Going Micro i Leptospirosis Nyresygdom

Abstrakt:Leptospirose er en zoonotisk og vandbåren sygdom verden over. Det er en forsømtsmitsom sygdomforårsaget afLeptospiraspp., samt et genopstået sygdoms- og globalt folkesundhedsproblem vedrørende sygelighed og dødelighed både hos mennesker og dyr. Leptospirose fremstår som en førendeårsag til akut febersygdomsammen medhepatorenal skadei mange lande, herunder Thailand. Mens de fleste ramte personer er symptomatiske ved akut sygdom, som altid er svær at skelne fra andre tropiske sygdomme, er der voksende tegn på subtile manifestationer, der forårsager uerkendte kroniske symptomer. Nyren er et af de almindelige organer, der påvirkes af leptospirer. Selvom akut nyreskade i spektret af interstitiel nefritis er en velbeskrevet karakteristik af svær leptospirose,kronisk nyresygdomfra leptospirose er meget diskuteret. Tidlig anerkendelse af svær leptospirose fører tilnedsat morbiditet og dødelighed. Derfor fremhæver vi i denne anmeldelsespektrum af egenskaberinvolveret ileptospirose nyresygdomog brugen af ​​serologiske ogmolekylære metoder, samt behandlinger af svær leptospirose.

Nøgleord:akut nyreskade;immunrespons; interstitiel nefritis; leptospirose

HVOR LANG TAGE DET FOR CISTANCHE AT ARBEJDE FOR NYRESYGDOMSPATIENTER?

1. Introduktion

Leptospirose er en zoonotisk sygdom i tropiske og subtropiske områder. Spredningen af ​​leptospirose-infektion forekommer overvejende i epidemiområdet under regntiden og oversvømmelser. Leptospirose er fortsat et stort globalt folkesundhedsproblem med stigende udbredelse på grund af global opvarmning og klimaændringer. Udendørs aktiviteter, såsom rafting, kanosejlads, triatlon eller badning i naturlige vandområder, er blevet rapporteret som risikofaktorer for leptospiroseinfektion [1,2], mens erhvervsmæssige risici er forbundet med nogle karrierer, herunder landbrugsarbejde, veterinærmedicin, militær, feltarbejde forskning og at bo i nærheden af ​​en gummitræplantage [2,3]. Sygdomsoverførslen af ​​leptospirose sker for det meste fra direkte kontakt (især med værtens ikke-intakte hudbarriere) med smitsomt sekret (urin) fra de inficerede eller bærende dyr samt miljøforurenende stoffer, såsom vand og jord, hvor patogen Leptospira kan overleve i flere uger [2]. Adskillige vilde dyr er blevet rapporteret som reservoirværter, men den brune rotte (Rattus norvegicus) er det vigtigste reservoir, der er rapporteret i mange regioner verden over [4]. På trods af den uendelige patogenese af leptospirose er samspillet mellem værtens immunresponser og spiroketten (Leptospira-stammen) anerkendt som kritisk for sygdomspræsentationen i de akutte eller kroniske faser.

Nyren er hovedmålet for Leptospira i både den akutte og kroniske infektionsfase. Det kliniske forløb af svær leptospirose er bifasiske karakteristika [1-4]. For det første penetrerer leptospirer værtens mukokutane barrierer, hvilket fører til en immunfase, der forårsager overvældende antistofproduktion såvel som urinudskillelse. Derefter, i immunfasen, elimineres leptospirer fra systemiske organer, men ikke nyrer [2]. Derfor kan fordelingen af ​​leptospirer i nyrerne under den akutte fase påvirke forringelsen af ​​nyrefunktionen under den kroniske fase. Akut nyreskade (AKI) efter leptospirose er karakteriseret ved akut tubulointerstitiel nefritis fra enten immunrespons mod mikrobielle molekyler eller andre faktorer (såsom hyperbilirubinæmi eller rhabdomyolyse-induceret myoglobinuri), ledsaget af renal tubulær mikroinstruktion. Den subakutte og kroniske præsentation af leptospirer i renale proksimale tubuli i en bærertilstand kan udvikle sig til kronisk tubulointerstitiel nefritis (CTIN) og fibrose [5]. Som følge heraf kan manipulation af værtsimmunresponser på patogenet forhindre kronisk nyresygdom (CKD) og multiorganbeskadigelse fra leptospirose. Af denne grund bør asymptomatisk leptospirose nyresygdom overvejes til differentialdiagnosticering af nyrefibrose og CKD af ukendte årsager, især for patienter, der bor i epidemiske områder.

