Hvordan er nyrefunktionen relateret til hjernens amyloidbyrde?

Nyrefunktion er ikke relateret til hjerneamyloidbyrde på PET-billeddannelse i 90 plus undersøgelseskohorten

Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al

Kognitiv tilbagegang er almindelig ved kronisk nyresygdom (CKD). Mens tegnene på vaskulær kognitiv tilbagegang er almindelige ikronisk kidnøjensygdom(CKD). Mens beviserne for vaskulær kognitiv svækkelse i denne befolkningsgruppe er robust, er rollen somAlzheimer's patologi er ukendt. Vi evaluerede serumcystatin C-estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), hjerneamyloid-positron emissionstomografi (PET) billeddannelse og kognitiv funktion hos 166 deltagere fra The 90 plus Study. Gennemsnitsalderen var 93 år (interval 90-107), og 101 (61 procent) var kvinder; 107 deltagere havde normal kognitiv status, mens 59 deltagere havde kognitiv svækkelse ingen demens (CIND) eller demens. Gennemsnitlig ± standardafvigelse cystatin C var 1,59 ± 0,54 mg/L med eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Den højere amyloid-byrde var forbundet med demens, men ikke med alder, diabetes, hypertension eller kardiovaskulær sygdom. Vi fandt ingen sammenhæng mellem hjerneamyloidbelastning og cystatin C eGFR. Vi har tidligere rapporteret, at nyrefunktion var forbundet med kognition og cerebrale mikroblødninger i den samme kohorte af ældste voksne (90 år). Samlet tyder disse resultater på, at mikrovaskulær snarere end Alzheimers patologi driver CKD-associeret kognitivdysfunktioni denne befolkning.

Nøgleord:kronisk nyresygdom, cystatin C, amyloid PET, aldring, kognitiv tilbagegang og demens

Cistanche for forbedring af nyrefunktionen

INTRODUKTION

Kronisk nyresygdom(CKD) anerkendes i stigende grad som en uafhængig risikofaktor for cerebrovaskulær sygdom og kognitiv tilbagegang. Denne sammenhæng ser ud til at være robust selv med høj alder: i en ældste gruppe af voksne i lokalsamfundet i alderen 90 plus år rapporterede vores gruppe for nylig en signifikant sammenhæng mellem CKD (Kronisk nyresygdom) og hændelig demens samt infratentoriale cerebrale mikroblødninger. Mikrovaskulær sygdom ved CKD (Kronisk nyresygdom)omfatter blod-hjerne-barrieredysfunktioncerebrale mikroblødninger, grå substans atrofi og arteriolær neuropatologi; det er drevet af faktorer som kronisk inflammation, uremiske toksiner og nedsat autoregulering af cerebral blodgennemstrømning.

Cystatin C, en proteaseinhibitor med lav molekylvægt (13 kDa), produceret af alle kerneholdige celler i kroppen, filtreres frit gennem glomeruli og nedbrydes af proksimale tubulære celler. Cystatin C akkumuleres i CKD og er en mere valid vurdering afnyrefunktion(estimeret glomerulær filtrationshastighed, eGFR) end kreatinin hos ældre individer, da det ikke påvirkes af kost eller muskelmasse. Sammenlignet med kreatinin-baseret eGFR er cystatin C-baseret eGFR en stærkere forudsigelse for dødelighed og skrøbelighedsudfald i ældre kohorter.

Mens cerebral småkarsygdom er et veletableret fænomen i CKD, er den potentielle sammenhæng mellem CKD og hjerneamyloidaflejringer mindre klar. Det skal bemærkes, at cystatin C er blevet rapporteret at co-lokalisere med amyloid-, som aggregerer i hippocampus og entorhinal cortex hos personer, der lider afAlzheimers sygdom. Derudover er en almindelig polymorfi af cystatin C-genet blevet forbundet med risikoen forAlzheimers sygdom. Vi antog derfor, at højere blodcystatin C (mere fremskreden CKD) ville være forbundet med øget hjerneamyloidbelastning.
图

Billeddannelse af amyloiddensiteter gennem positronemissionstomografi (PET) er et spirende værktøj til ikke-invasiv overvågning af amyloidaflejring (17). Amyloid-PET er ved at blive udforsket til diagnosticering af Alzheimers patologi og kan have nytte til at spore behandlingsrespons (18, 19). Dette billeddannelsesværktøj er tidligere blevet udforsket i en lille kohorte af 90 plus-årige. I den aktuelle undersøgelse undersøgte vi sammenhængen mellem amyloid-billeddannelse med (a) kognitiv funktion og (b) cystatin C, i en ældste gruppe af voksne i samfundet.

