Udnyttelse af metabolomik til at beskrive den patofysiologi, der ligger til grund for udviklingen ved diabetisk nyresygdom

Sho Hasegawa^1,2& Reiko Inagi¹

Abstrakt

Formålet med anmeldelse Diabetikernyresygdom(DKD), en førende årsag til slutstadietnyresygdom, er resultatet af metaboliske netværksændringer inyre. Derfor er metabolomics et effektivt værktøj til at forstå dens patofysiologi, finde centrale biomarkører og udvikle en ny behandlingsstrategi. I denne anmeldelse opsummerer vi anvendelsen af ​​metabolomics til DKD-forskning.

Nylige resultater Ændringer i nyreenergimetabolisme, herunder akkumulering af tricarboxylsyrecyklus og glukosemetabolitter, observeres i det tidlige stadie af DKD, og ​​de fører endelig til mitokondriel dysfunktion i fremskreden DKD. Mitokondriel fission-fusion ubalance og dysreguleret organel krydstale kan bidrage til denne proces. Desuden har metabolomics identificeret adskillige uremiske toksiner, herunder phenylsulfat- og tryptophanderivater, som lovende biomarkører, der medierer DKD-progression.

Resumé Nylige fremskridt inden for metabolomik har tydeliggjort rollen af ​​dysreguleret energimetabolisme og uremiske toksiner i DKD patofysiologi. Integration af multi-omics-data vil give yderligere information til at identificere kritiske drivere for DKD.

NøgleordDiabetikernyresygdom. Metabolomics. Mitokondrier. Organel krydstale. Uremiktoksin. Biomarkør

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche herbadeserticola forhindrernyresygdom, klik her for at få prøven

Introduktion

Diabetikernyresygdom(DKD) er en komplikation til diabetes mellitus og en af ​​de førende årsager til slutstadietnyresygdom(ESKD) [1]. Da patofysiologien af ​​DKD er kompleks, multifaktoriel og heterogen, er det vanskeligt at udvikle effektive terapeutiske strategier. I de senere år har natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere vist stærk beskyttelse mod DKD progression i flere kliniske undersøgelser [2-6]. SGLT2-hæmmere reducerer energiforbruget i proksimale tubuli ved at forhindre reabsorption af filtreret glukose, hvilket tyder på dysreguleret energimetabolisme inyrekan spille en direkte rolle i DKD progression.

Metabolomet er det komplette sæt af små molekyler, der findes i en biologisk prøve, og den afspejler fænotypen af ​​biologiske aktiviteter [7]. Den systematiske analyse af metabolitter kaldes metabolomics. DKD er forårsaget af metaboliske netværksændringer inyre, hvilket gør metabolomik til et effektivt værktøj til at forstå dets patofysiologi, finde nøglebiomarkører og udvikle en ny behandlingsstrategi [8]. I denne gennemgang opsummerer vi anvendelsen af ​​metabolomics med fokus på rollen af ​​dysreguleret energimetabolisme og uremiske toksiner i DKD-progression.

Dysreguleret energimetabolisme og mitokondriel dysfunktion i DKD

Mitokondrier er centre for energiproduktion. Energisubstrater, herunder glucose, aminosyrer og fedtsyrer, indgår i tricarboxylsyrecyklussen (TCA) (fig. 1). TCA-cyklussen forsyner elektrontransportkæden med de reducerede former af nikotinamidadenindinukleotid (NADH) og flavinadenindinukleotid (FADH2). Elektrontransportkæden, en serie af elektrontransportører (kompleks I-IV) i den indre mitokondriemembran, sender elektroner fra NADH og FADH2 til molekylært oxygen. Protongradienten mellem mitokondriel matrix og intermembranrum genereret under denne proces bruges af adenosintrifosfat (ATP) syntetase til at producere energi. Denne proces kaldes mitokondriel respiration eller oxidativ phosphorylering (OXPHOS)

Mitokondrier er rigelige i de proksimale tubulære celler afnyrerpå grund af den høje mængde energi, der kræves til reabsorptionen af ​​glukose og natrium. Da metaboliske ændringer i nyrevæv induceret af hyperglykæmi og dyslipidæmi spiller en afgørende rolle i DKD-progression, er metabolomics en effektiv strategi for en omfattende forståelse af mitokondrierne og energimetabolismens dynamik inyre[7].

