joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Hepatorenal refleks, der regulerer nyrefunktionen

FLORIAN LANG et al

Hos bedøvede hanrotter fører infusion af glutamin (2 μmol/min) ind i den øvre mesenteriske vene med en hastighed, der vides at inducere levercellehævelse, til markant fald inyreglomerulær filtrationshastighed,nyrepara-amino hippurat clearance og urinstrømshastighed. Glutamin infunderet med identiske hastigheder i halsvenen fremkalder ikke nogen af ​​disse virkninger. Virkningen af ​​glutamin efterlignes af serin, men ikke af glutamat. Spinal transektion,nyredenervering eller sektion af de vagale levernerver ophæver virkningen af ​​mesenterisk venøs glutamininfusion. Mesenterisk påføring af glukagon (1 ng/min) eller af både glutamin og glucagon øger glomerulær filtrationshastighed og urinstrømshastighed. Infusion af 1 ng/min glukagon gennem halsvenen ændrer ikke signifikant den glomerulære filtrationshastighed eller urinflowhastighed. Dataene afslører en kraftig leverbåren mekanisme, der regulerernyrefunktionder er medieret af hepatorenal innervation. (HEPATOLOGY 1991;14:690-594)

Koncentreret cellulær optagelse af visse aminosyrer, herunder glutamin, efterfølges af hepatocythævelse (1-3), hvilket fører til dybtgående ændringer af levermetabolismen (4). Denne undersøgelse blev udført for at belyse virkningerne af portalvenøs glutamin pånyrefunktion. Både kliniske (5,6) og eksperimentelle (7,8) observationer tyder på eksistensen af ​​levermekanismer, der regulerernyrefunktion, og det virkede ikke usandsynligt, at disse mekanismer udløses af en stigning i levercellevolumen.
Derfor testede vi effekten af ​​glutamininfusioner på portalcirkulationen. Intestinale venøse glutamininfusioner reducerer markant glomerulær filtrationshastighed (GFR) og urinproduktion. I modsætning hertil ændres glutamin infunderet med samme hastighed i halsvenen ikke væsentligtnyrefunktion.

Cistanchefor at forbedrenyrefunktion

MATERIALER OG METODER

Clearance-eksperimenter. Munich Wistar hanrotter (140 til 250 g; Ivanova's, Kipling, FRG) blev bedøvet efter en faste natten over med Inaction (120 mg/kg kropsvægt; Byk Gulden Konstanz, FRG). Kropstemperaturen blev holdt ved 37"C. I hver gruppe af dyr blev katetre anbragt i både en halsvene (eller lårbensvene), og den øvre mesenteriske vene, der drænede ind i portalvenen. Den øvre mesenteriske arterie blev ligeret. Et yderligere kateter blev anbragt i lårbensarterien. Indledningsvis blev dyrene infunderet med en hastighed på 20 FVmin gennem henholdsvis halsvenen og mesenterialvenen superior med en opløsning indeholdende 150 mmol/L NaCl og 5 mmol/L KCl. I to serier (hepatisk unilateralnyredenervering; se nedenfor), blev 1{{10}}0 mmol/L mannitol tilsat til det jugulære infusat. Efter 30 minutter blev 50 mmol/L NaCl erstattet med 100 mmol/L glutamin i enten det intestinale eller halsvenøse infusat. I overensstemmelse hermed blev der opnået identiske hastigheder af glutamininfusion (2 FmoVmin) i hals- og mesenterialvenerne. Efter yderligere 20 minutter blev glutamin igen erstattet af NaCl. I betragtning af den portalvenøse blodgennemstrømning på 3 ml/min. 100 g kropsvægt (91, svarede den infunderede hastighed til en stigning i portalvenøs glutaminkoncentration med omkring 0,4 mmo/L. Til sammenligning varierer den endogene portalvenøse glutaminkoncentration i fastende rotter mellem 0,3 og 0,6 mmol/L, afhængig af dyrets syre/base-status (9).

cistanchekanbehandle nyresygdomforbedrenyrefunktion

I yderligere serier blev glutamat eller serin infunderet i stedet for glutamin gennem den øvre mesenteriske vene, eller glutamat blev infunderet gennem halsvenen. Endvidere blev glucagon (1 ng/min) infunderet med eller uden glutamin gennem den øvre mesenteriske vene, eller glucagon uden glutamin blev infunderet gennem halsvenen. Mængden af ​​glukagon, der således blev infunderet, efterlignede glukagonet frigivet efter proteinindtag (10, 11)

