En befolkningsbaseret metode til at bestemme den tidsintegrerede aktivitet i molekylær strålebehandling
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1, Ade Riana1, Peter Kletting2,3,Nouran RR Zaid2,Matthias Eiber4,Supriyanto A. Pawiro1, Ambros J. Beer3, og Gerhard Glatting2,3*
Abstrakt
Baggrund:Beregningen af tidsintegrerede aktiviteter (TIA) for tumorer og organer er påkrævet til dosimetri i molekylær strålebehandling. Nøjagtigheden af de beregnede TIA'er er meget afhængig af den valgte ft-funktion. Valget af en passende funktion er derfor af stor betydning. Valg af model (dvs. funktion) fungerer dog mere præcist, når der er flere biokinetiske data tilgængelige, end der normalt opnås hos en enkelt patient. I denne retrospektive analyse udviklede vi derfor en metode til populationsbaseret modeludvælgelse, der kan bruges til bestemmelse af individuelle tidsintegrerede aktiviteter (TIA). Metoden er demonstreret ved et eksempel på [177Lu]Lu-PSMA-I&Tnyrerbiokinetik. Den er baseret på befolkningstilpasning og er specifikt fordelagtig i tilfælde med et lavt antal tilgængelige biokinetiske data pr. patient.
Metoder:Renal biokinetik af [177Lu]Lu-PSMA-I&T fra tretten patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer erhvervet ved plan billeddannelse blev anvendt. Tyve eksponentielle funktioner blev afledt af forskellige parameteriseringer af mono- og bi-eksponentielle funktioner. Parametrene for funktionerne blev tilpasset (med forskellige kombinationer af delte og individuelle parametre) til alle patienters biokinetiske data. Tilpasningens godhed blev antaget som acceptabel baseret på visuel inspektion af de tilpassede kurver og variationskoefficienter CV'er<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
Resultater:Funktionen A1 e−(- 1 plus -Phys)t plus A1(1 − )e−(Phys)t med delt parameter blev valgt som den funktion, der understøttes mest af dataene med en Akaike-vægt på 97 procent. Parametrene A1 og -1 blev tilpasset individuelt for hver patient, mens parameteren blev tilpasset som en delt parameter i populationen, hvilket gav en værdi på 0.9632±0.0037. Konklusioner: Det præsenterede populationsbaserede modelvalg giver mulighed for et højere antal parametre af undersøgte ft-funktioner, hvilket fører til bedre tilpasninger. Det reducerer også usikkerheden for de opnåede Akaike-vægte og den valgte bedste ft-funktion baseret på dem. Brugen af den befolkningsbestemte delte parameter for fremtidige patienter giver mulighed for tilpasning af mere passende funktioner også for patienter, for hvem der kun er et lavt antal individuelle data tilgængelige.
Nøgleord:TIA'er, Absorberet dosis, Modelvalg
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Baggrund
Individuel behandlingsplanlægning er ønskelig for radionuklidbehandling for at maksimere tumorabsorberet dosis, mens man skåner risikoorganer [1-3]. De absorberede doser bestemmes for størstedelen af de tidsintegrerede aktiviteter (TIA) [4, 5]. TIA'erne er lig med antallet af desintegrationer af det anvendte radionuklid i det betragtede organ. For at beregne TIA'erne tilpasses en matematisk funktion først til de målte biokinetiske data opnået fra 2D- eller 3D-billeddannelse på flere tidspunkter [6-9], og denne funktion integreres derefter fra tid nul til uendelig. De beregnede TIA-værdier baseret på denne tilpasningsmetode afhænger af den valgte ft-funktion [10]. Derfor er brugen af den "optimale" ft-funktion [11] afgørende for den nøjagtige og præcise bestemmelse af TIA'erne og efterfølgende de absorberede doser. Relevante kriterier for en optimal ft-funktion er det.
(1) den undersøgte funktion passer til dataene, dvs. den gode pasform er tilfredsstillende, og
(2) funktionen er mest understøttet af de observerede data. "De fleste" refererer her til et sæt rimelige funktioner defineret af efterforskeren.
