Fremhævelse af immunsystem og stress i svær depressiv lidelse, Parkinsons og Alzheimers sygdom, med en forbindelse med serotonin, del 2

2.3. Ved Parkinsons sygdom

Ideen om, at stress er forbundet med PD, har været overvejet i mere end 100 år. Det startede, da Gowers sammenkædede angst og stress som almindelige forløbere for PD. Derudover har den ekstreme stress oplevet i Holocaust eller under krig været forbundet med denne sygdom. Stress interfererer med udviklingen af ​​PD og kan dramatisk forværre almindelige symptomer, såsom stivhed og rysten. Der er faktisk beviser, der viser denne rolle [55,56].

Der er en stærk sammenhæng mellem angst og hukommelse. Når vi føler os angste, stiger niveauet af stresshormoner i hjernen, og disse hormoner påvirker vores hjerne og påvirker derved vores hukommelse. Uønskede mentale tilstande kan skade hjernefunktionen, såsom stress, angst og depression, hvilket kan skade en persons indlærings- og hukommelsesevner.

Kronisk angst kan påvirke hukommelsen negativt, få en person til at føle sig mentalt træg og påvirke en persons evne til at arbejde og socialisere i dagligdagen. Angst kan føre til kognitiv indsnævring, manglende fokus og opmærksomhed og overspænding af hjernen, hvilket kan svække folks evne til at huske og tænke. Først og fremmest får angst folk til at føle sig nervøse og rastløse, hvilket forstyrrer hjernens opmærksomhed og gør det svært at koncentrere sig om indlæring og hukommelse. For det andet kan angst påvirke en persons søvnkvalitet, hvilket er nøglen til hjernens evne til at lagre minder. Med dårlig søvn kan hjernen ikke korrekt behandle og lagre information, hvilket kan føre til hukommelsestab hos individer.

Det betyder dog ikke, at angst nødvendigvis vil få dig til at miste din hukommelse. Den rigtige tilgang kan hjælpe dig med at komme dig over ængstelige situationer og bevare en god hukommelse. Håndter stress og angst aktivt gennem metoder som dyb vejrtrækning, meditation, motion og socialt samvær. Derudover opmuntrer opretholdelse af gode søvn- og spisevaner dig til ubevidst at optimere din hjernes terapeutiske hukommelsesmønstre for at forbedre din hukommelse. Derudover kan løbende udvide sin viden og lære nye ting også fremme forbedringen af ​​hukommelsen.

Sammenfattende er forholdet mellem angst og hukommelse komplekst, men opretholdelse af en positiv holdning og den rigtige tilgang kan hjælpe dig med at overvinde angst og bevare fremragende hukommelse. Lad os se angst positivt i øjnene, bøje vores hukommelse og opnå mere i vores daglige liv. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse. Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan kød også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

Hos dyr blev den motoriske ydeevne forværret, og der var et tab af nigrale neuroner, når forhøjede niveauer af glukokortikoider og kortikosteron blev verificeret [4,57]. Hos PD-patienter er cortisol forhøjet sammenlignet med raske kontroller. Der er en sammenhæng mellem HPA-aksens hyperfunktion og dopamin, fremhævet af det faktum, at behandling med levodopa kan reducere cortisolniveauet hos PD-patienter.

Faktisk accelererer glukokortikoider sygdomsprogression. Derudover kan følelsesmæssig stress forværre de motoriske symptomer på PD. Efter eksponering for stress har personer med PD hedoniske reaktioner i mindre grad. Faktisk er der en signifikant sammenhæng mellem stress, dopaminerg neurodegeneration og dopaminmetabolisme og -produktion, nemlig udtømning af dopamin i de nigrostriatale og ikke-nigrostriatale systemer og forværret ekspression af nigrostriatal og non-nigrostriatal -synuclein [3,54,56].

I en anden undersøgelse inducerede MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) neuronal skade og svækkelse af tilegnelsen af ​​motoriske færdigheder hos mus, resultater afslørede døden af ​​dopaminerge neuroner i substantia nigra, såvel som forværring af PD-symptomer, nemlig motoriske og indlæringsmæssige underskud [58]. I betragtning af alt dette er det vigtigt at overveje disse undersøgelser og stressens rolle i PD for at forbedre fremtidige forskningsstudier såvel som den kliniske pleje af patienter [57].

Symptomer som depression og angst ses hyppigt hos PD-patienter. For nylig havde en undersøgelse til formål at evaluere de stress-inducerede effekter efter behandling med Fluvoxamin (SSRI) på dopaminerge neuroner i en musemodel med PD. Undersøgelsen konkluderede, at dyr, der var udsat for stress, havde høje plasmaniveauer af corticosteron og malondialdehyd, en effekt, der blev dæmpet med behandling med Fluvoxamin. Dette lægemiddel syntes også at svække dopaminerge neuroners sårbarhed over for stress og neurotoksiske behandlinger, såsom 6-hydroxydopamin (6-OHDA) [59]. Denne undersøgelse antyder således sammenhængen mellem serotonin og stress forbundet med PD.