Sharma et al. analyserede urinmetabolomet hos fremskredne DKD-patienter og fandt, at 13 metabolitter var signifikant lavere hos DKD-patienter end hos raske kontroller [9]. Størstedelen af ​​de 13 metabolitter blev lokaliseret eller transporteret ind i mitokondrierne, hvilket tyder på, at mitokondriel dysfunktion var forbundet med DKD-progression. Faktisk blev ekspressionen af ​​peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma-coactivator 1 (PGC1) og cytochrom c reduceret i nyrevævet hos DKD-patienter. Desuden var der færre mitokondrier-DNA i urineksosomer opnået fra DKD-patienter end dem, der blev opnået fra raske kontroller [9].

Mitokondriel dysfunktion er et almindeligt kendetegn i udviklingen afkronisknyresygdom(CKD) (fig. 1). Transkriptomanalyse af menneskernyreprøver fra CKD-patienter afslørede, at defekt fedtsyreoxidation (FAO) spillede en nøglerolle i udviklingen af ​​nyrefibrose [10]. For nylig har enkeltcellet RNA-sekventering af musenyrefibrotiske modeller afklaret, at nedsat energimetabolisme (FAO og OXPHOS) kombineret med dårlig celledifferentiering af proksimale tubuli er en kritisk drivkraft for nyrefibrose [11]. I modsætning hertil adskiller begyndende DKD sig fra fremskreden DKD med hensyn til nyreenergimetabolisme (fig. 1). Li et al. analyserede urinmetabolitter efter 6, 8, 10, 12 og 16 uger i db/db og kontrolmus [12]. Urinkoncentrationerne af TCA-cyklus-mellemprodukter såsom citrat og succinat var lavere i db/db-musene end i kontrollerne i slutningen af ​​uge 16.

Imidlertid viste disse TCA-cyklus-mellemprodukter gradvis stigning fra uge 6 til uge 12, hvilket tyder på, at TCA-cyklussen var aktiv i den tidlige fase af DKD. Desuden afslørede metabolisk fluxanalyse med isotopmærket glucose, pyruvat og fedtsyre (palmitat), at TCA-cyklus, glykolyse og FAO-fluxer i nyrevævet var højere i db/db-mus end i kontrolmus [13].

Det tilbageværende spørgsmål er, hvornår og hvordan den øgede nyremetaboliske flux i det tidlige stadium af diabetes endelig fører til mitokondriel dysfunktion observeret i fremskreden DKD. Adskillige undersøgelser har antydet, at akkumulering af TCA-cyklus og glykolysemellemprodukter er giftige og direkte forårsager nyreskade. For eksempel er succinat, et TCA-cyklus-mellemprodukt, en ligand af den G-proteinkoblede receptor GPR 91 og bidrager til blodtryksforøgelse [14-16] og NADPH-oxidase 4 (Nox4)-induceret mitokondriel skade [17, 18] aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemer. Desuden har fumarat, en anden TCA-cyklus-metabolit, vist sig at akkumulere i nyrevævet hos F1 Akita-mus delvist på grund af den Nox4-inducerede nedregulering af fumarathydroxylaseekspression, som stimulerer endoplasmatisk reticulum (ER) stress, matrixgen udtryk og profibrotisk signalering i nyrerne [19]. Endvidere kan akkumulering af glukosemetabolitterne sorbitol, methylglyoxal og diacylglycerol inducere nyresygdomsprogression. Ifølge proteomiske data om glomeruli fra patienter med diabetes var glykolyse-relaterede enzymer højere hos personer med langvarig diabetes, men ingen nyresygdom end hos patienter med DKD [20]. Især ekspressionen og aktiviteten af ​​pyruvatkinase M2 (PKM2), som katalyserer det sidste trin af glykolysen, blev opreguleret hos disse patienter. I dyreforsøgene udviklede podocytspecifikke Pkm2-knockout-mus med diabetes alvorlige glomerulære skader. Desuden reverserede farmakologisk aktivering af Pkm2 hyperglykæmi-induceret stigning i glukosemetabolitter sammen med forebyggelsen af ​​mitokondriel dysfunktion og glomerulære skader.

Således kunne akkumulering af TCA-cyklus og glukosemetabolitter i nyrevæv være et terapeutisk mål i det tidlige stadium af DKD. Denne hypotese blev yderligere bekræftet af metabolomanalysen af ​​BTBR ob/ob-mus af vores gruppe, hvor vi fandt, at SGLT2-hæmmere vendte akkumuleringen af ​​TCA-cyklusmetabolitter og reducerede oxidativt stress i nyrevæv [21]. Denne metaboliske effekt opstår hovedsageligt, fordi SGLT2-hæmmere nedsætter energibehovet i proksimale tubuli ved at reducere reabsorptionen af ​​glucose og natrium.