Mens punkt (1) nemt kan kontrolleres ved at anvende standardkriterier såsom visuel inspektion af den tilpassede graf, kvantitativ vurdering ved hjælp af variationskoefficienten for de tilpassede parametre (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
Modelvalg har to input: På den ene side sæt af modeller og på den anden side de underliggende observerede data. Førstnævnte afhænger dog af sidstnævnte, da få data kun tillader brug af modeller (eller tilsvarende funktioner) med få parametre.
Inden for nuklearmedicin udføres måling af biokinetik ofte kun på få tidspunkter. I stedet for kun at bruge data fra en enkelt patient, dvs. individuel-baseret modeludvælgelse (IBMS), kan det være vigtigt at inkludere data fra yderligere patienter med samme sygdom behandlet med det samme radiofarmaceutikum for at bestemme en optimal ft-funktion (punkt ( 2) ovenfor). En sådan populationsbaseret modeludvælgelse (PBMS) øger forholdet mellem antallet af observerede data brugt som input og antallet af estimerede parametre og reducerer dermed usikkerheden i modeludvælgelsen. Desuden giver det mulighed for at bruge et udvidet modelsæt, da funktioner med et højere antal parametre bliver mulige. Derudover kan information om den funktionelle form af tid-aktivitetskurven for tidligere patienter bruges til fremtidige patienter.
I dette arbejde præsenterer vi derfor en generel metode til at forbedre beregningen af TIA'er ved hjælp af biokinetiske data for en population i stedet for kun en enkelt patient. Metoden udfører det påkrævede modelvalg baseret på en PBMS-tilgang og præsenteres ved eksemplet pånyrerbiokinetik i [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandterapi. Til dette formål defineres et sæt matematiske modeller eller funktioner, en populationsbaseret ft udføres, og den funktion, der understøttes mest af dataene, vælges ved hjælp af Akaike-vægtmetoden. Den udviklede metode kan bruges til at bestemme individuelle TIA'er for fremtidige patienter ved hjælp af den bedste funktion opnået fra en tidligere målt population.
materialer og metoder
Biokinetiske data for [177Lu]Lu‑PSMA‑I&T i nyrer
Tretten patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer blev inkluderet i denne retrospektive analyse [13, 14]. Alle patienter gennemgik [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandterapi (RLT) og post-terapeutiske plane helkropsscintigrafier. De biokinetiske data (tidsaktivitetsdataene) for [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT inyrerblev beregnet ud franyrerområder af interesse ved hjælp af det geometriske middelværdi af anterior og posterior tælling med baggrundskorrektioner. Fra tretten patienter havde 3 patienter 5-tidspunktdata, 1 patient havde 4-tidspunktdata, og 9 patienter havde 3-tidspunktdata. De biokinetiske data blev opnået ved (1,1±0,7) timer, (20,7±2,3) timer, (51,0±10,1) timer, (92,3±47,2) timer, (163,8± 2.1) h pi
Undersøgt sæt af eksponentielle funktioner
Summer af eksponentielle funktioner med stigende kompleksitet blev brugt i det undersøgte modelsæt, da sådanne matematiske funktioner almindeligvis bruges til at beskrive biologiske processer [6-9]:
hvor fia er en ft-funktion med I-parametre, Ai større end eller lig med 0 er præfaktorerne, Phys er den fysiske henfaldskonstant for radionuklidet beregnet ud fra halveringstiden T1/2 af 177Lu {{5} }Phys=ln (2)/T1/2- og -1 og -2 beskriver de biologiske clearance-rater for radiofarmaceutikummet. Derudover blev følgende funktioner også brugt, som blev defineret i analogi med tilfældet med degenererede egenværdier for en dæmpet oscillator (bemærk den ekstra faktor t):
De tre funktioner (10)–(12) er afledt af lign. (9) ved at reducere antallet af ft-parametre. Ud over funktionerne i lign. (1)–(12), undersøgte vi funktionerne nedenfor ved hjælp af alle biokinetiske data fra patientpopulationen og en delt parametertilgang. De delte parametre antages at være ens for alle patienter og estimeres for alle data i patientpopulationen tilsammen. De øvrige parametre blev individuelt estimeret ud fra dataene. Alle følgende funktioner er afledt af funktion f3a (lign. (6)) med forskellige delte parametre (lign. (13)–(15)) og forskellige parametreringer (lign. (16)–(18)):
hvor parametre er brøkbidragene af de tilsvarende eksponentialer med værdier begrænset mellem 0 og 1. Indekset S refererer til en delt parameter. For fuldstændighedens skyld blev følgende eksponentielle funktioner med en og fire estimerede parametre også analyseret:
Datatilpasning Alle funktioner (lign. (1)–(20)) blev tilpasset til de biokinetiske data fornyrerved at bruge IBMS- og PBMS-tilgangen, hvor alle parametre er begrænset til positive værdier. Tilpasningerne blev udført ved hjælp af simuleringsanalyse- og modelleringssoftwaren SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15]. Følgende beregningsmæssige indstillinger blev brugt til fittings: Rosenbrock-algoritme, konvergenskriterium 10-4 og absolut-baseret variansmodel med en fraktioneret standardafvigelse på 0,15 [15].