Faktisk har det gennem adskillige undersøgelser, hvor dyr bliver stresset af moderadskillelse, vist, at stress påvirker ikke kun HPA-systemet, men også det serotonerge system, der er til stede i hippocampus. Ydermere forårsager stress dysfunktion af det centrale dopaminerge system, hvilket er meget vigtigt i symptomerne på PD, såsom motoriske symptomer [60]. Faktisk er der en voksende anerkendelse af det serotonerge system i PD.

I en undersøgelse med gamle A53T-mutations-synuclein-udtrykkende mus blev degeneration af axonerne af serotonerge fibre i den præfrontale cortex af disse mus, såvel som et ændret fibernetværk, observeret. Derudover blev øgede niveauer af tryptophanhydroxylase 2-mRNA og 5-HT1B-ekspression observeret i en transgen dyremodel for PD og kan associeres med kompensationsprocesser i det serotonerge system [61].

Pimavanserin, der stadig fremhæver serotonins rolle i PD, er en omvendt antagonist af serotonin 5-HT2A-receptoren, som frembyder fordele i forbindelse med levodopa-induceret psykose, som ofte observeres ved PD. Med en affinitet for denne receptor og mindre affinitet til D2- eller histaminreceptorer, har dette lægemiddel fordelen ved at reducere sedation og motoriske bivirkninger, idet det er et alternativ for patienter med PD-associeret psykose [62]. En anden interessant tværsnitsundersøgelse om samspillet mellem serotonin og PD rapporterede, at dysfunktioner i det serotonerge system kan gå forud for de dopaminerge dysfunktioner og motoriske symptomer observeret hos PD-patienter, der har A53T-mutation i -synuclein.

Disse resultater understøtter brugen af ​​molekylær billeddannelse af serotonerge komponenter (såsom transportører) som komplement til PD-diagnose [63]. I en anden undersøgelse i mus viste transfektion af mesenkymale stamceller med et intracellulært domæne af Notch1-genet (vigtigt for regulering) nedsat degeneration af ikke kun dopaminerge, men også serotonerge neuroner hos patienter med PD, hvilket gav bedre resultater og er en potentiel cellulær terapi [64].

3. Inddragelse af immunsystemet

3.1. I svær depressiv lidelse

Nogle immunceller, såsom cirkulerende granulocytter og monocytter, kemokiner og cytokiner, kan påvirke hjernen direkte og påvirke neuronale netværk, der er involveret i depression. Faktisk spiller betændelse en vigtig rolle i MDD. Der er således et gunstigt forhold mellem antidepressive behandlinger og psykoterapi og reduktion af inflammatoriske tegn.

Der er evidens for, at både frigivelsen af ​​cytokiner med en proinflammatorisk karakter og stimuleringen af ​​antiinflammatoriske cytokiner hæmmes og stimuleres af henholdsvis antidepressiva [65-67]. Proinflammatoriske cytokiner kan aktivere HPA-aksen, hvilket resulterer i forhøjede niveauer af cortisol- og glukokortikoidreceptorresistens, mekanismer involveret i MDD [68].

Disse proinflammatoriske cytokiner forværrer også patogenesen af ​​MDD ved at modulere tryptophan-kynurenin-vejen og syntesen af ​​quinolinsyre (NMDA-receptoragonist) og 3-hydroxykynurenin [69]. Deprimerede patienter med vanskeligheder med at reagere på antidepressiv behandling har TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R og AGP koncentrationer forhøjet i deres plasma og kan have unormale alleler af IL -1- og TNF-gener, samt problemer med den normale funktion af T-celler [65,67,70,71]. Derudover afslørede metaanalyseundersøgelser, der sammenlignede MDD-patienter og raske individer, at hos MDD-individer en stigning i niveauerne af molekyler såsom TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, og IL-1RA blev observeret i modsætning til en reduktion i niveauerne af interferon-g (IFN-g) i forhold til de raske kontroller [72].

På et genomisk niveau er opregulering af ekspressionen af ​​gener, der koder for vigtige mediatorer i inflammatoriske veje (såsom IL-1b og IL-6) også blevet observeret i perifere mononukleære blodceller hos patienter med MDD [73]. Mange undersøgelser understøtter mikroglia-aktiveringens rolle i psykiatriske lidelser, såsom MDD [74]. Et eksempel er en undersøgelse, der viste tilstedeværelsen af ​​øgede niveauer af proinflammatoriske cytokiner efterfulgt af mikroglia-aktivering og deraf følgende transport af monocytter til hjernen, hvilket fører til angstadfærd [74,75].

