Hvordan giver vi en personlig medicintilgang til at optimere organdonation

Organtransplantation har gjort mirakuløse fremskridt efter den første menneske-til-menneske nyretransplantation blev udført for mindre end et århundrede siden. Det første transplantationsforsøg var at bruge en nyre fra en afdød donor, som døde 6 timer før transplantationen, et ekstremt forsøg efter nutidens standarder, og transplantationen mislykkedes med det samme. Med tiden har vi lært at kontrollere donorvariabler og kirurgisk præcision for at forbedre kvaliteten af ​​transplantatet ved at optimere kontrollerbare faktorer for den ultimative succes for transplantationseksperimentet. Vores donorudvælgelsespraksis har nu afsluttet en fuld cyklus, og udvidet donorpuljen ved hjælp af udvidede kriterier til at omfatte alle arter af donorer, inklusive en stor del af donorer fra hjertekilder efter døden. Vores transplantationshistorie er blevet rigt undersøgt i løbet af denne tid, og målet har altid været at optimere transplantationsresultater og samtidig udvide brugen af ​​denne livreddende og livsændrende terapi. Maksimering af potentialet for hver donor er nøglen til dette dilemma. Et historisk spørgsmål, der fortsat diskuteres, er den potentielle virkning af donorforvaltning og afbødning af det store stigma, som disse organer udsættes for i forbindelse med donordød, hvilket igen fører til det mere grundlæggende spørgsmål om, hvordan vi optimerer denne værdifulde ressource.

Med hensyn til, hvordan man transplanterer, har videnskaben udviklet sig i løbet af det sidste århundrede, og andre aspekter af moderne sundhedspleje har også udviklet sig. Dette har dramatisk ændret vores forventede levetid og sammensætningen af ​​vores stadigt aldrende samfunds donorpulje og deres byrde af følgesygdomme, hvilket har ført til øget organudsmid. Fedme- og opioidepidemierne og den seneste coronavirus-pandemi i 2019 har yderligere kompliceret vores donorpulje. Mens der er gjort fremskridt i vores teknologi og evne til at udnytte en bredere vifte af organer, er efterspørgslen efter transplantationer accelereret i sammenligning. Dette har resulteret i voksende ventelister og huller i adgangen til denne behandling. En måde, hvorpå vi direkte kan påvirke donormanglen, er gennem en levende donation; hver gave fra en levende donor er en gave til modtageren og en gave til samfundet som helhed, hvilket gør det muligt for alle andre, der står i kø for at tage et skridt fremad. Det er dog ikke alle modtagere, der har de eftertragtede levende donormuligheder, så vi kan kun acceptere to typer donorer, der optimerer brugen af ​​levende og afdøde donororganer for at imødekomme dette udækkede behov for transplantation.

Klik her for at videvirkningerne af Cistanche på nyrerne

Et af de mest udfordrende aspekter ved transplantation af afdøde donorer er, at man aldrig ved, hvor den næste donor kan komme fra eller under hvilke omstændigheder, hvilket kræver et system til at understøtte donationshandlingen og til at prioritere og allokere donororganer til passende modtagere. Disse opgaver forekommer med uforudsigelige og nogle gange overvældende intervaller over en meget begrænset periode. Dette er afhængigt af komplekse systemer mellem henvisningshospitaler og transplantationscentre for at facilitere passende donor-recipient-matching, balancering af behov og ønsker hos organdonorer selv og deres kære med hensyn til timing og modaliteter for donation. Som følge heraf eksisterer der vidt forskellige praksisser rundt om i verden med hensyn til disse systemer, meget afhængige af lokal sundhedspleje, ressourcer og kultur.

I dette nummer af CJASN, Eerola et al. adressere det ældgamle spørgsmål om donoroptimering vedrørende forholdet mellem tid til organerhvervelse og kort- og langsigtede resultater ved at se på nyretransplantationskohorter af hjernedøde donorer i Europa og USA. Når man ser tilbage på historien om dette grundlæggende spørgsmål, er hjernedøden i sig selv kendt for at have skadelige virkninger - især en pro-inflammatorisk kaskadereaktion, der kan føre til dysfunktion af transplantatet og dårligere post-transplantationsprognose - og derfor er der blevet gjort en indsats for at minimere indkøbsforsinkelser. Der er dog andre undersøgelser, der tyder på, at lang tid mellem erklæringen om hjernedød og anskaffelse kan have sine fordele, selvom disse retrospektive undersøgelser er begrænset af det lille antal og potentielle forvirrende variabler. Andre modstridende rapporter har advaret om potentialet for donortab med udvidede protokoller til håndtering af hjernedød og understøtter sikkerheden ved at forsinke anskaffelse længe efter hjernedød. Vi fortsætter med at søge en klar erklæring om den ideelle balance i tidspunktet for indkøb efter hjernedød.