Godheden af tyverier blev kontrolleret ved visuel inspektion af de monterede grafer, variationskoefficienten CV for de monterede parametre (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
Modelvalg
For at vælge hvilken funktion der er mest understøttet af data, skal det korrigerede Akaike Information Criterion AICc, som er korrigeret for et lavt forhold mellem antallet af data N og antallet af parametre K, dvs. N/K<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
hvor P er den estimerede objektivfunktion minimeret for tilpasningen, AICcmin er den laveste AICc værdi af alle tilpassede funktioner, i er forskellen mellem AICci for funktion I og AICcmin, F er det samlede antal undersøgte funktioner og måden CCI er Akaike vægt af funktion i. Akaike-vægtene angiver sandsynligheden for, at modellen er den bedste blandt hele sættet af overvejede modeller [11].
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 blev valgt som de funktioner, der understøttes mest af dataene. Disse blev brugt til at bestemme arealet under kurven for tidsaktivitetskurven for [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT inyrer.
Workflow
I den foreslåede PBMS-metode er parametrene for lign. (1)–(12) blev monteret pånyrerbiokinetiske data for befolkningen (13 patienter). For at undersøge om patienternes data kunne beskrives ved delte parametre, blev populationstilpasningen udført for at estimere parametrene for funktioner i Eqs. (13) til (18) med delt parameterestimering. Modelvalg blev udført ved hjælp af Akaike-vægtene ("Datatilpasning").
Ud over PBMS-metoden udførte vi også IBMS-metoden [8, 9] ved hjælp af funktionerne i Eqs. (1)–(12) for patienter P1, P3 og P4, for hvem fem biokinetiske måledatapunkter er tilgængelige. Minimumsantallet af datapunkter for AICc-baseret modelvalg er lig med antallet af justerbare parametre Kmax plus 2 som set fra lign. (21). Derfor kunne alle funktioner med op til 3 parametre kun bruges til disse 3 patienter. Den bedste model opnået fra IBM's metode for disse patienter blev derefter brugt til at beregne TIA'erne for [177Lu]Lu-PSMA-I&T i alle tretten patienter. Ydeevnen af de funktioner, der blev valgt som mest understøttet af dataene ved hjælp af henholdsvis PBMS- og IBMS-tilgangen, blev evalueret baseret på den visuelle inspektion af de tilpassede grafer. Derudover blev den relative afvigelse RD mellem TIA'erne fra begge tilgange også sammenlignet og analyseret. Jackknife-metoden blev brugt til at analysere stabiliteten af den bedste model udvalgt gennem modelvalg [11, 16]: Til dette formål blev leave-one-out-metoden anvendt 13 gange med kun 12 patienter til beregning af Akaike-vægtene. Jackknife blev anvendt for at kontrollere, om outputtet af modeludvælgelsen fra både PBMS og IBMS ville ændre sig for et andet sæt data (dvs. at lade en patient ude 13 gange), der blev brugt i analysen.