Desuden reducerede tilstedeværelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner, der stammer fra mikroglia (såsom TNF-) hos patienter med MDD, tilstedeværelsen af ​​neurotransmitterne serotonin, dopamin og noradrenalin på flere måder, herunder ved at reducere deres syntese [76]. Desuden kan neuronal apoptose og lavere niveauer af neurotransmittersyntese skyldes kronisk aktivering af mikroglia, hvilket bidrager til depressive episoder [77]. Understøtter denne rolle af mikroglia i MDD, er det blevet foreslået, at nogle antidepressiva (såsom imipramin) har anti-inflammatoriske virkninger ved at reducere mikroglial aktivering og dermed reducere niveauerne af proinflammatoriske cytokiner [78]. I en anden undersøgelse blev det også påvist, at vejen for glukokortikoid receptor-NF-KB-NLRP3, når den aktiveres i mikroglia, er vigtig for at mediere neuroinflammation induceret af kronisk stress og depressiv adfærd. Faktisk øgede dexamethason (brugt til at efterligne glukokortikoid inflammation) NF-KB og NLRP3 niveauer.

Derefter, efter inhibering af NF-KB og knockout af NLRP3, faldt niveauerne af inflammation og depressiv-lignende adfærd [79]. En anden vigtig undersøgelse afslørede, at øgede niveauer af TSPO (translokatorprotein - til stede i den aktiverede mikroglia) er til stede i den forreste cingulate cortex hos patienter under moderate og svære depressive episoder, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​antiinflammatoriske terapier for MDD [80].

Opreguleringen af ​​ioniseret calciumbindende adaptermolekyle 1 (IBA1) og monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP-1) gener og følgelig øget tæthed af IBA1-positive mikroglia blev også observeret i postmortem hjernevæv af meget deprimerede patienter [81].

Flere inflammatoriske sygdomme, såsom leddegigt og dissemineret sklerose, er karakteriseret ved øget risiko for depression. For eksempel har patienter, der har diabetes, dobbelt så stor risiko for at udvikle depression, såvel som op til 70 % af patienter med leddegigt eller systemisk lupus erythematosus [82]. Også hos mus med depressiv adfærd er der observeret et forhøjet antal monocytter i blodet, og dets neutralisering er nok til at få en reduktion i depressiv adfærd [83]. Yderligere undersøgelser peger på, at behandlingen af ​​mus med lipopolysaccharid (LPS), som inducerer et medfødt immunrespons, udløste en manglende evne til at føle glæde og vægttab. For at fremhæve vigtigheden af ​​immunsystemet i depression udviser mus, der mangler den inflammatoriske caspase-1, også modstand mod LPS-induceret depressiv adfærd [84].

En anden undersøgelse afslørede, at ekspressionen af ​​HMGB1-RAGE (high mobility box 1 protein-receptor for advanced glycation end products) i mikroglia vedvarende øgede sandsynligheden for at udvikle depressive episoder, hovedsageligt efter kroniske niveauer af stress [85]. På mikrobiomniveau er der også forskelle mellem raske og deprimerede individer, hvilket bidrager til dysregulerede immunresponser [86]. For eksempel er Coprococcus- og Dialister-bakterier meget mindre til stede hos MDD-patienter sammenlignet med raske kontroller.

Disse bakterier er vigtige for den normale regulering af adskillige funktioner. Coprococcus interagerer med dopaminveje, som normalt påvirkes hos deprimerede individer. Ikke desto mindre producerer denne bakterie også butyrat, et antiinflammatorisk molekyle [87]. Undersøgelser, der fokuserede på forholdet mellem ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) som kandidater til anti-depressiv terapi afslørede, at denne klasse af lægemidler samlet set frembringer en udtalt reduktion i depressiv adfærd, med særligt fokus på inhibitorer af cyclooxygenase{ {5}} (COX-2), såsom celecoxib [88].

I en anden undersøgelse var øgede niveauer af anhedoni også forbundet med fald i forbindelsen mellem den præfrontale cortex og striatum. Disse fund var også forbundet med øgede niveauer af proinflammatoriske cytokiner og C-reaktivt protein hos MDD-patienter [89]. En intens udforskning af forbindelsen mellem immunsystemet og MDD vil helt sikkert berige vores forståelse af denne udbredte og komplekse sygdom, designe bedre behandlinger og forbedre patienternes livskvalitet [90]. Når man husker på, at medfødt og adaptiv immunitet er dysreguleret hos patienter med MDD, involverer en god terapeutisk strategi at kontrollere disse inflammatoriske processer [91].