Eerola et al. ekstraheret moderne kohortedata fra det finske nyretransplantationsregister og det amerikanske videnskabelige register over transplantationsmodtagere for at udforske forholdet mellem transplantatforsinkelse og forsinket transplantatfunktion og nyretransplantatoverlevelse gennem robuste multivariate analyser. Styrken ved dette papir er den meget store kohorte, der spænder over to kontinenter, og den store opmærksomhed, der er lagt på deres statistiske tilgang til at justere for konfoundere i analysen. Dette er den største analyse til dato og er repræsentativ for vores nutidige kohorte.

Herba Cistanche

Samlet set bekræfter denne undersøgelse noget tidligere arbejde om, at det "sweet spot" for indkøbsforsinkelse kan være 24-48 timer fra tidspunktet for erklæringen om hjernedød, med meget korte forsinkelser forbundet med dårligere transplantatoverlevelse og meget lange forsinkelser forbundet med forsinket graft funktion. Forskellen i forsinkelse mellem de to sundhedssystemer er også slående, hvor medianen af ​​kvartilerne med den længste forsinkelse i Finland forbliver kortere end medianen af ​​kvartilerne med den korteste forsinkelse i den amerikanske kohorte.

Denne analyse baseret på retrospektive observationsregistreringsdata har begrænsninger, og nogle kovariater kan fungere som både konfoundere og mediatorer af de sete effekter. Derudover begrænser stikprøvestørrelsen af ​​det finske datasæt muligheden for at justere for alle forstyrrende variable. Forfatterne bemærker også, at disse data er nyrespecifikke, og potentielt er den ideelle udtagningsforsinkelse organspecifik og ikke generaliseret til andre faste organer. Den største begrænsning for at anvende resultaterne af denne analyse kan dog være den logistiske kompleksitet af vores proces og donationsadfærd.

Selvom vi kunne kende nøjagtigt den ideelle indkøbsforsinkelse for at optimere alle donororganer fra hjernedøde donorer, kan logistikken for at opnå denne timing under de systemiske begrænsninger, der blev diskuteret tidligere, være upraktisk.

Cistanche ekstrakt

Så hvordan optimerer vi disse organer og anvender disse data til gavn for det maksimale antal patienter, mens vi arbejder inden for virkeligheden af ​​komplekse og heterogene systemer? Det måske mest opmuntrende resultat af denne artikel er, at der sandsynligvis er et vendepunkt, hvor organer ideelt set er prækonditioneret i donoren til mere gunstige langsigtede resultater, og derfor, hvis vi pålideligt kan fremkalde disse tilstande, kan vi muligvis være i stand til at optimere flere organer til transplantation med bedre resultater. Med alle de logistiske udfordringer ved donorstyring, som måske ikke kan ændres, og det potentielle behov for at opnå forskellige ideelle forhold for hvert fast organ, kan løsningen komme i form af ex vivo termostatisk maskinperfusion som en platform for evaluering og reparation af døde donororganer .

Termostatisk maskinperfusion er en teknologi, der har udviklet sig hurtigt i løbet af det sidste årti som en lovende ny platform til at hjælpe transplantationsprofessionelle med at optimere kvaliteten og udnyttelsen af ​​afdøde donororganer. Vores udfordringer med at opnå disse ideelle betingelser for donorledelse (at give tid til evaluering, være følsomme over for logistisk kompleksitet, opretholde skattemæssigt ansvar og være følsomme over for donorfamiliens ønsker) kan lettere opnås ved at flytte nogle af disse opgaver til efter -organ indkøb. DiRito et al. har demonstreret potentialet i denne teknologi og den måde, den kan revolutionere de udfordringer, vi i øjeblikket står over for i at opnå denne "ideelle" donorstat. Mens termostatisk maskinperfusion oprindeligt blev brugt til at redde marginale transplantater, der ellers ville være blevet kasseret ved at give mere tid til at evaluere og observere perfusionskvalitet, har nyligt spændende arbejde udvidet vores potentiale for terapeutisk lægemiddellevering. pålidelig og effektiv målretning af endotelet. Gruppens seneste arbejde viser, at ex vivo-behandling af marginale nyrer under termostatisk maskinperfusion kan eliminere den køle-inducerede mikrovaskulære obstruktion, hvilket åbner døren til mere effektiv efterfølgende nanopartikel-lægemiddellevering. En bedre forståelse af den specifikke forbehandling, der kræves for hvert afdøde donororgan for at optimere dets ydeevne, vil give mulighed for individualiseret terapi, da disse nanopartikelforsendelser nemt kan skræddersyes til organets specifikke behov.