Nyren er hovedmålet for Leptospira i både den akutte og kroniske infektionsfase. Det kliniske forløb af svær leptospirose er bifasiske karakteristika [1-4]. For det første penetrerer leptospirer værtens mukokutane barrierer, hvilket fører til en immunfase, der forårsager overvældende antistofproduktion såvel som urinudskillelse. Derefter, i immunfasen, elimineres leptospirer fra systemiske organer, men ikke nyrer [2]. Derfor kan fordelingen af ​​leptospirer i nyrerne under den akutte fase påvirke forringelsen af ​​nyrefunktionen under den kroniske fase. Akut nyreskade (AKI) efter leptospirose er karakteriseret ved akut tubulointerstitiel nefritis fra enten immunrespons mod mikrobielle molekyler eller andre faktorer (såsom hyperbilirubinæmi eller rhabdomyolyse-induceret myoglobinuri), ledsaget af renal tubulær mikroobstruktion. Den subakutte og kroniske præsentation af leptospirer i renale proksimale tubuli i en bærertilstand kan udvikle sig til kronisk tubulointerstitiel nefritis (CTIN) og fibrose [5]. Som følge heraf kan manipulation af værtens immunreaktioner på patogenet forhindre kronisk nyresygdom (CKD) og multiorganbeskadigelse fra leptospirose. Af denne grund bør asymptomatisk leptospirose nyresygdom overvejes til differentialdiagnosticering af nyrefibrose og CKD af ukendte årsager, især for patienter, der bor i epidemiske områder.

Diagnosen leptospirose er også et vigtigt skridt mod et bedre resultat. Selvom flere hurtige og forbedrede diagnostiske tests for leptospirose nu er tilgængelige [6], bør negative resultater ikke anses for at udelukke leptospirose, især i meget mistænkelige tilfælde. Empirisk behandling bør startes samtidig med mistanke om en diagnose af leptospirose, fordi tidlig antimikrobiel behandling kan forhindre patienter i at udvikle sig til mere alvorlige former for sygdommen.

2. Epidemiologi

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% af den globale kolerabyrde som estimat af 2010 Global Burden of Disease (GBD) rapporter [10]. Som sådan ser leptospirose ud til at være den største zoonotisk-relaterede sundhedssygdomsbyrde [7]. Ydermere, med den stigende hyppighed af oversvømmelser på grund af global opvarmning i både udviklede lande og udviklingslande, er leptospirose ikke begrænset til tropiske lande. Et andet aspekt af problemet er et semantisk eller epistemologisk problem, fordi over 50 % af leptospirosepatienter med eller uden nyrepåvirkning er asymptomatiske eller udviser milde symptomer [11]. Det er således vigtigt at overveje forekomsten af ​​leptospirose hos patienter med infektioner med AKI-involvering eller dem med CKD af usikker ætiologi, da leptospirose kan bidrage til den ikke-erkendte patogenese. Komplikationerne af leptospirose kan omfatte flere organskader i 5-10% af de samlede inficerede tilfælde [12]. Desuden forårsager leptospirose AKI med hastigheder, der varierer fra 10-88% afhængigt af definitionen af ​​AKI [13,14]. De kliniske retningslinjer for nyresygdomsforbedrende globale resultater (KDIGO) for AKI i 2012 definerer AKI som en ændring af enten serumkreatinin (SCr), der overstiger 0,3 mg/dL inden for 48 timer eller en stigning i SCr til 1,5 gange basisværdien inden for den foregående en uge sammen med nedsat urinproduktion (figur 1). I Teles et al.s [14] retrospektive undersøgelse af 205 leptospirosepatienter med AKI blev 55,1 % af patienterne med AKI klassificeret som KDIGO 3, mens 16,1 % blev klassificeret som KDIGO 1 og 17,6 % som KDIGO 2. De observerede data synes at indikere en høj forekomst af AKI som defineret af KDIGO-kriterierne på trods af den milde ekspression af leptospirose. Dette kan skyldes overfølsomhed af KDIGO-kriterierne eller en høj forekomst af AKI ved leptospirose uanset sværhedsgraden. Robust validering af den sande forekomst af AKI i leptospirose med forskellige definitioner er nødvendig. Risikofaktorerne for leptospirose varierer baseret på land og studieområde og kan klassificeres som erhvervsmæssige, adfærdsmæssige og miljømæssige risikofaktorer. Kamath et al. [15] gennemførte en befolkningsbaseret case-kontrol undersøgelse i det sydlige Indien, hvor erhvervsmæssige faktorer, såsom udendørs aktiviteter (oddsforhold [OR] på 3,95) eller tilstedeværelsen af ​​snit eller sår på kropsdele under arbejde (OR: 4,88) , og miljøfaktorer, såsom kontakt med gnavere gennem fødevarekontamination (OR: 4,29) eller kontakt med jord eller vand kontamineret med rotteurin (OR: 4,58), blev fundet at være forbundet med leptospirose. I mellemtiden afslørede en retrospektiv undersøgelse fra Thailand, at ophold i nærheden af ​​gummitræsplantager samt badning i naturlige vandområder to uger før sygdommen var signifikant forbundet med en øget risiko for svær leptospirose sammenlignet med ikke-alvorlig leptospirose (ELLER: 12.{ {45}} og 7,25). Det er bemærkelsesværdigt, at de fleste patienter blev eksponeret under badning i stillestående vand (41,9%), langsomt strømmende vand (29,0%) og mudder (29,0%) [2]. Desuden er tilfælde af leptospirose stigende med hensyn til rejserelateret infektion. Den estimerede årlige forekomst af rejserelateret leptospirose i regionen Sydøstasien er ca. 1,78 pr. 100000 rejsende om året sammenlignet med en forekomst af endemiske tilfælde på 0,06 pr. ratio [RR] 29,6), som overvejende er relateret til vandrelaterede aktiviteter [16].