Resultater
Ved hjælp af PBMS-tilgangen kan parametrene for de eksponentielle funktioner i lign. (1)– (20) blev tilpasset til de biokinetiske data fornyrerhos alle patienter. Fittingerne bestod ikke godhed-of-ft-kriterierne for 14 af de undersøgte funktioner, dvs. tilpasningen mislykkedes baseret på den visuelle inspektion af den tilpassede graf eller utilstrækkelig godhed af fod (tabel 1). Funktion f4 med 4 parametre kunne ikke tilpasses til patienter med data for
kun {{0}}tidspunkter. Fra de resterende 5 funktioner blev f3aS4 valgt som den funktion, der blev mest understøttet af dataene i PBMS-tilgangen baseret på Akaike-vægten på 97 procent (tabel 1). Den estimerede værdi af , som blev tilpasset som en delt parameter hos alle patienter, er (0.9632±0.0037). Baseret på Jackknife-metoden var resultatet af PBMS-metoden for funktion f3aS4 meget stabil (median Akaike-vægt på 97 procent med et interval på 33 procent -100 procent, tabel 1).
Ved at bruge IBM's tilgang vil parametrene for de eksponentielle funktioner i lign. (1)– (12) blev tilpasset individuelt til de biokinetiske data fornyrerhos patienter P1, P3 og P4. Godhed-of-fit-kriterierne blev ikke bestået for 8 funktioner (tabel 2). Funktion f2b blev valgt som den bedste model i IBM's tilgang baseret på værdierne af Akaike-vægtene på 100 procent, 60 procent og 100 procent for henholdsvis P1, P3 og P4 (tabel 2). Jackknife-metoden blev ikke udført for IBMS-teknikken, fordi reduktionen af antallet af data til 4 for patienter P1, P3 og P4 kun tillod beregning af AICc-vægten for funktioner med 2 parametre (Eq. (21)).
Figur 1 viser sammenligningen af funktion f3aS4 opnået fra PBMS-tilgangen og funktion f2b fra IBM's tilgang til at forklare de undersøgte biokinetiske data fornyrer. Visuel inspektion af graferne i fig. 1 viser, at funktion f3aS4 har en relativt bedre eller i det mindste tilsvarende ydeevne som funktion f2b. Figur 2 viser de tilsvarende tidsintegrerede aktiviteter (TIA).
Diskussion
I dette arbejde anvendte vi populationsbaseret modeludvælgelse til at beregne individuelle TIA'er, hvis nøjagtige bestemmelse er vigtig for individuel dosimetri og behandlingsplanlægning. Brugen af en modeludvælgelsesprocedure er fordelagtig, fordi den øger reproducerbarheden af resultater ved objektivt at vælge en ft-funktion fra et sæt funktioner (modeller), i modsætning til anvendelsen af tommelfingerreglen [7] eller blot bruger-gætning. Valget af en god matematisk model (dvs. funktion) til beregning af TIA'er er vigtigt, da brug af en forkert funktion vil ugyldiggøre eller i det mindste forringe resultatet. Derfor er modelvalg et vigtigt og kritisk aspekt af videnskabelig dataanalyse [12].
Tilgængelige befolkningsdata inden for nuklearmedicin er normalt heterogene og sparsomme. Den præsenterede metode kan bruges til denne almindelige situation. Farmakokinetisk information om heterogene data kan udledes fra en population og introduceres for den individuelle tilpasning. Fordelene ved vores metode opnås ved at forbedre begge input, dvs. (1) dataene og (2) det sæt af modeller, hvorfra den bedste er valgt. Dette forbedrer til gengæld også resultatet.