Yderligere eksperimenter er blevet udført for at teste involveringen af ​​nervesystemet. Til dette formål er effekten af ​​mesenterisk glutamininfusion blevet undersøgt efter spinal transektion ved den cervikale thoraxforbindelse, efter snit af levergrenene af vagusnerven og efter denervering af venstre.nyre. Sidstnævnte blev opnået ved at mobilisere den venstre nyre og strippe og belægge arterien med en opløsning af 10 procent phenol i 90 procent alkohol (12).
I forsøgene udført efter ensidignyredenervering, urinen fra den denerveredenyreblev opsamlet fra urinlederen med et PE 50 kateter og urinen fra den intaktenyreblev opsamlet med et kateter placeret i blæren. I alle andre forsøg, urin fra beggenyres blev opsamlet fra blæren.

Fire kontrol-clearance-perioder blev efterfulgt af fire eksperimentelle clearance-perioder og fire recovery-clearance-perioder (5 minutter hver). Urindødt rum blev taget med i beregningerne. Inulin (0,4 mg/min) og, hvor det er angivet, para amino hippurat (PAH; 0,2 mg/min), blev infunderet gennem eksperimenterne, begyndende mindst 90 minutter før clearanceperioderne . Inulinclearance blev taget som et mål fornyreGFR- og PAH-godkendelse blev taget som en indikator fornyreplasma flow. Til dette formål blev urin- og plasmainulinkoncentrationer (13) og (14) bestemt fotometrisk. Blodprøver blev taget i begyndelsen af ​​kontrolperioden og ved slutningen af ​​restitutionsperioden. Den gennemsnitlige forskel i inulinkoncentrationer mellem de to prøver var 9 procent plus -3 procent; forskellen i PAH-koncentrationer var 3 procent k 2 procent. Absolutte værdier for GFR og PAH blev bestemt ved interpolation af plasmakoncentrationerne. Der blev ikke foretaget korrektion for forbigående ændringer i plasmakoncentrationer som respons på ændret GFR- eller PAH-clearance. De respektive ændringer er derfor lidt undervurderet.

I en serie blev glutamin infunderet i enten halsvenen eller mesenterialvenen i 3,5 timer. Hvor det er angivet, blev det femorale arterielle blodtryk overvåget kontinuerligt med en elektronisk tryktransducer (Hellige, Gottingen, FRG).

Cistanchefor at forbedrenyrefunktion

Perfusionaf IsoleretLever,Lever fra Wistar-hanrotter (140 I til 220 gmbodywt) blev perfunderet som beskrevet tidligere (15, 16) i et åbent (ikke-recirkulerende) system ved 37" C med en opløsning bestående af (i mmol/L): NaCl, 116; KC1, 5,9; Opløsninger blev ækvilibreret med 96 procent 0 og 4 procent CO, Perfusionsflowhastigheden var ca. overvåget med K plus -selektive elektroder (Radiometer København, København, Danmark) Levervægten blev bestemt kontinuerligt under forsøgene med en specialdesignet balancepande (16) Efter en kontrolperiode på 40 min blev glutamin (2 mmol/L) hhv. glucagon (100 pmol/L) blev tilsat til perfusatet. Cellulært vandrum (Vc) blev bestemt ud fra fordelingen af ​​P'CIurea: lever blev ækvilibreret med C"Clurea og [sHlinulin indeholdende perfusat. Efterfølgende blev leverne perfunderet med sporstoffrit perfusat, og sporstofferne blev vasket ud. Tilsyneladende Vc blev beregnet ud fra:

VC= M^l4C/[^l4C]- M^ЗW[^ЗH]

hvor M"C og M3H er mængderne af de respektive sporstoffer udvasket, og [l4C1 og T3H1er de respektive sporstofkoncentrationer i spildevandsperfusatet under steady-state perfusion. Under udvaskningen blev der udtaget prøver hver 30 til 60 sek. og udvaskningen blev betragtet som fuldstændig, når sporstofkoncentrationerne faldt til mindre end 0,1 procent af radioaktiviteten fundet ved begyndelsen af ​​udvaskningen.
Statistik.Gældende data er udtrykt som aritmetisk gennemsnit plus - SEMStatistisk analyse blev foretaget af Students t-test, hvor det var relevant. En p-værdi<0.05 was="" considered="">