MATERIALER OG METODER

Vi rapporterer resultater fra en undergruppe af deltagere i The 90 plus Study, en igangværende longitudinel undersøgelse af aldring og demens hos mennesker på 90 år eller ældre. Deltagerne i The 90 plus Study blev rekrutteret fra to grupper: overlevende fra Leisure World Cohort Study, en epidemiologisk sundhedsundersøgelse etableret i 1980'erne af beboerne i Leisure World, et pensionistsamfund i Orange County, Californien, som var 90 år eller ældre. den 1. januar 2003 eller senere, hvor tilmeldingen til The 90 plus Study begyndte, og over 90 år gamle beboere i Orange County, Californien, som boede inden for en 2-times kørsel fra studiestedet, og sluttede sig til studere gennem åben rekruttering. Deltagerne rapporterede selv deres fødselsdato, uddannelse og sygehistorie. Institutional Review Board (IRB) ved University of California, Irvine (UC Irvine) godkendte denne undersøgelse.

Amyloid PET-scanning

Billeddannelse af amyloiddensiteter gennem PET-scanning er et spirende værktøj til ikke-invasiv overvågning af amyloidaflejring. Mellem 2009 og 2020 gennemgik 308 deltagere en 10-min. PET-scanning ved ~50 minutter efter injektion af 370 MBq Florbetapir F18. Efter kvalitetskontrol og justering af alle native PET-billeder til standard skabelonrum, blev standardoptagelsesværdiforhold (SUVR) beregnet ved hjælp af en eroderet cerebral hvidstofregionreference. For at opnå hjerneindekser for amyloidaflejring brugte vi et statistisk defineret område af interesse (statROI) bestående af precuneus og posterior cingulate cortex. Denne region blev valgt, fordi fordelingen af middel SUVR producerede en maksimal adskillelse af normale og kognitivt svækkede individer.

Cistanche Anti inlammatory

Cystatin C og eGFR

En blodprøve for cystatin C blev tilføjet til IRB-protokollen i juli 2014, blev indsamlet på tidspunktet for PET-scanningen indtil april 2017. Siden maj 2017 er cystatin C blevet målt på tidspunktet for et regelmæssigt planlagt opfølgningsbesøg. Cystatin C taget på eller tæt på tidspunktet for PET-scanningen var tilgængelig for 166 af de 308 deltagere. Serumcystatin C blev målt ved hjælp af Latex Enhanced Immunoturbidimetric Method af Pathology and Laboratory Services på UC Irvine Medical Center. Den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) blev beregnet ud fra cystatin C baseret påKronisk nyresygdom-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning, der redegør for alder og køn (22). Den blodprøve, der blev taget tættest på PET-scanningen, blev udvalgt til analyse.

Neuropsykologisk undersøgelse og kognitiv statusevaluering

Deltagerne blev set hver 6. måned og fik et standardbatteri af 10 neuropsykologiske tests, der indekserede flere kognitive domæner og inklusive Modified Mini-Mental State Examination (3MS), af uddannede og certificerede psykometrister. Deltagerne gennemgik også en neurologisk undersøgelse af neurologiske undersøgere (uddannede læger eller sygeplejersker) for at bestemme den kognitive status (normal, kognitiv svækkelse ingen demens [CIND] eller demens). Under dette besøg blev sygehistorien også opdateret. Besøget tættest på PET-scanningen blev udvalgt til analyse.