Mekanismerne for proksimale tubulære defekter forårsaget af Leptospira spp. (A) Illustration af normal fysiologi og de vigtige kanaler, der er involveret i reguleringen af ​​intraluminal bicarbonat, fosfat, sulfat, glucose og aminosyrer via aquaporin (AQP)-1-kanalen, natrium-hydrogenbytter (NHE) 3 ( eller natrium-hydrogen antiporter 3), og natrium/phosphat cotransporter (Na/Pi). (B) Leptospira forårsager skade langs proksimale tubuli, hvilket fører til ændret regulering af disse luminale gate-kanaler i både apikale og basolaterale membraner, for eksempel reduktionen i NHE3, AQP1-kanaler og det reducerede udtryk af -Na+ /K{{7} }ATPase langs henholdsvis den apikale og basolaterale membran. Derfor er der i den luminale del en ophobning af frit vand (forårsager polyuri), natriumspild og karakteristika ved Fanconis tubulære dysfunktion, herunder bicarbonaturi, hyperphosphaturi og glucose

3. Patofysiologi

3.1. Akut nyreskade ved Leptospirose

AKI er en almindelig manifestation af leptospirose. Renal involvering i leptospirose varierer fra asymptomatiske urinabnormiteter til svær AKI, der kræver understøttende dialyse. Den mest almindelige nyrepatologi ved leptospirose er akut tubulointerstitiel nefritis (ATIN), hvorimod hypokaliæmi og natriumsvind er almindelige laboratoriefund. Interessant nok er AKI forårsaget af leptospirose normalt ikke-oligurisk, og hypokaliæmi tegner sig for 45-50% af alle AKI-tilfælde [17]. ATIN fra leptospirose er karakteriseret ved diffust interstitielt ødem og mononukleær celleinfiltration. Især er glomerulær involvering i leptospirose mindre almindelig. Leptospirose-induceret vaskulitis er sjælden, med ugunstige nyreudfald, der kan svækkes af kortikosteroidadministration [18-21]. Forskellige mekanismer er blevet foreslået for ikke-oligurisk, hypokalæmisk AKI i leptospirose (diskuteret nedenfor).

Tubulær dysfunktion og relaterede elektrolytforstyrrelser

Adskillige tubulære defekter er også blevet rapporteret, såsom bicarbonaturi, glucosuri nedsat proksimal tubulus natrium reabsorption og høj udskillelse af fosfat og urinsyre, også kendt som Fanconi syndrom [11,22,23]. Reduktioner i natrium-hydrogen udskifter isoform 3 (NHE3), som udtrykkes sammen med aquaporin 1 (AQP1) i den apikale membran af den proksimale tubuli, og et fald i -Na+/K+–ATPase [24] forårsager adskillige komplikationer. Hyponatriæmi ved leptospirose tilskrives flere årsager, herunder øget natriumtab i urinen, cellulær udstrømning af natrium fra Na+/K+-ATPase-defekter, øgede niveauer af antidiuretisk hormon (ADH) og nulstilling af osmoreceptorerne [25]. Derfor er kombinationen af ​​de kliniske spor af hyponatriæmi, hypokaliæmi og ikke-oligurisk AKI (eller polyuri) unikke karakteristika ved leptospirose nefropati.