Ud over alle dets kendte roller har serotonin også vigtige funktioner i immunsystemet. Adskillige undersøgelser har vist, at faktisk forskellige typer immunceller, såsom T-celler, producerer, opbevarer og reagerer på serotonin. Denne sammenhæng er også blevet forbundet med humørsygdomme [92]. Undersøgelser, der evaluerede SSRI-behandlingens rolle i autoimmune sygdomme og den deraf følgende indflydelse på Th17:Treg-forholdet, viste, at moduleringen af ​​serotoninniveauer med SSRI-behandling reducerede dette forhold, og derfor synes disse lægemidler at have en antiinflammatorisk virkning [ 92-94]. I forbindelse med MDD er det blevet vist, at patienter med denne patologi har høje niveauer af dette Th17:Treg-forhold, med en lav procentdel af Treg sammenlignet med patienter uden denne patologi [95-97].

I denne sammenhæng førte behandling med SSRI'er generelt til en stigning i disse typer af T-celler, hvilket førte til en normalisering af Th17:Treg-forholdet til niveauer identisk med raske kontroller [95]. Andre undersøgelser har også påvist dette forhold, nemlig en undersøgelse, hvor mus blev behandlet med rapamycin, et lægemiddel, hvis funktion er at øge Treg-celler. I denne undersøgelse viste dyrene, der blev behandlet med dette lægemiddel, forbedrede kognitive funktioner og øgede niveauer af serotonin og dopamin sammenlignet med kontroller [92]. På trods af disse beviser er der stadig behov for yderligere undersøgelser om dette emne. For eksempel kan forskellige SSRI'er modulere immunresponset forskelligt fra hinanden, og derfor er yderligere forskning i forholdet mellem serotonin og immunsystemet afgørende [92,98].
3.2. Ved Alzheimers sygdom

Adskillige immunsystemlidelser betragtes som risikofaktorer for AD. Hovedsageligt på grund af den inflammatoriske komponent af sygdommen, med et særligt højdepunkt i IgA, er immunsystemet dysreguleret hos patienter med diagnosen AD. Personer med eller uden AD har vist forskellige niveauer af IgA. I en særlig undersøgelse var niveauerne af IgA hos AD-patienter og patienter uden AD henholdsvis 103,97 ± 65,62 og 23,79 ± 16,1. Disse data indikerer, at AD-patienter lider af en immunforandring [99]. Faktisk betragtes neuroinflammation som et kritisk kendetegn ved AD. Neuritiske plaques sammensat af A og neurofibrillære tangles er faktisk omgivet af astrocytter og mikroglia med reaktive karakteristika [100].

Denne mikroglia er kendt for at frigive proinflammatoriske faktorer. Eksempler inkluderer tumornekrosefaktor-alfa (TNF) og interleukin 1 beta (IL-1) [101.102], hvilket fremhæver rollen af ​​neuroinflammation i AD. Derudover blev samspillet mellem immunsystemet og AD demonstreret ved binding af komplementproteiner til det beskadigede væv og ved aktivering af celler, der er forbundet med immunsystemet [103,104]. Et forskningsstudie fokuserede på komplement C3, et immunsystemmolekyle, der hjælper mikroglia med at fjerne plaques og er opreguleret i AD, hvilket bidrager til synapsetabet, der fører til kognitiv tilbagegang. Det blev påvist, at det at slå genet af dette molekyle ud i musemodeller af AD, forbedrede dyrenes ydeevne i både indlærings- og hukommelsestest, på trods af at de havde flere plak i deres hjerner og færre og mindre aktiverede mikroglia [105].

En anden undersøgelse havde til formål at analysere amyloid-beta-stimulerede T-lymfocytter hos AD-patienter versus mild kognitiv svækkelse hos raske individer. Resultaterne viste, at A stimulerede CD4(+) T-celler, der producerer IL-21 og IL-9, og som udtrykker ROR- og NFATc1-transkriptionsfaktorerne, såvel som monocytter, der producerer IL-23- og IL-6-, var signifikant øget. På den anden side var IL-10-producerende monocytter i et lavt antal i AD sammenlignet med de andre tilstande [106].

Andre undersøgelser peger også på, at forskellige proinflammatoriske cytokiner såsom TNF, IL-1 og IL-18 og antiinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin-1-receptorantagonister, var øget i cerebrospinalvæsken hos patienter med AD, der viser en immunforstyrrelse hos patienter med denne sygdom [107-109]. Genomiske undersøgelser har også forbundet AD med dysregulering i det medfødte immunsystem og ukontrollerede inflammatoriske processer. Imidlertid forbliver de nøjagtige mekanismer, hvormed medfødt immunitet påvirker AD, uhåndgribelige [110]. Th17-celler er også meget vigtige for patogenesen af ​​AD, og ​​deres involvering i neuroinflammation observeret hos AD-patienter er blevet undersøgt. For eksempel blev denne involvering observeret i AD-gnavermodeller, hvilket inducerede neurodegeneration af en 1-42.