Dataanalyse

Middelværdier og standardafvigelser (SD) af PET-statROI blev beregnet for kategorier af demografisk, medicinsk historie og kognitiv status. Forskelle i middelværdier blev testet ved hjælp af t-test og variansanalyse (med post-hoc analyse for flere sammenligningstest af middelværdier). Spearman rangkorrelation og partielle korrelationskoefficienter blev beregnet for alder, eGFR og PET statROI. Spearman rang korrelationskoefficient mellem PET statROI og CKD(Kronisk nyresygdom) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-softwareversion 9.4 til Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

RESULTATER

Ud af de 3{{10}}8 deltagere med en amyloid PET-scanning var cystatin C-måling tilgængelig hos 166 deltagere. Af disse 166 var 101 (61 procent) kvinder, og gennemsnitsalderen var 93 år. Størstedelen af deltagerne (n=94) gennemførte blodudtagningen for cystatin C og amyloid PET-scanningen samme dag; alle undtagen 10 deltagere gennemførte amyloid PET-scanning inden for 90 dage efter cystatin C-måling. Cystatin C var i området 0.72-3,02 mg/L (gennemsnit 1,59, SD 0,54) og eGFR varierede 14 til 92 ml/min/1,73 m2 (gennemsnit 40,7, SD 18,7). Antallet af deltagere efter CKD(Kronisk nyresygdom)trin var: CKD trin 2, n=29 (17 procent); CKD stadium 3a, n=27 (16 procent); CKD stadium 3b, n=54 (33 procent); CKD trin 4, n {{10}} (32 procent); og CKD trin 5, n=3 (2 procent ). PET-statROI var i området 0.59-0.93 (gennemsnit 0.76, SD=0.07).

kidney diseasae

Cistanche

Tabel 1 viser middelværdien ± SD af PET-statROI ved deltagernes karakteristika hos de 166 deltagere med cystatin C-målinger. Hverken køn, uddannelse, rygning eller nogen af de medicinske historievariabler var relateret til PET-statROI. Ved at undersøge den større kohorte på 3{{10}}8 deltagere med PET-billeddannelse, var deltagere med vs. uden cystatin C-måling (166 vs. 142 deltagere) kun forskellige med hensyn til koronararteriesygdom (9 vs. 18 procent, p=0.02; data vises ikke). De to grupper adskilte sig ikke med hensyn til kropsmasseindeks eller skjoldbruskkirtelstimulerende hormon, faktorer som kan ændre cystatin C-niveauer. Vi havde ingen information om inflammatoriske markører såsom C-reaktivt protein. Gennemsnitlig statROI var signifikant højere hos dem med demens (0.84) end hos dem med normal kognition (0.75) eller CIND (0.76), p=0.004. I en undergruppeanalyse af de 94 deltagere, som samme dag fik cystatin C-blodtagning og amyloid PET-scanning, forblev sammenhængen med kognitiv svækkelse konsistent og signifikant (p=0.01). PET statROI var ikke korreleret med cystatin C (r=0.09), eGFR (−0.09) eller alder (r=0.12) (tabel 2 og figur 1) eller med CKD(Kronisk nyresygdom)fase (r=0.05) (tabel 3)

Chronic Kidney disease

kidney function

DISKUSSION/ KONKLUSION

Den aktuelle undersøgelse viser en signifikant sammenhæng mellem hjerneamyloid-byrde (målt på PET-scanning) og kognitiv svækkelse i en ældste gammel kohorte fra The 90 plus Study, men ingen sammenhæng mellem cystatin C eGFR eller CKD-stadie og hjernens amyloid-byrde. Vi har tidligere rapporteret en signifikant sammenhæng mellem CKD(Kronisk nyresygdom), indekser for cerebral mikrovaskulær sygdom og kognitivt fald i samme kohorte. Samlet tyder vores arbejde på, at faldetnyrefunktionog hjerneamyloidbelastning påvirker kognition via forskellige patofysiologiske veje.