Derudover kan nedregulering af natrium-kalium-2-chlorid-co-transporteren (NKCC2) i den medullære tykke opstigende lem (mTAL) i Henles løkke også forklare tabet af natrium og kalium i urinen [24, 26,27] (figur 2). Polyuri eller ikke-oligurisk AKI, der forekommer under det første stadie af leptospirose, kan være et andet symptom relateret til den reducerede ekspression af aquaporin 2 (AQP2) og en urinkoncentrationsdefekt på grund af resistens i den indre medullære opsamlingskanal over for vasopressin. Under gendannelsesfasen af ​​AKI øges AQP2-ekspression som en kompenserende mekanisme [24].

Hypomagnesæmi er også almindelig hos leptospirosepatienter med AKI fra magnesiumspild [28]. En eksperimentel undersøgelse rapporterede også renal magnesiumsvind sekundært til nedsat NKCC2 på den apikale membran af mTAL [27] (figur 2). Derfor bør hypomagnesæmi og hypofosfatæmi forårsaget af henholdsvis hypermagnesuri og hyperfosfaturi overvåges nøje under leptospiroseinfektion. Hypomagnesæmi fra tubulær dysfunktion i leptospirose kan forårsage dramatiske ændringer i magnesiumhomeostase, som kræver betydelige mængder magnesiumerstatning, især hos patienter med myalgi, sløvhed og arytmier. På den anden side kan hurtig korrektion af hypomagnesiæmi utilsigtet øge cirkulerende magnesiumniveauer, fordi leptospirose kan bidrage til AKI, hvilket kan reducere magnesiumclearance. Ligeledes alvorlig hypofosfatæmi (defineret som serumfosfat<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Interessant nok kræver leptospirose-relateret AKI lejlighedsvis understøttende nyreudskiftningsterapi i den akutte fase af infektionen. Nyrerne kan komme sig helt efter det fuldstændige forløb med tidlig antimikrobiel behandling. Effektiv behandling af leptospirose reverserede tubulær dysfunktion i et in vitro-studie [27]. Leptospirose-patienter har også mere gunstige resultater med ikke-oligurisk end med oligurisk AKI [17].

Figur 2. Illustration af patogenesen af ​​hypokaliæmi, hypomagnesæmi og hypocalcæmi ved leptospirose nyresygdom. (A) Natrium-kalium-2-chlorid-cotransporter (nyre-specifik kation Cl-koblet cotransporter, NKCC2) er en vigtig cotransporter, der opretholder homeostasen af ​​intraluminale kationer og anioner. (B) NKCC2 fungerer med kaliumkanaler (ROMK) og paracelliære selektive proteinkanaler af magnesium (hoved) og calcium (mindre), kaldet claudin 16 og 19, for at opretholde intraluminal positiv elektrisk ladning. (C) I lighed med farmakologisk hæmning af NKCC2 af furosemid, fører tab af NKCC2-kontrollerende på grund af tubulær skade forårsaget af Leptospira til tab af intraluminal positiv elektrisk ladning, hvilket forårsager nedsat reabsorption af magnesium og calcium. Således giver lave niveauer af både magnesium (hypomagnesæmi) og calcium (hypocalcæmi) i cirkulationen til gengæld positiv feedback (grøn pil) og øger kaliumudskillelsen i lumen for at opretholde homeostase. Ca/Mg-receptoren er placeret ved den basolaterale membran hidtil kaldet calcium-sensing-receptoren (CaSR), som er den vigtigste molekylære aktør involveret i natrium-, kalium- og chloridtransport af det tykke opstigende lem. Under hypocalcæmi og/eller hypomagnesæmi øger inaktivering af basolateral CaSR ROMK. Til sidst vil en stor mængde kalium gå tabt i urinen

3.2. Leptospirose med systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS)

Alvorlig leptospirose kompliceres af sepsis og septisk shock [29,30]. I den tidlige fase er leptospirose relateret til en overvældende aktivering af inflammasomer og proinflammatoriske cytokiner, hvilket forårsager nyrebetændelse og efterfølgende skade. Leptospira kan findes i de proksimale tubulære celler på dag 10 af infektionen, og den kan efterfølgende findes i tubulære lumen på dag 14 af infektionen [31]. Dets antigener findes også i de proksimale tubulære celler, makrofager og interstitium [32].