Gennem den forstyrrede BBB kan disse celler infiltrere ind i hjernen, hvilket resulterer i produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner såsom IL-22 og IL-17 [111]. Faktisk i en anden undersøgelse i musemodeller af AD reducerede virkningerne af IL-17-neutraliserende antistof (IL-17Ab) neurodegeneration, forbedret hukommelse og reducerede proinflammatoriske faktorer, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​Th17-celler i AD [112]. En anden undersøgelse koblede svækkelsen af ​​mikroglial TREM2 (triggering receptor Expressed On Myeloid Cells 2) signalering med reducerede niveauer af neuroinflammation og neurodegeneration, vigtigt i forbindelse med AD [113]. En bedre forståelse af disse processer kan således lette studiet af nye terapeutiske strategier.

Som allerede nævnt er neuroinflammation et markant træk ved AD.

Undersøgelser har vist, at behandling med SSRI'er reducerede antallet af cytokiner i kredsløbet, samt svækkede flere inflammatoriske veje, der typisk er forhøjet i denne patologi. En forbindelse mellem serotonin, neuroinflammation og AD er således tydelig [114,115]. Undersøgelser har vist, at ændringer i funktionen af ​​serotonintransportøren er forårsaget af proinflammatoriske cytokiner forhøjet i AD, såsom interleukin-1 beta [116]. I undersøgelser med neuronale cellelinjer og in vivo undersøgelser har TNF også vist sig at øge den maksimale optagelseshastighed af serotonin [117]. Til gengæld reducerede behandling med IL-6 niveauerne af SERT-mRNA i rottehippocampus. Disse data viser således, at disse cytokiner under AD interfererer med det serotonerge system på specifikke måder for hver cytokin, med behovet for undersøgelser på dette område [118]. Det er dog vigtigt at huske på, at forskningen om dette emne fremhæver, at progressionen af ​​cerebellar amyloidose, en karakteristisk for AD, er forbundet med neuroinflammation, som afspejles i begivenheder såsom ændringer i integritet og præsynaptisk serotonerg aktivitet [ 116].

En anden undersøgelse kædede AD, depression og immunsystemet sammen. Faktisk rapporterede denne undersøgelse, at akkumulering af A-oligomerer og toksiner til stede i AD-patienter fører til depressive episoder hos mus gennem mikroglial aktivering, ændringer i TNF-signalvejen og reduceret tilstedeværelse af serotonin i hjernen. I denne undersøgelse afslørede forfatterne, at serotonin nedsætter aktiveringen af ​​mikroglia, en negativ regulator af disse celler. Derudover viste denne undersøgelse, at tilstedeværelsen af ​​A-oligomerer i Toll-lignende receptor 4-deficiente mus ikke inducerede depressive episoder. Til støtte for forholdet mellem AD og serotonin blev det observeret, at forstyrrelser i serotoninsignalveje induceret af A-peptid fremmer hjernebetændelse. På den anden side kan serotonin forhindre aktivering af mikrogliaceller, der induceres af A [119]. Derudover resulterede SSRI-administrationen til dyremodeller af AD, øgede niveauer af serotonin i lavere A-produktion, hvilket understøtter ideen om, at serotonin-inducerede veje påvirker A-aflejringer på en negativ måde [120].

3.3. Ved Parkinsons sygdom

En betydelig mængde bevis fremhæver både det medfødte og adaptive immunsystems rolle i patofysiologien af ​​PD [121]. Faktisk viser postmortem analyse af hjerner fra PD-patienter adaptiv immunitet og mikroglia-aktivering som bidragydere til sygdomsprogressionen [122,123]. Nu er det kendt, at mikroglia-aktivering som reaktion på -syn-aggregering og toksicitet forekommer i de indledende stadier af sygdommen, hvilket er afgørende for at fjerne aggregater af -syn og dermed initiere en række inflammatoriske reaktioner.

Denne aktivering af mikroglia af -syn fører også til infiltration af monocytter og makrofager gennem CCL2- CCR2-processen. Også henholdsvis et adaptivt immunrespons gennem CD8 eller CD4 vil blive initieret af det faktum, at peptider af -syn vil blive præsenteret af neuroner gennem MHCI og af mikroglia, monocytter eller makrofager gennem MHCII. Som reaktion på aktiveringen af ​​CD4-Th-celler produceres cytokiner, som kan føre til en potensering af proinflammatoriske hændelser, hovedsageligt hvis der sker en differentiering til Th1- eller Th17-celler [124].

Undersøgelser viste, at CD8+ og CD4+ T-celler var til stede i højere niveauer hos PD-patienter [125]. I en anden undersøgelse blev der i humane blodprøver fra PD-patienter observeret et reduceret antal lymfocytter (samlet set), hvorimod CD8 + T-celler steg, såvel som IFN-/IL-4-forholdet, sammenlignet med til sunde kontroller [126]. Derudover var koncentrationerne af IL-1 beta og IL-6 i de dopaminerge striatale regioner i en forskningsundersøgelse signifikant højere hos patienter med PD sammenlignet med kontroller [127]. På den anden side vil produktionen af ​​reaktive oxygen- og nitrogenarter og cytokiner sandsynligvis fremme apoptotiske signaler, der kompromitterer neuronernes overlevelse. Derudover har produktionen af ​​kemokiner af mikroglia en kritisk rolle i at udløse infiltration af immunceller i centralnervesystemet, hvilket kan være vigtigt i sygdomsprogression og påvirke neuronal sundhed [128,129]. Mange undersøgelser fremhæver astrocytters vigtige rolle i PD neuroinflammation.