Selvom højere serumamyloid-niveauer er blevet rapporteret ved CKD(Kronisk nyresygdom)patienter, kan dette skyldes nedsat renal clearance af amyloid-. Vores nuværende undersøgelse i en ikke-dialyse ældre kohorte er i overensstemmelse med rapporten fra Reusche et al. af en obduktionsanalyse fra 50 patienter med slutstadietnyresvigtved kronisk hæmodialyse. Ingen stigning iAlzheimers sygdommorfologi sammenlignet med aldersmatchede kontroller blev observeret. I den aktuelle undersøgelse fandt vi ingen sammenhæng mellem CKD(Kronisk nyresygdom) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 år gammel, hvor eGFR var relativt bevaret (median eGFR 73 med interkvartilområde 60-84 ml/min/1,73 m2), var CKD forbundet med kognitivt fald over tid, men var ikke forbundet med billeddiagnostiske træk vedAlzheimers sygdom(kortikal amyloid- og hippocampusatrofi). En styrke ved det nuværende studie er brugen af cystatin C eGFR målinger, som ikke modificeres af kost eller muskelmasse og dermed er mere valide end kreatininbaseret eGFR hos ældre individer.

I modsætning til manglen på forbindelse med Alzheimers-associeret patologi, har tidligere arbejde fra os og andre vist en sammenhæng mellem CKD(Kronisk nyresygdom) og cerebral mikrovaskulær sygdom. CKD-associeret cerebral lille karsygdom omfatter mikroblødninger, mikroinfarkter, huller, hvid substans eller global atrofi og arteriolosklerose. I en tidligere analyse af The 90 plus Study kohorten, laverenyrefunktionkorreleret med svækket global kognition, eksekutiv funktion og visuel-rumlig evne; infratentoriale mikroblødninger; og lavere gråstofvolumen (4). Risikoen for hændelig demens i den højeste cystatin C-tertil var 3,81 (justeret for alder, køn, uddannelse og komorbide tilstande) og blev svækket, når mikroblødninger blev inkluderet i risikomodellen, hvilket tyder på, at virkningen af CKD på kognitivdysfunktioner delvist medieret af mikroblødninger. Hos 2.526 deltagere fra det befolkningsbaserede Rotterdam-studie var lavere cystatin C-baseret eGFR forbundet med en højere forekomst af huller og større volumen af hvide stoflæsioner. Det er vigtigt at bemærke, at visse risikofaktorer forAlzheimers sygdomer fremtrædende ved CKD, herunder vaskulærdysfunktionog forhøjet serumhomocystein. I betragtning af disse fælles risikofaktorer, undersøgelser, der korrelerer CKD med risikoen forAlzheimers sygdomkræver omhyggelig fortolkning. I den aktuelle undersøgelse var evalueringen af amyloid- som er et patologisk substrat for Alzheimers ikke korreleret mednyrefunktion.

Vi anerkender flere undersøgelsesbegrænsninger. 90 plus-undersøgelsen giver robuste longitudinelle data om personer i alderen 90 år og ældre, men da størstedelen af deltagerne er hvide, højtuddannede og moderat velhavende, kan resultaterne muligvis ikke generaliseres til andre befolkningsgrupper. Vi kan ikke udelukke overlevelsesbias, da personer, der bor i lokalsamfundet i The 90 plus Study, har et relativt godt kardiovaskulært helbred og ikke har fremskreden CKD. Vores undersøgelse kan være understyrket til at opdage en sammenhæng mellem CKD(Kronisk nyresygdom)og hjerne amyloid-byrde. Endelig, selvom de fleste deltagere (n=94) havde cystatin C-måling og amyloid PET-billeddannelse på samme dag, varierede intervallet mellem PET-billeddannelse og blodopsamling for cystatin C. Imidlertid viste undergruppeanalyse begrænset til deltagere, som havde en måling af cystatin C samme dag og amyloid-PET-billeddannelse, en konsekvent positiv sammenhæng mellem højere statROI og værre kognitiv svækkelse, hvilket tyder på, at de overordnede gruppeanalyser forbliver repræsentative.

Sammenfattende er cystatin C estimeretnyrefunktionvar ikke forbundet med hjerneamyloidbelastning hos voksne > 90 år. Tidligere arbejde fra os og andre har vist en uafhængig sammenhæng mellem CKD med kognition og cerebral mikrovaskulær sygdom. Disse resultater tyder på, at kognitiv svækkelse i CKD(Kronisk nyresygdom)population afspejler i vid udstrækning vaskulær snarere end amyloid-patologi.

kidney function improvement by cistanche