(1) Data fra en population i stedet for kun en enkelt patient bruges til modeludvælgelsesproceduren. I [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandterapi som vores eksempel er brugen af f2b-funktionen tilfældet, hvor både PBMS- og IBMS-tilgange er identiske. Som det ses af tabel 1, er Akaike-vægten, altså sandsynligheden for at f2b er den bedste funktion, lavere med en faktor større end 3247 sammenlignet med f3aS4-funktionen, hvilket indikerer væsentligt bedre tilpasninger. Desuden er f2b funktionen med den laveste sandsynlighed for alle funktioner med en acceptabel godhed af ft. Vurdering af stabiliteten af modeludvælgelsesproceduren kræver anvendelse af Jackknife-metoden [11, 16]: For PBMS bedste funktion f3aS4, fjernelse af én patient at have 5, 4 eller 3 datapunkter resulterer i N/K-forhold på henholdsvis 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72. Disse forhold adskiller sig kun lidt fra dem for den samlede patientpopulation: N/K=46/27≈1,70. For IBMS bedste funktion f2a skal ét datapunkt for den pågældende patient fjernes til stabilitetsvurderingen. Fjernelse af ét datapunkt for patienter med 5, 4 eller 3 datapunkter resulterer således i N/K-forhold på 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, henholdsvis. Men fra lign. (21), følger det for beregningen af AICc, at Kmax=N−2. Således bliver det umuligt at vurdere stabiliteten af IBMS-metoden for patienter, der kun har 4 eller 3 datapunkter og højst sandsynligt ustabil for patienter med 5 tilgængelige datapunkter.
Denne højere stabilitet af PBMS-resultaterne sammenlignet med IBMS ses også, når man sammenligner resultaterne i tabel 1 og 2: Hvorimod for PBMS-metoden er Akaike-vægten for den bedste funktion 97,4 procent (tabel 1) med en median på 97 procent og et interval fra 33 til 100 procent, for IBMS-metoden er den bedste ft-funktion for én patient (P3, tabel 2) ret usikker med en vægt på kun 60 procent og – vigtigst af alt – Jackknife-metoden til at beregne usikkerhed for Akaike-vægtene er umuligt for alle tre patienter. (2) Det sæt af modeller, hvorfra den bedste er valgt, er også begrænset af Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Derfor vil PBMS-metoden i vores eksempel i princippet tillade at inkludere funktioner med op til 44 parametre i modelsættet. Det er klart, at flere og mere komplekse funktioner i funktionen tillader et bedre modelvalgsresultat og dermed også bedre afspejler den sande biokinetik. I modsætning hertil er individuel modelvalg (f.eks. for patienter med tre datapunkter) kun mulig for funktioner afhængig af kun én parameter. Sådanne funktioner vil dog ikke kunne afspejle biokinetikken tilstrækkeligt.
En anden fordel ved PMBS-metoden er muligheden for at bruge funktioner med fælles parametre i populationen. For vores patientpopulation gav vi funktion til estimering afnyreTIA'er med =0.9632. Dette resultat kan anvendes på fremtidige patienter ved at bruge den delte parameter som en fast parameter og kun estimere A1 og -1 for de efterfølgende patienter. Når den bedste model er identificeret, kan denne model således bruges til efterfølgende patienter med tilsvarende faste parametre. Selv patienter med færre data kan tilpasses ved hjælp af sådanne delte parametre som faste parametre.
Et generelt problem i klinisk dosimetri er, at det er uklart, hvilken funktion der passer til dataene. Dette gælder endda for sager med mange data pr. organ, men endnu mere relevant for de sager med kun få data. Dette er også et reproducerbarhedsproblem, da hver bruger muligvis vil bruge en anden funktion, der giver meget forskellige resultater. Vores foreslåede metode vil dog være meget mere reproducerbar på grund af to årsager: Først bruger vi mange funktioner og vælger den bedste (modelvalg): Dette reducerer allerede variationen i resultater opnået af forskellige brugere. For det andet har modelvalg også en usikkerhed, som måske endda er umulig at beregne, som vi viser for IBMS i vores eksempel, hvis den anvendes på data fra kun én patient. Denne usikkerhed reduceres kraftigt i PBMS-tilgangen ved at tilføje informationen indeholdt i populationen af lignende patienter (tabel 1, 2).
For vores eksempel kan vi tydeligt se fra graferne i fig. 1, at funktion f3aS4 opnået fra PBMS-tilgangen har en bedre eller lignende ydeevne sammenlignet med funktion f2b, som foretrækkes af IBM's tilgang. Figur 2 viser den store effekt, den valgte ft-funktion kan have for TIA'erne hos nogle patienter (f.eks. P6).