Disse celler bliver reaktive og proinflammatoriske som reaktion på flere signaler, såsom TNF- og C1q udskilt af mikroglia [130]. I overensstemmelse hermed er den proinflammatoriske fænotype af astrocytter blevet observeret i postmortem væv fra PD-patienter [131]. Arvelige tilfælde af PD er forbundet med mutationer i DJ-1 i 1 % af tilfældene. Dette molekyle er blevet undersøgt, og undersøgelser rapporterer, at nedbrydningen af ​​dette molekyle i mikroglia fører til en stigning i mikroglias neurotoksicitet, hovedsageligt på grund af dopaminerge neuroner. Derudover blev der i DJ-1 knockdown-mikroglia rapporteret en stigning i produktionen af ​​IL-6- og IL-1-cytokiner, stimuleret af -Syn.

I disse mikroglia blev der også observeret svækkelse af autofagiske processer, der påvirker -Syn-clearance [132].

Neuroinflammation er en egenskab, der definerer PD. I forbindelse med neuroimmunologi spiller dopamin, på trods af at det er en neurotransmitter, også en vigtig rolle i reguleringen af ​​celler i immunsystemet. Dopamintransportøren, kendt som DAT, findes i lymfocytter og andre celler i immunsystemet, såsom monocytter og makrofager, hvilket viser et forhold mellem immunsystemet og det dopaminerge system, der er yderst relevant for patofysiologien af ​​PD [133]. Udover dette forhold mellem dopamin og neuroinflammation til stede i PD, overvejes også et forhold mellem serotonin og neuroinflammation forbundet med denne sygdom, på trods af knappe undersøgelser på dette område. Men at vide, at der er en sammenhæng mellem serotonin og immunsystemet, som diskuteret i denne artikel, og at vide, at serotonin spiller vigtige roller i PD, såsom det faktum, at cortical A-peptidmængde hos patienter med PD associerer på en omvendt måde med serotonergisk innervation [134], udledes det, at en sammenhæng mellem disse tre faktorer er et vigtigt fokus for fremtidig forskning. En dybere forståelse af immunresponset og hvordan det spiller sammen med PD vil helt sikkert føre til udviklingen af ​​nye og mere effektive immunterapier, der forbedrer patienternes livskvalitet.

4. Et samspil mellem stress og immunsystem

Mange systemer i kroppen er påvirket af stress, immunsystemet er ingen undtagelse (Figur 3). Dette system har nøgleroller under stressreaktionen, forstærket eller undertrykt af en række forskellige stressfaktorer. Stress udløser en bred vifte af inflammatoriske aktiviteter, der er vigtige i en række forskellige patologier. Et eksempel er tilfældet med immunreaktionen induceret af psykologisk stress og risikoen for AD hos personer, der har oplevet traumatiske tilstande, såsom krig eller tab [2.135.136]. Især en stigning i IL-1- og IL-6-koncentrationer er relateret til stressreaktionen, som er vigtig for at styrke immunsystemet og bidrage til overlevelse. Faktisk moduleres hjernefunktioner af cytokiner, hvor de kan regulere processer som stressreaktionen, som en tovejsreaktion.

Akut stress fører til en omfordeling af immunceller i kroppen, hvilket forbedrer funktioner som immunovervågning. Derudover påvirker noradrenalin (NE), kortisol og epinephrin (EPI) (stressrelaterede hormoner) immunsystemet. Som et eksempel fører noradrenalin til en stigning i leukocyttal og mobilisering af immunceller til at komme ind i blodet. Imidlertid er kroniske stressfaktorer forbundet med undertrykkelse af både cellulær og humoral immunitet [137]. Faktisk fører mikroglial aktivering efter stresstilstande til frigivelse af noradrenalin, som aktiverer adskillige signalveje i mange immunceller, herunder mikroglia selv. Dette bevis understøttes af det faktum, at -adrenerge receptorantagonister kan svække denne mekanisme for mikroglia-aktivering [138]. Ved at inducere cytokinproduktion inducerer stress også (IDO-indolamin 2,3-dioxygenase)/kynurenin-vejen og spiller således sammen med immunsystemet. IDO er vigtig i processen med at nedbryde tryptofan, hvilket fører til reducerede niveauer af serotonin, som produceres af tryptofan. Disse reducerede niveauer af serotonin fremmer således deprimerede tilstande. Ved virkningen af ​​et stort udvalg af proinflammatoriske cytokiner (såsom TNF og IL-1b) aktiveres IDO i celler som gliaceller og makrofager [139].

