforkalkning er den førende bidragyder til dødeligheden på verdensplan. De vigtigste komponenter i patogenesen af ​​aterosklerose er uden tvivl ændringer i lipidmetabolismen og inflammation. Når man overvejer inflammation, spiller immunceller den afgørende rolle, hvoraf T- og B-celler skal noteres. Virkningen af ​​T-celler er velundersøgt, især i modsætning til B-celler, som blev et emne af interesse relativt for nylig. Dette kan forklares med det lave niveau af B-celler i selve atheromet - T-celler præsenteres der i al deres mangfoldighed.

Særlig forskningsinteresse ligger i omfanget af terapeutisk målretning. Forskellige tilgange har bevist deres effektivitet i aterobeskyttelse via T-celler, især Tregs-regulering. Sådanne tilgange omfatter brugen af ​​velkendte lægemidler, antistoffer og cytokinbehandling, såvel som ultraviolet B-stråling. Når man betragter B-celler som et mål, virker rituximab både interessant og lovende.

Forfatterbidrag:

Skrivning - originalt udkast til forberedelse, AVP; skrivning – gennemgang og redigering, ANO, EEB, AVS, TVP Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Denne forskning blev finansieret af Russian Science Foundation, bevillingsnummer 18-15-00254.

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:

Ikke anvendelig.

Erklæring om informeret samtykke:

Ikke anvendelig.

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referencer

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benjamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Hjertesygdomme og slagtilfælde-statistikker-2021 Opdatering: En rapport fra American Heart Association. Oplag 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Costabile, G.; Calabrese, I.; Riccardi, G. Kost, livsstil, rygning. I Håndbog i eksperimentel farmakologi; Springer: Berlin/Heidelberg, Tyskland, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Fødevareforbrug og dets indvirkning på hjerte-kar-sygdomme: Vigtigheden af ​​løsninger med fokus på det globaliserede fødevaresystem: En rapport fra workshoppen indkaldt af World Heart Federation. J. Am. Saml. Cardiol. 2015, 66, 1590-1614. [CrossRef]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Aterosklerose: En kronisk inflammatorisk sygdom medieret af mastceller. Cent. Eur. J. Immunol. 2015, 40, 380-386. [CrossRef]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Lavdensitetslipoproteiner forårsager aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom: Patofysiologisk, genetisk og terapeutisk indsigt: En konsensuserklæring fra European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J. 2020, 41, 2313-2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Trænet immunitet: en underliggende drivkraft for inflammatorisk aterosklerose. Foran. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Immunbiologi af aterosklerose: Et komplekst net af interaktioner. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Crux, NB; Elahi, S. Humant leukocytantigen (HLA) og immunregulering: Hvordan man gør klassiske og ikke-klassiske HLA-alleler, der modulerer immunrespons på humant immundefektvirus og hepatitis C-virusinfektioner? Foran. Immunol. 2017, 8, 832. [CrossRef]

9. Pennock, ND; Hvid, JT; Cross, EW; Cheney, EE; Tamburini, BA; Kedl, RM T-cellesvar: Naiv til hukommelse og alt derimellem. Adv. Physiol. Educ. 2013, 37, 273-283. [CrossRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. De mange ansigter af CD8 plus T-celler i åreforkalkning. Curr. Opin. Lipidol. 2018, 29, 411-416. [CrossRef] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG Rollen af ​​T- og B-celler i human aterosklerose og atherotrombose. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 173-187. [CrossRef]

12. Rhoads, JP; Major, AS Hvordan oxideret lavdensitetslipoprotein aktiverer inflammatoriske reaktioner. Crit. Rev. Immunol. 2018, 38, 333-342. [CrossRef]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marrón-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calvino-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Tilstedeværelse af bakterielt DNA i trombotisk materiale hos patienter med myokardieinfarkt. Sci. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Cano, RLE; Lopera, HDE Introduktion til T- og B-lymfocytter. I autoimmunitet: Fra bænk til sengekant [internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., Eds.; El Rosario University Press: Bogota, Colombia, 2013; Kapitel 5. Tilgængelig online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (tilgået den 25. maj 2021).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, I.; Dézsi, CA Rollen af ​​CXCR3 og associerede kemokiner i udviklingen af ​​aterosklerose og under myokardieinfarkt. Foran. Immunol. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 plus T-celler i aterosklerose. Cells 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Ja, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Zhang, HF; Jian, ZH T-cellers immunrespons og terapeutiske mål relateret til regulering af niveauerne af T-hjælperceller efter iskæmisk slagtilfælde. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Tabas, I.; Lichtman, AH Monocyt-makrofager og T-celler i aterosklerose. Immunitet 2017, 47, 621-634. [CrossRef]

19. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Stonier, SW; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Chance, TB; et al. Dysregulering af TNF- og IFN-ekspression er en almindelig værtsimmunrespons i en kronisk inficeret musemodel af melioidose, når man sammenligner flere humane stammer af Burkholderia pseudomallei. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Wu, MY; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Ny indsigt i betændelsesrollen i patogenesen af ​​aterosklerose. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

21. Raphael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, TG T-celleundergrupper og deres signaturcytokiner i autoimmune og inflammatoriske sygdomme. Cytokine 2015, 74, 5-17. [CrossRef]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Bäcklund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Genetiske loci på kromosom 5 er forbundet med cirkulerende niveauer af interleukin-5 og eosinofiltal i en europæisk befolkning med høj risiko for hjertekarsygdomme. Cytokine 2016, 81, 1-9. [CrossRef]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, WP SMART Study Group. Påvirkning af åreforkalkning på aldersrelaterede ændringer i nyrestørrelse og funktion. Eur. J. Clin. Undersøg. 2003, 33, 34-40. [CrossRef]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 og Th17-celler i åreforkalkning: subtile og kontekstuelle roller. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 258-264. [CrossRef]

25. Fatkhullina, AR; Peshkova, IO; Koltsova, EK Cytokinernes rolle i udviklingen af ​​åreforkalkning. Biokemi 2016, 81, 1358-1370. [CrossRef]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 null CD4 T-celleudvidelser i autoimmun sygdom tyder på en forbindelse med cytomegalovirusinfektion. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Livet (og døden) af CD4 plus CD28(nul) T-celler i inflammatoriske sygdomme. Immunology 2015, 146, 185-193. [CrossRef]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, PHA T-celle-co-stimulering og co-hæmning ved hjerte-kar-sygdomme: Et tveægget sværd. Nat. Rev. Cardiol. 2019, 16, 325-343. [CrossRef]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -Inducerede regulatoriske T-celler undertrykker direkte B-celleresponser gennem en ikke-cytotoksisk mekanisme. J. Immunol. 2016, 196, 3631-3641. [CrossRef]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Mall, G.; Figulla, HR; et al. Nedsat regulatoriske T-celler i sårbare aterosklerotiske læsioner: Ubalance mellem pro- og antiinflammatoriske celler i åreforkalkning. Medit. Inflamm. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, ZC Regulatory T-celler som et nyt terapeutisk mål for åreforkalkning. Acta Pharm. Synd. 2018, 39, 1249-1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, SY funktion og terapeutisk potentiale af mesenkymale stamceller i aterosklerose. Foran. Cardiovasc. Med. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Behandling af åreforkalkning med regulatoriske T-celler. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 280-287. [CrossRef]

34. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. Regulatoriske T-cellers terapeutiske potentiale: udfordringer og muligheder. Foran. Immunol. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sidney, J.; Sette, A.; Ley, K. T-celler i åreforkalkning. Int. Immunol. 2013, 25, 615-622. [CrossRef] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. Naturlige dræber T-celler i sundhed og sygdom. Foran. Biosci. 2011, 3, 236-251. [CrossRef]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, BA; McGuire, HM; Figtree, GA Encellet immunprofilering i koronararteriesygdom: Rollen af ​​state-of-the-art immunfænotyping med massecytometri i diagnosticering af åreforkalkning. J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e017759. [CrossRef]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Sammenlignende analyse af CD4 plus og CD8 plus T-celler i tumorvæv, lymfeknuder og det perifere blod fra patienter med brystkræft. Iran. Biomed. J. 2015, 19, 35-44. [CrossRef]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Forhøjede cirkulerende effektorhukommelses-T-celler, men tilsvarende niveauer af regulatoriske T-celler hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kardiovaskulær sygdom. Diabetes Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 270-280. [CrossRef]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Inflammatoriske kemokiner i aterosklerose. Celler 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com