De store fordele ved at bruge PBMS frem for IBMS forudsætter, at kinetikken i populationen har passende fællestræk, som er korrekt detekteret af PBMS. Til dette er det især nødvendigt at inkludere de "korrekte" funktioner i det undersøgte funktionssæt. For eksempel, hvis vi ikke havde inkluderet funktion f3aS4 i vores sæt af funktioner, ville funktion f3aS3 være blevet valgt som den bedste funktion med en Akaike-vægt på 98,1 procent (hvilket er endnu højere end for funktion f3aS4). Baseret på Akaike-vægten alene kan vi derfor ikke allerede nu konkludere, at en funktion er særlig god. Der skal derfor lægges stor vægt på at inddrage alle relevante funktioner i modelsættet.
Biokinetiske data fornyreri [177Lu]Lu-PSMA-I&T blev radioligandterapi anvendt til at demonstrere proceduren. Metoden kan dog anvendes og implementeres til forskellige organer og også til tumorer. Den eneste del af proceduren, der måske skal tilpasses til forskellige organer, vedrører sættet af funktioner, da dette sæt bør indeholde passende funktioner, der godt kan beskrive organets biokinetik i betragtning. For eksempel, hvis tumorerne har en lang akkumuleringsfase, skal man inkludere passende funktioner i funktionssættet, så den funktion, der bedst understøttes af dataene, faktisk beskriver den tilsvarende biokinetik godt.
Input, behandling og output af den foreslåede PBMS-metode i denne undersøgelse har følgende begrænsninger.
For input af PBMS:
1. Usikkerheden på de kvantitative data kan påvirke modelvalget. Det har vist sig, at nøjagtige og præcise kvantitative data er essentielle som input til beregningen af TIA'er [17], og principperne "garbage in garbage out" gælder. Da hovedformålet med denne undersøgelse er at introducere PBMS-metoden, ligger implementering af metoden i visse tilfælde, f.eks. implementering i forskellige organer eller analyse af effekten af billedkvantificering, uden for denne undersøgelses rammer.
2. Antallet af data brugt i vores undersøgelse er relativt lavt. I denne artikel præsenterer vi en metode, der hovedsageligt er nødvendig i tilfælde, hvor der ikke er meget data til rådighed. Derfor er det konsekvensmæssigt vigtigt, at metoden præsenteres for patienter med kun begrænset data. Selvfølgelig ville flere data føre til mere præcise og præcise resultater. Selvom det lave antal data naturligvis begrænser betydningen af vores resultater, viser resultaterne til gengæld, at vores tilgang virker.
3. Den modelvalg, der er brugt i vores undersøgelse, er baseret på en specifik metode, nemlig AICc. Der findes også andre metoder til modelvalg, såsom F-testen [11, 18] og Bayesian Information Criterion (BIC, [11, 19]). Imidlertid har AICc-metoden vist sig at være en effektiv og effektiv tilgang, der kan anvendes til indlejrede og ikke-indlejrede modeller [11].
4. Summer af eksponentielle funktioner med stigende kompleksitet blev brugt i det undersøgte modelsæt, da sådanne matematiske funktioner almindeligvis bruges til at beskrive biologiske processer [6-9]. I alle funktioner er det fysiske henfald implementeret som en faktor, da det blev vist, at en sådan tilgang giver bedre resultater, hvis der desuden antages I Større end eller lig med 0 [20, 21]. Der er dog ingen generelle regler, der fungerer, som skal inkluderes i sættet af modelfunktioner, bortset fra at man bør bruge al tilgængelig teoretisk og empirisk information til at definere et passende sæt kandidatmodeller a priori [11]. Dette er en konsekvens af, at AICc kun er i stand til at vælge den bedste Kullback-Leibler-model blandt kandidatmodellerne. "Hvis alle kandidatmodeller er dårlige, vil AICc'en vælge den bedst tilnærmede, men ikke desto mindre dårlige model". [11].