De potentielle fordele ved at reducere TCA-cyklusflux i det tidlige stadium af DKD observeret i dyreforsøg understøtter hypotesen om, at metabolisk omprogrammering af hypoxi-inducerbare faktor prolylhydroxylase (HIF-PH)-hæmmere, nye terapeutiske midler til nyreanæmi [22], kan svækkes de skadelige virkninger af metabolisk belastning hos patienter med begyndende DKD. I det hypoxiske miljø aktiveres HIF og inducerer metabolisk omprogrammering fra TCA-cyklussen til glykolyse for at reducere iltforbruget i hver celle. Da HIFPH-hæmmere inducerer HIF-aktivering i det normoxiske miljø, kan metabolisk omprogrammering vende akkumuleringen af ​​TCA-cyklusmetabolitter. I vores dyrestudier afslørede transkriptom- og metabolomanalyse af nyrevæv

at HIF-PH-hæmmere modvirker de nyremetabolismeændringer, der opstår i de tidlige stadier af DKD. Akkumulering af TCA-cyklus og glucosemetabolitter blev forhindret ved administration af HIF-PH-hæmmere. Derudover var denne metaboliske ændring forbundet med en forbedring af nyrepatologiske abnormiteter såsom glomerulær hypertrofi og basalmembranfortykkelse [23]. Vores resultater kan ikke bekræftes i kliniske omgivelser, fordi HIF-PH-hæmmere er terapeutiske midler, der anvendes til nyreanæmi og kun administreres til anæmiske patienter med DKD i sent stadium. Vores undersøgelse tyder imidlertid på, at metabolisk omprogrammering mod reduktion af TCA-cyklussen og akkumulering af glukosemetabolitter kan tjene som en potentiel intervention, der retter sig mod den dysregulerede nyreenergimetabolisme i de tidlige stadier af DKD.

Selvom der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge den præcise mekanisme for, hvordan den dysregulerede energimetabolisme i begyndende DKD fører til mitokondriel dysfunktion i fremskreden DKD, er en mulig mekanisme ubalancen mellem mitokondriel fission og fusion i den diabetiske tilstand (fig. 1). Mitokondrier ændrer løbende deres morfologi ved gentagen fission og fusion, der reguleres af forskellige molekyler såsom dynamin-relateret protein 1 (Drp1), mitokondriel fission 1 protein (Fis1), mitofusin 1 (Mfn1), mitofusin 2 (Mfn2) og OPA1 mitokondrie dynamin-lignende GTPase (OPA1). Stigningen i mitokondriel fission observeres i de proksimale tubuli af DKD, i forbindelse med fald i membranpotentialet, reduceret ATP-produktion og cellulær apoptose [24]. Wang et al. viste, at mitokondriel fission induceres af Drp1-rekruttering til mitokondrierne i DKD's podocytter, som delvist er medieret af Rho-associeret coiled coil-holdig proteinkinase 1 (ROCK1). Deletion af ROCK1 i podocytter undertrykte mitokondriel fission og progression af DKD [25]. Mitokondriel fission kan dog ikke kun være en forværrende faktor, men også en adaptiv reaktion på metabolisk stress induceret af diabetes. Wang et al. afslørede, at deletion af Drp1 i leveren beskytter mus mod diæt-induceret fedme og metabolisk forringelse [26]. Således betragtes mitokondriel fission som en kompenserende reaktion mod metabolisk stress, og mitokondriel dysfunktion ville opstå, når kompensationen når en grænse. Der er en mulighed for, at metabolisk omprogrammering mod reduktion af TCA-cyklus og glukosemetabolisme i diabetisk tilstand kan reducere mitokondriel byrde og lindre behovet for adaptive responser, herunder mitokondriel fission.

Interessant nok er det mitokondrielle fusionsprotein Mfn2 dybt involveret i dannelsen af ​​organelkontaktsteder mellem ER og mitokondrier [27] kaldet mitokondrierassocierede membraner (MAM'er) (fig. 1). Nylige undersøgelser har afklaret, at MAM'er opretholder cellulær homeostase ved at regulere lipidtransport og calciumsignaltransduktion mellem ER og mitokondrier [28]. Således kan organelkrydstalen mellem ER og mitokondrier have vigtige roller i mitokondriel homeostase, herunder fission-fusionsbalance. At optrevle interaktionen mellem metabolisk stress, mitokondriel homeostase og organelkrydstale ville give vigtig indsigt i, hvordan det dysregulerede energimetabolisme i begyndende DKD fører til mitokondriel dysfunktion i fremskreden DKD.