RESULTATER

Som vist i figur 1 og tabel 1 førte infusion af glutamin (2 μmol min) i den øvre mesenteriske vene inden for 20 minutter til et fald pånyreGFR og urinflowhastighed 0. Disse ændringer er parallelt med et proportionalt fald i PAH-clearance med 67 procent plus - 14 procent. Forholdet mellem PAH-clearance/GFR forblev praktisk talt konstant. De respektive værdier var 3,68 plus - 0.42før og 3,50 plus - 0.62 (n=4) under mesenterisk glutamininfusion. Virkningerne af mesenterisk glutamininfusion var delvist reversible (fig. 1), men blev opretholdt i 3 timer (tabel 1). Under superior mesenterisk venøs infusion af glutamin steg det systemiske blodtryk med 3 & 1 mm Hg (n=4).

I modsætning til mesenterisk infusion af glutamin, interfererede infusion af identiske mængder (2 μmol/min) glutamin i halsvenen ikke signifikant med nogen afnyrefunktionparametre testet (fig. 1, tabel 1).
Mesenterisk infusion af serin (2 μmol/min) reducerede GFRandV, ligesom mesenterisk infusion af glutamin gjorde (fig. 2, tabel 1). I modsætning hertil øgede mesenterisk venøs infusion af glutamat (2 μmol/min) GFR lidt, men signifikant uden signifikant ændring af V. Jugulær venøs infusion af glutamat (2μmol/min) ændrede ikke signifikant GFR eller V. Når glutamin (2μmo/min) blev infunderet sammen med glukagon (1ng/min) i den øvre mesenteriske vene, steg GFR og V forbigående. Glukagon (1 ng/min) infunderet alene i den øvre mesenteriske vene førte til en mere vedvarende stigning af GFR og V. Glukagon (1 ng/min) infunderet i en halsvene ændrede sig ikke signifikantnyrefungere(Fig. 3).

Efter spinal transektion ændrede intestinal venøs glutamininfusion (2 μmo/min) ikke signifikant GFR eller V. Udsnit af vagusnervens levergrene ophævede fuldstændig virkningen af ​​mesenterisk infusion af glutamin. Som illustreret i figur 4, denervering af venstrenyreafskaffet effekten af ​​glutamin (2 μmo/min) på GFR og V i detnyre, hvorimod effekten blev bevaret i intaktnyreaf samme dyr.

Tilsætning af 1mmoVL glutamin til det portale venøse perfusat af en isoleret perfunderet lever øgede levermassen med 2,2 procent plus -0,3 procent (n=5) og hepatisk cellulær vandplads med 5,7 procent plus {{8} }.0 procent (n {{10}}) og førte til en frigivelse af cellulært K' med 0.8 plus - 0.3 pmol/gm lever (n=3). Glukagon (100 μmo/L) reducerede levermassen med 2,9 procent plus - 0,9 procent (n= 5) og cellulært vandrum med 6,5 procent plus - 2,5 procent (n {{26 }}), parallelt med en frigivelse af cellulært kalium med 0,9 plus - 0,2 μmol/gm lever.

DISKUSSION

Vores observationer viser tydeligt, at glutamin leveret til leveren fører til en markant reduktion afnyreplasmaflow, GFR og V. Effekten af ​​glutamin skal skyldes et signal, der stammer fra leveren, da identiske mængder af glutamin leveret til halsvenen eller lårbensvenen ikke fremkalder denne effekt. Den depressive effekt af glutamin pånyrefunktionstår i kontrast til effekten af ​​kostproteiner, som er kendt for at forstærke GFR (5). Uoverensstemmelsen skyldes tilsyneladende tarmhormoner såsom glukagon, som frigives ved indtagelse af proteiner og forstærker GFR (10, ll). I lighed med glutamins virkning medieres glukagon af leveren (10). Som vist i denne undersøgelse er glukagon faktisk i stand til at vende den levermedierede effekt af glutamin pånyre.