Yderligere (ikke-eksponentielle) funktioner kunne være blevet tilføjet til sættet af de testede funktioner i vores analyse. Dette understøttes dog ikke af tidligere empirisk viden, da eksponentielle funktioner er tilstrækkelige til at beskrive de fleste biokinetikker. Baseret på de biokinetiske data præsenteret i figur 1, vil tilføjelsen af summer af eksponentialer med flere parametre heller ikke være effektiv. Selvom vi kunne opnå større tillid til resultaterne af vores modelvalg ved at teste et større antal funktioner, vil dette øge arbejdsbyrden, hvilket højst sandsynligt giver det samme resultat for den funktion, der bedst understøttes af dataene.
5. I denne undersøgelse foreslår vi en metode, der udelukkende er baseret på tilgængelige data. Det er klart, at undersøgelsen af effekten af forskellige tidsplaner på forbedringen ved brug af denne metode også ville være af interesse, men ligger uden for denne undersøgelses omfang.
Til bearbejdning af PMBS: Visse software, dvs. SAAMII, blev brugt til tilpasningsanalysen. Men for at en ft er reproducerbar, er de samme inputdata, den samme objektivfunktion og en vilkårlig algoritme, som finder minimum af objektivfunktionen, tilstrækkelige. Derfor vil enhver software, der er i stand til en sådan algoritme, give de samme resultater. Software, der bruger samme algoritme, er for eksempel NUKFIT-softwaren [8], som er gratis til akademisk brug. For output af PBMS: I værste fald er populationsinformationen indeholdt i den bedste funktion afledt ved hjælp af PBMS-metoden muligvis ikke egnet til den nøjagtige bestemmelse af TIA for den efterfølgende patient. Det er dog usandsynligt, at dette vil ske, da det er blevet vist i mange undersøgelser, at implementeringer af befolkningsinformation kunne forbedre nøjagtigheden af TIA-beregningen [3, 22].
Konklusioner
I denne retrospektive analyse foreslår vi en metode til at udføre en modeludvælgelse for en patientpopulation for at estimere individuelle TIA'er for efterfølgende patienter. Ved at anvende den foreslåede metode kan vi opnå en bedre begrundet funktion til bestemmelse af TIA, da modelvalget er baseret på en patientpopulation, altså på flere data, i stedet for kun på én patient. Flere data tillader på den ene side et højere antal parametre for de undersøgte ft-funktioner og øger dermed pladsen af tilpasningsfunktioner, der kan indgå i sættet af funktioner til modelvalg. På den anden side reducerer det usikkerheden på de opnåede Akaike-vægte og dermed usikkerheden i den valgte mest understøttede ft-funktion. Denne tilgang er især vigtig, hvis - som det ofte er tilfældet inden for klinisk nuklearmedicin - kun et lavt antal biokinetiske data pr. patient er tilgængelige i den pågældende patientpopulation.
cistanche fordele og bivirkninger, klik her for at få mere information
Abbreviatipås
AICc: korrigeret Akaike informationskriterium; IBMS: Individuelt baseret modelvalg; PBMS: Populationsbaseret modelvalg; RD: Relativ afvigelse; RLT: Radioligandterapi; TIA: Tidsintegreret aktivitet.
Authors' cpåtributipås
DH designede den retrospektive analyse, udførte forskning og skrev manuskriptet. AR udførte research og skrev manuskriptet. Jeg var involveret i indsamling af patientdata og skrev manuskriptet. NZ, SAP og AJB kontrollerede og skrev manuskriptet. PK og GG designede den retrospektive analyse og skrev manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.
Funding
Open Access-finansiering aktiveret og organiseret af Projekt DEAL. Dette arbejde blev støttet af et forskningsbevilling fra Universitas Indonesia med kontraktnummer NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 og Ulm University, Tyskland som partner for denne forskning . NRRZ anerkender taknemmeligt finansieringen fra DAAD (German Academic Exchange Service, Research Grants, Doctoral Programs in Germany 2018/19-57381412).
Availability of data og materials
De anvendte data er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter rimelig anmodning.