cistanche stamme fordele for nyrerne

Uremisk toksin som biomarkører og patologisk Faktorer i DKD

Urinudskillelsen af ​​affaldsstoffer reduceres gradvist under CKD-progression. De affaldsprodukter, der har en dårlig indvirkning på menneskekroppen, kaldes uremiske toksiner. Da de fleste uremiske toksiner er metabolitter produceret af diætindholdet af tarmmikrobiotaen [29], er metabolomics en stærk strategi til at forstå ændringerne i de uremiske toksinniveauer i løbet af nyresygdomme, herunder DKD. Niewczasetal analyserede plasmametabolomiske profiler for patienter med type 2-diabetes og CKD. Nogle plasmametabolitter, herunder p-Cresolsulfat (et aminosyrederivat), pseudouridin (et nukleotidderivat) og Myo-inositol (et kulhydratderivat) blev identificeret som uremiske opløste stoffer forbundet med progression til ESKD efter justering for nyrefunktioner og blodsukkerkontrol [30]. Derudover analyserede de serummetabolomiske profiler for patienter med type 1-diabetes og CKD. Serumniveauer af 7 metabolitter inklusive tryptofan og tyrosinderivater var forbundet med nedsat nyrefunktion og tid til ESKD, uafhængigt af de relevante kliniske kovariater [31]. Selvom det er svært at bedømme, om øgede uremiske toksiner er årsagen eller resultatet, tyder en nylig undersøgelse på, at phenylsulfat, et af tyrosinderivaterne, er en forudsigende markør og også medierer DKD-progression [32]. Phenylsulfatniveauer viste en signifikant sammenhæng med en 2-års progression af albuminuri hos diabetespatienter med mikroalbuminuri. Desuden reducerede inhibering af tyrosin phenol-lyase, et bakterielt enzym, der er ansvarlig for at producere phenol fra tyrosin, urinalbuminniveauer i dyreforsøg, hvilket tyder på, at tarmmikrobiota kunne være et terapeutisk mål.

Tryptofan-derivater betragtes som et andet lovende terapeutisk mål mod DKD-progression. Serumniveauet af kynurenin produceret fra tryptofan var forbundet med åbenlys proteinuri i DKD [33]. Da nyrefunktionen falder hos patienter med type 2-diabetes, blev der observeret en stigning i serum kynurenin niveauer og et fald i serum tryptophan niveauer [34]. Korstanje et al. viste, at den glomerulære ekspression af kynurenin 3-mono-oxygenase (KMO) var reduceret hos patienter med diabetes [35]. KMO er det enzym, der katalyserer hydroxyleringen af ​​kynurenin. Tab af KMO fører således til en stigning i kynurenin og kynureninsyre. Da KMO knockout-mus viste udslettelse af fodprocesser og proteinuri, kan kynurenin-vejen have en vigtig rolle i udviklingen af ​​nyresygdom hos patienter med diabetes.

I fremtiden vil netværksanalyse ved hjælp af multi-omics-data fra patienter være vigtig. Saito et al. identificerede muse dobbelt minut 2 homolog (MDM2) som en nøglefaktor i DKD patofysiologien ved at integrere deres urinmetabolomdata med offentligt tilgængelig human protein-protein interaktionsdatabase [36]. Faktisk var ekspressionen af ​​MDM2-genet signifikant reduceret i nyrevævet hos DKD-patienter sammenlignet med kontroller. Desuden viste podocytspecifikke og tubulære Mdm2-knockout-mus henholdsvis alvorlig glomerulær og tubulær dysfunktion. Derfor kan integration af omics-information være en god strategi til at identificere kritiske årsager til nyresygdomme. Ideelt set bør multi-omics-data fra den samme patientkohorte indsamles for en omfattende forståelse af DKD patofysiologi.

At forbedrenyrefungereog lindre diabetisk nyresygdom medcistanche herba

Konklusioner

Nylige fremskridt inden for metabolomik har tydeliggjort rollen af ​​dysreguleret energimetabolisme og uremiske toksiner i DKD patofysiologi. Det skal bemærkes, at nyrernes energimetaboliske tilstand er forskellig mellem tidligt og sent stadium DKD.

At optrevle interaktionen mellem metabolisk stress, mitokondriel homeostase og organelkrydstale i nyrerne er nødvendig for yderligere forståelse af energimetaboliske dynamik under DKD-progression. Selvom metabolomics har identificeret adskillige uremiske toksiner, herunder phenylsulfat- og tryptophanderivater, som lovende biomarkører, der medierer DKD-progression, vil netværksanalyse ved hjælp af multi-omics-data give yderligere information til at finde kritiske årsager til nyresygdomme.