Den termostatiske maskinperfusionsplatform og udviklingen af ​​pålidelige lægemiddelleveringsværktøjer på den platform kan blive hjørnestenen i vores ultimative personaliserede medicintilgang til at forberede disse værdifulde gaver for at opnå deres maksimale potentiale. Ved at udnytte så mange af disse donationer som muligt i transplantations- og translationel forskning med stor effekt, vil vi ære ikke kun de transplantationsmodtagere, vi holder af, men endnu vigtigere, de uselviske donorer og donorfamilier, der gør denne livsgave mulig.

Standardiseret Cistanche

Nyretransplantation er en almindelig behandlingsmulighed for nyresygdom i slutstadiet (ESRD), som kan forbedre livskvaliteten og overlevelsesraten markant. Proceduren indebærer at erstatte en beskadiget nyre med en sund nyre fra en donor. Processen med at transplantere en nyre kan imidlertid være forbundet med flere komplikationer, såsom iskæmi-reperfusionsskade, forsinket graftfunktion og afstødning.

Cistanche er en urt, der almindeligvis anvendes i traditionel kinesisk medicin til behandling af nyrerelaterede tilstande. Nylige undersøgelser har rapporteret detCistanche ekstraktkan reducere inflammation og oxidativt stress, hvilket kan hjælpe med at beskytte mod nyreskade. Derudover kan det fremme cellulær regenerering, hvilket kan hjælpe med helingsprocessen efter transplantation.

Det er vigtigt at bemærke, at selvom Cistanche kan have potentielle fordele for personer, der har gennemgået nyretransplantation, er forskningen på dette område stadig begrænset. Yderligere kliniske undersøgelser er nødvendige for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​Cistanche som en supplerende behandling til nyretransplanterede modtagere.

Referencer

1. Barker CF, Markmann JF: Historisk overblik over transplantation. Cold Spring Harb Perspect Med 3: a014977, 2013

2. Eerola V, Helantera¨ I, But A, Lempinen M, Ma¨kisalo H, Nordin A, Isoniemi H, Sallinen V: Sammenhængen af ​​tid til organfremskaffelse på kort- og langsigtede resultater ved nyretransplantation. Clin J Am Soc Nephrol 16: 427–436, 2021

3. Nijboer WN, Schuurs TA, van der Hoeven JAB, Fekken S, Wiersema-Buist J, Leuvenink HGD, Hofker S, Homan van der Heide JJ, van Son WJ, Ploeg RJ: Effekt af hjernedød på genekspression og vævsaktivering i humane donor nyrer. Transplantation 78: 978-986, 2004

4. Ergu¨n M, O¨ Zdemir-van Brunschot DMD, Donders RART, Hilbrands LB, Hoitsma AJ, Warle´MC: Forlænget varighed af hjernedød var forbundet med bedre nyreallograftfunktion og overlevelse: En prospektiv kohorteanalyse. Ann Transplant 24: 147-154, 2019

5. NijboerWN, Moers C, Leuvenink HGD, Ploeg RJ: Hvor vigtig er varigheden af ​​hjernedødsperioden for resultatet af nyretransplantation? Transpl Int 24: 14-20, 2011

6. Westphal GA, Slaviero TA, Montemezzo A, Lingiardi GT, de Souza FCC, Carnin TC, Soares DR, Hachiya AH, Ferraz LL, de Andrade J: Effekten af ​​hjernedødsprotokolvarighed på potentielle donortab på grund af hjertestop. Clin Transplant 30: 1411-1416, 2016

7. Inaba K, Branco BC, Lam L, Salim A, Talving P, Plurad D, Green DJ, Demetriades D: Organdonation og tid til anskaffelse: Forsinket er ikke for sent. J Trauma 68: 1362-1366, 2010

8. DiRito JR, Hosgood SA, Tietjen GT, Nicholson ML: Fremtiden for marginal nyrereparation i sammenhæng med normotermisk maskinperfusion. Am J Transplant 18: 2400-2408, 2018

9. Tietjen GT, Hosgood SA, DiRito JR, Cui J, Deep D, Song E, Kraehling JR, Piotrowski-Daspit AS, Kirkiles-Smith NC, Al-Lamki R, Thiru S, Bradley JA, Saeb-Parsy K, Bradley JR, Nicholson ML, Saltzman WM, Pober JS: Nanopartikel målrettet mod endotelet under normotermisk maskinperfusion af menneskelige nyrer. Sci Transl Med 9: eaam6764, 2017

10. DiRito JR, Hosgood SA, Reschke M, Albert C, Bracaglia LG, Ferdinand JR, Stewart BJ, Edwards CM, Vaish AG, Thiru S, Mulligan DC, Haakinson DJ, Clatworthy MR, Saltzman WM, Pober JS, Nicholson ML, Tietjen GT: Lysis af køleopbevaring inducerede mikrovaskulære obstruktioner til ex vivo revitalisering af marginale humane nyrer. Am J Transplant 21: 161-173, 2021

Danielle J. Haakinson