Effekten af ​​glutamin kan enten skyldes en hepatorenal refleks eller en humoral faktor. Den observation, at virkningen af ​​mesenterisk glutamin er ophævet efter spinal transektion eller hepatisk ellernyredenervering tyder stærkt på involvering afnyreog levernerver. Beviser for hepatorenale reflekser er blevet præsenteret tidligere (17-23). Derfor,nyrenerveaktivitet forstærkes af en stigning i intrahepatisk tryk (23) og menes at tage højde for natriumretention i skrumpelever (18-22,24)

Den intrahepatiske mekanisme af glutamin-induceret svækkelse afnyrefungerekunne involvere hævelse af leverceller: som vist i flere tidligere artikler (2.25271 øger aminosyrer levermassen; ifølge nuværende data øger glutamin cellulært vandrum. Glutamin-induceret cellehævelse er resultatet af koncentreret aminosyreoptagelse i levercellerne (2,27,28) En tidligere undersøgelse (27) definerede forskellige aminosyrers evne til at svulme leverceller Glutamin og serin er blandt de aminosyrer, der svulmer leverceller, hvorimod glutamat ikke øger levermassen. Halvmaksimal hævelse opnås ved 0,5 mmol/L glutaminkoncentration (27), godt inden for intervallet af fysiologisk glutaminkoncentration. Glukagon reverserer den aminosyre-inducerede stigning i levermassen, tilsyneladende ved stimulering af cellulær kaliumfrigivelse. Effekten af ​​aminosyrer og glukagon på levercellevolumen korrelerer således med deres evne til at ændre nyre-GFR. Levercellehævelse kunne øge det intrahepatiske tryk, hvilket faktisk har vist sig at øge nyrerne. rve aktivitet (23)

Ikke desto mindre er beviset for rollen af ​​levercellevolumen i initieringen af ​​glutamin-induceret hepatorenal refleks omstændig. Desuden overføres virkningen af ​​glukagon ikke nødvendigvis af samme mekanisme som glutamin, men kan involvere en refleks og/eller en humoral faktor.

Den fysiologiske og patofysiologiske betydning af den her beskrevne hepatorenale refleks kan ikke defineres ud fra resultaterne af denne undersøgelse. Da celleskade fører til cellehævelse (291, kan den hepatorenale refleks teoretisk set svækkenyrefungerei forløbet af leversygdom. Faktisk har den sympatiske blok i lænden vist sig at blive bedrenyrefungereved leversygdom (30), og elimineringen af ​​den her beskrevne mekanisme kunne meget vel have bidraget til denne forbedring.

Som konklusion fører glutamin leveret til leveren til markant svækkelse afnyrefunktion, der afslører en potent mekanisme for hepatorenal indflydelse. Effekten kan modvirkes ved denervering eller af glukagon.

Cistancheprodukter til forbedringnyrefunktion

REFERENCER

1, Bakker-Grunwald T. Kaliumpermeabilitet og volumenkontrol i isolerede rottehepatocytter. Biochim Biophys Acta 1983;731:
2, Haussinger D, Lang F, Bauers K, Gerok W. Interaktioner mellem glutaminmetabolisme og cellevolumenregulering i perfunderet rottelever. Eur J Biochem 1990;188:689-695.
3, Kristensen LO, Folke M. Volumenregulatorisk K plus efflux under koncentreret optagelse af alanin i isolerede rottehepatocytter. Biochem J 1984;221:265-268.
4, Hiussinger D, Lang F. Den gensidige interaktion mellem cellevolumen og cellefunktion: et nyt princip for metabolisk regulering. Biochem Cell Biol 1991;691-4.
5, Alvestrand A, Bergstrom J. Glomerulær hyperfiltration efter proteinindtagelse, under glukagoninfusion og ved insulinafhængig diabetes induceres af et leverhormon: mangelfuld produktion af dette hormon ved leversvigt forårsager hepatorenale syndrom. Lancet 1984;l:195-197.
6, Davidson EW, Dunn MJ. Patogenese af det hepatorenale syndrom. Annu Rev Med 1987;38:361-372.
7, Haberich FJ. Osmoreception i portalcirkulationen. Fed Proc 1968;27:1137-1141

8, UrangaJ,delCastill0 E, GimenoM. Glomerulopressins virkning på glat muskelkontraktion er sandsynligvis medieret af frigivelsen af ​​prostaglandiner. Arch Intern Pharmacodyn 1979;238:19-27.

9, Welbourne TC, Childress D, Givens G.Renalregulering af interorgan glutamin flow i metabolisk acidose. Am J Physiol 1986;251:R858-R866.