Hos patienter med MDD var problemer i funktionen af ​​BBB allerede beskrevet [140]. Efter stressforhold kan åbningen af ​​BBB føre til infiltration af immunceller. Det er blevet påvist, at efter stress infiltrerer T-celler og monocytter hjernen. Hos deprimerede mus kan Th17-celler akkumuleres i flere hjerneområder, såsom hippocampus, hvilket fremmer depressiv adfærd [141,142]. En anden undersøgelse, der understøtter en sammenhæng mellem stress og immunrespons, er en undersøgelse, hvor forfattere undersøgte effekten af ​​knockouten af ​​Cx3cr1-genet i mikroglia, et gen, der er vigtigt i reguleringen af ​​mikroglia. De opnåede resultater viste, at dette gen er vigtigt i stressresponset koordineret af mikroglia, og dets knockdown forhindrer virkningerne af stress og depressiv adfærd hos mus [143]. I Cx3cr1-GFP-reportermus fagocyterede mikroglia desuden mere synaptisk og neuronalt materiale efter eksponering for kroniske niveauer af stress.

En anden undersøgelse afslørede, at efter at have udsat mus for forskellige typer af kronisk stress, skete der mange ændringer, nemlig tabet af hippocampus endogene mikroglia og reduktion af proceslængder og aktiveringsmarkører for disse celler. Denne proces med tab af hippocampus mikroglia blev tidligere beskrevet som vigtig for at mediere udviklingen af ​​MDD hos mus [144]. Desuden afslørede en anden undersøgelse i rotter, at en udtalt stigning i tætheden af ​​Iba1+ mikrogliaceller blev observeret hos afkom før puberteten efter længerevarende moderens søvnmangel. Disse fund blev ledsaget af underskud i neurogenese og hukommelsessvækkelse.

Efter behandlingen med minocyclin blev disse ændringer vendt. Dette forklares ved, at dette lægemiddel forhindrer mikroglial transformation, hvilket fremhæver en sammenhæng mellem stressende begivenheder (såsom søvnmangel) og ændringer i immunsystemet [145]. Efter administration af LPS (lipopolysaccharid) i gravide mus viste en undersøgelse, at prænatal stress-inducerede modifikationer i mikroglia af afkom førte til sårbarhed over for depressiv adfærd. Faktisk afslørede stressede dyr øgede andele af Iba1-immunreaktive celler, hovedsageligt i hippocampus [146]. Efter eksponering for høje niveauer af stress, i vildtype mus, blev der også rapporteret et tab af dopaminerge neuroner og reducerede niveauer af IBA1-positiv mikroglial til stede i substantia nigra [147].

En anden vigtig mediator i stressreaktionen er ATP/P2X7R-NLRP3-inflammasomvejen, der registreres af det medfødte immunsystem. For nylig blev det rapporteret, at administration af antagonister af P2X7-receptorer blokerede frigivelsen af ​​stress-inducerede cytokiner (såsom TBF-a og IL-1B) gennem denne kaskade, hvilket reducerede den inflammatoriske respons og er en interessant behandlingsmetode for stress-relaterede lidelser såsom MDD (148]. I genet, der koder for denne receptor, var en enkelt nukleotidpolymorfi (Gln460Arg) desuden forbundet med en øget risiko for depression [149]. I en anden undersøgelse, hvor depressiv adfærd hos mus blev vendt, kolonistimulerende faktor 1 reverserede dystrofi i mikroglia i hippocampusområdet, hvilket demonstrerede rollen af ​​mikrogliale funktionelle ændringer og depressionslignende adfærd (150].

Forbindelsen mellem stress og immunfunktioner gør dette til et interessant forskningsemne, vigtigt for fremtidige undersøgelser for at få en bedre forståelse og dermed nye fremskridt inden for medicin.

5. Konklusioner

Neurologiske sygdomme, såsom den førnævnte AD, PD og MDD, bliver i stigende grad undersøgt. Denne intense undersøgelse af disse udbredte sygdomme har genereret mere viden og frem for alt muligheden for bedre resultater og behandlinger vedrørende disse tilstande, immuntilstande og stress, såvel som deres samspil og forbindelse med neurotransmittere såsom serotonin, er faktorer af væsentlig betydning i sygdommene. Derfor kan de være vigtige mål for design af nye lægemidler eller forbedringer af allerede eksisterende lægemidler. Til dette er der endnu ikke foretaget meget undersøgelse på dette område, som har fået enorm relevans i dag. Disse undersøgelser vil uden tvivl bidrage til bedre at forstå disse sygdomme og frem for alt forbedre patienternes livskvalitet.
Forfatterbidrag:

Konceptualisering, NV; formel analyse, ASC, AC og NV; skrivning— originalt udkast til forberedelse, ASC; skrivning – gennemgang og redigering, ASC; AC og NV; tilsyn, NV; projektadministration, NV; funding acquisition, NV Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Denne forskning blev finansieret af FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional gennem COMPETE 2020—Operational Program for Competitiveness and Internationalization (POCI), Portugal 2020, og af portugisiske midler gennem Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) inden for rammerne af projektet IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Referencer

1. Mora, F.; Segovia, G.; del Arco, A.; de Blas, M.; Garrido, P. Stress, neurotransmittere, kortikosteron og krop-hjerne-integration. Brain Res. 2012, 1476, 71-85. [CrossRef] [PubMed]

2. Wong, ML; Lewis, M.; Licinio, J. 2.2 Translationel forskning i endokrinologi og neuroimmunologi anvendt på depression. I biomedicinsk kemi; De Gruyter Open: Berlin, Tyskland, 2015; s. 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Vaz, RP; Cardoso, A.; Serrão, P.; Pereira, PA; Madeira, MD Kronisk stress fører til langvarige underskud i lugtestyret adfærd og til neuroplastiske ændringer i kernen i den laterale lugtekanal. Horm. Opfør dig. 2018, 98, 130-144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Herman, JP; Seroogy, KB Stress, depression og Parkinsons sygdom. Exp. Neurol. 2012, 233, 79–86. [CrossRef]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Serotonin i stress. I Stress: Physiology, Biochemistry, and Pathology Handbook of Stress Series, bind 3; Elsevier: Amsterdam, Holland, 2019; s. 115-123. ISBN 9780128131466.

6. Bethea, CL; Centeno, ML; Cameron, JL Neurobiologi af stress-induceret reproduktiv dysfunktion hos kvindelige makaker. Mol. Neurobiol. 2008, 38, 199-230. [CrossRef]

7. Houwing, DJ; Buwalda, B.; Van Der Zee, EA; De Boer, SF; Olivier, JDA Serotonintransportøren og stress i det tidlige liv: Translationelle perspektiver. Foran. Celle. Neurosci. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Leonard, BE; Myint, A. Ændringer i immunsystemet ved depression og demens: kausale eller tilfældige virkninger? Dialoger Clin. Neurosci. 2006, 8, 163-174.

9. Tufekci, KU; Meuwissen, R.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. Inflammation i Parkinsons sygdom. Fremskridt inden for proteinkemi og strukturel biologi; Academic Press Inc.: Cambridge, MA, USA, 2012; Bind 88, s. 69–132.

10. Su, YA; Lin, JY; Liu, Q.; Lv, XZ; Wang, G.; Wei, J.; Zhu, G.; Chen, QL; Tian, ​​HJ; Zhang, KR; et al. Sammenhæng mellem serummarkører for inflammation, livsstress og selvmordsrisiko hos patienter med svær depressiv lidelse. J. Psychiatr. Res. 2020, 129, 53-60. [CrossRef]

11. Cowen, PJ; Browning, M. Hvad har serotonin med depression at gøre? Verdenspsykiatrien 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. England, MJ; Sim, LJ Depression hos forældre, forældre og børn: Muligheder for at forbedre identifikation, behandling og forebyggelse; National Academies Press: Washington, DC, USA, 2009; ISBN 0309121787.

13. Yang, L.; Zhao, Y.; Wang, Y.; Liu, L.; Zhang, X.; Li, B.; Cui, R. Virkningerne af psykologisk stress på depression. Curr. Neuropharmacol. 2015, 13, 494-504. [CrossRef] [PubMed]

14. Sapolsky, R.; Krey, L.; McEwen, B. Langvarig glukokortikoid eksponering reducerer antallet af hippocampale neuroner: Implikationer for aldring. J. Neurosci. 1985, 5, 1222-1227. [CrossRef]

15. Tian, ​​L.; Hui, CW; Bisht, K.; Tan, Y.; Sharma, K.; Chen, S.; Zhang, X.; Tremblay, M.-E. Mikroglia under psykosociale stressfaktorer langs aldringsbanen: Konsekvenser på neuronale kredsløb, adfærd og hjernesygdomme. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 2017, 79, 27–39. [CrossRef]

16. Takahashi, T.; Kimoto, T.; Tanabe, N.; Hattori, TA; Yasumatsu, N.; Kawato, S. Corticosteron forlængede akut N-methyl-daspartat-receptor-medieret Ca2+-stigning i dyrkede rotte-hippocampale neuroner. J. Neurochem. 2002, 83, 1441-1451. [CrossRef]

17. Tata, DA; Marciano, VA; Anderson, BJ Synapsetab fra kronisk forhøjede glukokortikoider: forhold til neuropilvolumen og celleantal i hippocampus-området CA3. J. Comp. Neurol. 2006, 498, 363-374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com