FinansieringAfdelingen af ​​CKD patofysiologi, University of Tokyo, er økonomisk støttet af Kyowa Kirin. Dette arbejde blev støttet af Grant-in-Aid for Japan Society for Promotion of Science (JSPS) Research Fellow (JSPS KAKENHI-bevilling 19J11928 til SH), Grant-in-Aid for Early-Career Scientists (JSPS KAKENHI-bevilling 21K16159 til SH) , Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (JSPS KAKENHI-bevilling 18H02727 og 21H02824 til RI), MSD Life Science Foundation (til SH), The Cell Science Research Foundation (til SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( til RI) og Kyowa Kirin (til RI).

Åben adgangDenne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillader brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du giver passende kredit til den eller de originale forfattere ) og kilden, angiv et link til Creative Commons-licensen og angiv, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens

Creative Commons-licensen og din tilsigtede brug er ikke tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, du skal indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten.

hvor kan jeg købe cistanche bark:to Wecistanche shop

Referencer

Artikler af særlig interesse, offentliggjort for nylig, er blevet fremhævet som:

1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. Sammenhængen mellem estimeret glomerulær filtrationshastighed, albuminuri og risiko for kardiovaskulære indlæggelser og dødelighed af alle årsager blandt patienter med type 2-diabetes. J Diabetes Komplikat. 2018;32(3):291–

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin og progression af nyresygdom ved type 2-diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin og kardiovaskulære og renale hændelser ved type 2-diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.

4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin og nyreudfald ved type 2-diabetes og nefropati. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306.

5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin og kardiovaskulære udfald ved type 2-diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.

6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin hos patienter med kronisk nyresygdom. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.

7. Kalim S, Rhee EP. En oversigt over renal metabolomics. Nyre Int. 2017;91(1):61–9.

8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomics in diabetic kidney disease: unraveling the biochemistry of a silent killer. Am J Nephrol. 2016;44(2):92-103.

9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R, et al. Metabolomics afslører signatur af mitokondriel dysfunktion i diabetisk nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901-12.

10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, China F, et al. Defekt fedtsyreoxidation i renale tubulære epitelceller spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyrefibrose. Nat Med. 2015;21(1):37– 46.

11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S, et al. Den nukleare receptor ESRRA beskytter mod nyresygdom ved at koble metabolisme og differentiering. Celle Metab. 2021;33(2): 379-94 e8. I den enkeltcellede RNA-sekventeringsanalyse af muse-CKD-modeller viste FAO og OXPHOS i proksimale tubuli den stærkeste sammenhæng med proksimal tubulær celledifferentiering og sygdom, hvilket bekræfter den kritiske rolle af energimetabolisme i CKD-progression.

12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y, et al. GC/TOFMS-analyse af metabolitter i serum og urin afslører metabolisk forstyrrelse af TCA-cyklus i db/db-mus involveret i diabetisk nefropati. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.

13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Vævsspecifik metabolisk omprogrammering driver næringsstofstrømmen i diabetiske komplikationer. JCI Indsigt. 2016;1(15):e86976.

14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Citronsyrecyklusmellemprodukter som ligander for orphan G-protein-koblede receptorer. Natur. 2004;429(6988):188-93.

15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al. Succinatreceptor GPR91 giver en direkte forbindelse mellem høje glucoseniveauer og reninfrigivelse i murine og kaninyrer. J Clin Invest. 2008;118(7):2526-34.

16. Peti-Peterdi J. Høj glucose- og reninfrigivelse: rollen som succinat og GPR91. Nyre Int. 2010;78(12):1214–7.

17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. Fra mitokondrier til sygdom: Renin-angiotensinsystemets rolle. Am J Nephrol. 2007;27(6):545-53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K, et al. Nox4 NADPH-oxidase medierer peroxynitrit-afhængig afkobling af endothelial nitrogenoxidsyntase og fibronectinekspression som reaktion på angiotensin II: rolle for mitokondrielle reaktive oxygenarter. J Biol Chem. 2013;288(40): 28668-86.

19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomics afslører en nøglerolle for fumarat i at mediere virkningerne af NADPH oxidase 4 ved diabetisk nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.

20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T, et al. Pyruvatkinase M2-aktivering kan beskytte mod progression af diabetisk glomerulær patologi og mitokondriel dysfunktion. Nat Med. 2017;23(6):753–62.