10, Bremen AJ. Betydningen af ​​leveren under glukagon-medierede stigninger hos hundenyrehæmodynamik. Am J Physiol 1985;249: F319-F322.

11. Premen AJ, Hall JE, Smith MJ Jr. Postprandial regulering afnyrehæmodynamik: rolle af pancreas glukagon. Am J Physiol 1985;248:F656-F662.

12. Koepke JP, DiBona GF. Afstumpet natriurese til det atrielle natriuretiske peptid ved kroniske natriumtilbageholdelseslidelser. Am J Physiol 1987;252:F865-F871.

13. Fiihr J, Kaczmarczyk J, Kriittgen CD. Eine einfache colorime trische Methode zur Inulinbestimmung fur Nieren-clearance Untersuchungen bei Stoffwechselgesunden und Diabetikern. Klin Wochenschr 1955;33:729-730.

14. Smith HW, Finkelstein N, Alminosa L, Crawford B, Graber M. Thenyreclearance af substituerede hippursyrederivater og andre aromatiske syrer hos hund og mennesker. J Clin Invest 1945;24:388.

15. Haussinger D, Stehle T, Lang F. Volumenregulering i leveren: yderligere karakterisering af inhibitorer og ionsubstitutioner. HEPATOLOGY 1990;11:243-254.

16. Lang F, Stehle T, Haussinger D. Vand-, K', H'-, laktat- og glukosefluxer under cellevolumenregulering i perfunderet rottelever. Pfliigers Arch 1989;413:209-216.

17. DiBona GF, Sawin LL.Renalnerver inyretilpasning til diætens natriumrestriktion. Am J Physiol 1983;245:F322-F328.

18. DiBona GF.Renalneural aktivitet ved hepatorenalt syndrom.NyreInt 1984;25:841-853.

19. DiBona GF, Herman PJ, Sawin LL. Neural kontrol afnyrefungerei ødemdannende tilstande. Am J Physiol 1988;254:R1017-R1024.

20. DiBona GF. Opdatering pånyreneurologi: nyrenervernes rolle i dannelsen af ​​ødem. Mayo Clin Proc 1989;64:469-472. F319-F322.

21. DiBona GF, Sawin LL. Rolle afnyrenerver i natriumretention af skrumpelever og kongestiv hjertesvigt. Am J Physiol 1991 I tryk.

22. Koepke JP, Jones S, DiBona GF.Renalnerver medierer afstumpet natriurese til det atrielle natriuretiske peptid hos cirrose rotter. Am J Physiol 1987;252:R1019-R1023.
23. Kostreva DR, Castaner A, Kampine JP. Refleksvirkninger af hepatiske baroreceptorer pånyreog hjertesympatisk nerveaktivitet. Am J Physiol 1980;238:R390-R394.

24. Levy M, WexlerMJ. Natriumudskillelse hos hunde med lavgradig kavalekonstriktion: levernervernes rolle. Am J Physiol 1987;253:F672-F678.
25. Hallbrucker C, vom Dahl S, Lang F, Haussinger D. Kontrol af hepatisk proteolyse ved aminosyrer: rollen af ​​cellevolumen. Eur J Biochem 1991;197:717-724.

26. Haussinger D, Hallbrucker C, vom Dahl S, Lang F, Gerok W. Cellehævelse hæmmer proteolyse i perfunderet rottelever. Biochem J Biochem 1991; 197;717-724.

27. Wettstein M, vom Dahl S, Lang F, Gerok W, Haussinger D. Cellevolumen regulatoriske responser af isoleret perfunderet rottelever: effekten af ​​aminosyrer. J Biol Chem 1990;371:493-501.

28. Kristensen LO. Forbindelser mellem transporter af alanin og kationer over cellemembran i rottehepatocytter. Am J Physiol 1986; 251:G575-G584.

29. Lang F, Volkl H, Haussinger D. Generelle principper i cellevolumenregulering. Comp Physiol 1990;4:1-25.

30. Solis-Herruzo JA, Duran A, Favela V, Castellano G, Madrid JL, Munoz-Yague MT, Morillas JD, et al. Virkninger af den lumbale sympatiske blokering pånyrefunktionhos cirrosepatienter med hepatorenalt syndrom. J Hepatol 1987;5:167-173.