Declaratipås
Ethics apprægl og consent to participate
Den etiske komité ved det tekniske universitet i München godkendte den retrospektive analyse (tilladelse 115/18 S), og kravet om at indhente informeret samtykke blev frafaldet.
Consdat for publicatipå
Alle forfattere læste manuskriptet og gav samtykke til dets offentliggørelse.
Competing interests
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Author detaljer
1 Afdeling for medicinsk fysik og biofysik, Fysisk afdeling, Det Matematiske og Naturvidenskabelige Fakultet, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indonesien. 2 Medical Radiation Physics, Institut for Nuklear Medicin, Ulm University, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Tyskland. 3 Institut for Nuklear Medicin, Ulm University, 89081 Ulm, Tyskland. 4 Institut for Nuklear Medicin, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 München, Tyskland.
Referencer
1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, Udvalg ED. EANM Dosimetri Committee vejledningsdokument: god praksis for klinisk dosimetrirapportering. Eur J Nucl Med Mol Billedbehandling. 2011;38(1):192-200.
2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Behandlingsplanlægning i molekylær strålebehandling. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.
3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, et al. Rollen af patientbaseret behandlingsplanlægning i peptidreceptor radionuklidterapi. Eur J Nucl Med Mol Billedbehandling. 2016;43(5):871-80.
4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA, et al. Vigtige farmakokinetiske parametre til individualisering af 177 Lu-PSMA-terapi: en global følsomhedsanalyse for en fysiologisk baseret farmakokinetisk model. Med Phys. 2021;48(2):556-68.
5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Indvirkning af interpatientvariabilitet på organdosisestimater ifølge MIRD-skema: usikkerheds- og variansbaseret sensitivitetsanalyse. Med Phys. 2018;45(7):3391-403.
6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Farmakokinetisk modellering. Med Phys. 1993;20(2 Pt 2):515-27.
7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, et al. MIRD pjece nr. 16: teknikker til kvantitativ dataindsamling og analyse af radiofarmaceutisk biodistribution til brug i estimater af human strålingsdosis. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.
8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, et al. Molekylær strålebehandling: NUKFIT-softwaren til beregning af den tidsintegrerede aktivitetskoefficient. Med Phys. 2013;40(10):102504.
9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, et al. NUKDOS-softwaren til behandlingsplanlægning i molekylær strålebehandling. Z Med Phys. 2015;25:264–74.
10. Konijnenberg M. Fra billeddiagnostik til dosimetri og biologiske effekter. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.
11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Valg af den optimale ft-funktion: sammenligning af Akaike informationskriteriet og F-testen. Med Phys. 2007;34(11):4285-92.
12. Burnham KP, Anderson DR. Modelvalg og multimodel-inferens. New York: Springer; 2002.
13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ, et al. Effekten af total tumorvolumen på den biologisk effektive dosis til tumor ognyrerfor 177 Lu-mærkede PSMA-peptider. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.
14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J, et al. Modellering og forudsigelse af tumorrespons i radioligandterapi. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.
15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P, et al. SAAM II: simulerings-, analyse- og modelleringssoftware til sporstof- og farmakokinetiske undersøgelser. Metabolisme. 1998;47(4):484-92.
16. Shao J, Tu D. Jackkniven og støvlerammen. New York: Springer; 1995.
17. Glatting G, Lassmann M. Nuklearmedicinsk dosimetri: kvantitativ billeddannelse og dosisberegninger. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.
18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anvendung statistischer Methoden. 9. udg. Berlin: Springer; 1999. s. 887.
19. Schwarz G. Estimering af dimensionen af en model. Ann Stat. 1978;6(2):461-4.
20. Glatting G, Reske SN. Behandling af radioaktivt henfald i farmakokinetisk modellering: indflydelse på parameterestimering i hjerte 13 N-PET. Med Phys. 1999;26(4):616-21.
21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY, et al. Om korrektionen for radioaktivt henfald i farmakokinetisk modellering. Med Phys. 1995;22(10):1619-26.
22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Afhængighed af behandlingsplanlægningsnøjagtighed i peptidreceptor radionuklidterapi på prøveudtagningsplanen. EJNMMI Res. 2016;6(1):30