De ydre membranproteiner (OMP'er) af Leptospira indeholder antigene og virulente forbindelser, herunder lipoproteiner, lipopolysaccharider (LPS) og peptidoglycaner, som bestemmer værtsreaktionerne. I dyremodeller af sepsis forårsager LPS eller endotoksin skadelige virkninger på værten [33,34]. Leptospira LPS, placeret på OMP, ser ud til at være det vigtigste antigen, der påvirker immuniteten mod Leptospira, og mener, at dets funktioner er relevante for vært-patogen-interaktioner, som bestemmer virulens og patogenese. For at belyse mekanismerne for tubulus-interstitiel skade forårsaget af Leptospira blev Leptospiral OMP'erne ekstraheret fra dyrkede musenyreepitelceller, som viste ekspressionen af ​​en række gener relateret til tubulær celleskade og inflammation [35]. Leptospiral OMP'erne aktiverer nuklear transkriptionsfaktor kappa B (NF-KB), aktivatorprotein -1 og flere nedstrømsgener udtrykt i de medullære tykke ascenderende lemmerceller [35]. LipL32, et hovedpatogent lipoprotein på OMP, inducerer tubulointerstitiel nefritis-medieret genekspression i muse proksimale tubulære celler og er et fremtrædende immunogen under leptospiroseinfektion hos mennesker [36]. Derudover er LipL32 et hæmolysin, der forårsager hæmolyse af erytrocytter under Leptospira-infektion [37], og det påvirker direkte proksimale tubulære celler ved væsentligt at øge gen- og proteinekspressionen af ​​flere pro-inflammatoriske cytokiner, herunder inducerbart nitrogenoxid (iNOS), monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) og tumornekrosefaktor- (TNF-). Derfor bør identifikation af nye OMP'er af Leptospira forblive et primært fokus for at øge viden om leptospirose patogenese og behandling.

Toll-lignende receptorer (TLR'er) er proteiner, der genkender specifikke molekylære mønstre af patogener og repræsenterer den første linje af immunforsvarsmekanismer i det medfødte immunrespons. Virkningerne af TLR'er blev evalueret for at bestemme, om TLR'er kunne mediere det inflammatoriske respons induceret af Leptospiral OMP i renale proksimale tubulære celler. Interessant nok øgede kun TLR2 men ikke TLR4 udtrykket af iNOS og MCP-1. Følgelig indikerer resultaterne, at stimuleringen af ​​iNOS og MCP-1 forårsaget af patogene Leptospiral OMP'er, især LipL32, i proksimale tubulære celler kræver TLR2 (normalt co-udtrykt med TLR1) for det tidlige inflammatoriske respons [5].

Derefter aktiveres en kaskade af inflammation i de renale tubulære celler, da leptospirose inducerer interleukin (IL)-1 og IL-18-sekretion fra humane makrofagceller gennem reaktive oxygenarter og cathepsin B-medieret-NLRP3-inflammasomaktivering [38]. Andre kredsløbscytokiner og kemokiner, herunder IL-6, IL-10, monocytkemoattraktant protein-1 (MCP-1) ​​og TNF- [39], produceres også under leptospirose infektion. Akutte cytokin- og kemokinstigninger, der forekommer hos leptospirosepatienter, kan forårsage et skadeligt syndrom af sepsis og svær sepsis på grund af en ubalance mellem pro- og antiinflammatoriske reaktioner. Forhøjede niveauer af MCP-1, IL-11 og lille inducerbart cytokin A2 forekommer under leptospirose med trombocytopeni [40]. Disse fund udleder rollen af ​​cytokin- og kemokinproduktion under de akutte og subakutte faser af leptospiroseinfektion. Omvendt kan kronisk inflammasomaktivering være den vej, der fører til renal parenkymfibrose eller CKD [41].

AKI efter leptospirose kan således opstå på grund af akut tubulær nekrose (ATN) fra iskæmi og dårlig nyrevævsperfusion som følge af sepsis og septisk shock. Derudover er sepsis-associeret AKI (sepsis-AKI) ved leptospirose også muligt, især hos patienter med en episode med lavt blodtryk. Beviser fra både eksperimentelle og kliniske undersøgelser viser, at septisk shock udvikler sig til en sepsis-relateret immunsuppressionstilstand, hvilket fører til værtens død på grund af medfødte og adaptive immunitetsforstyrrelser [42]. Derfor kan cirkulerende cytokiner og kemokiner interferere med immunresponset ved svær leptospirose; for eksempel kan lave cirkulerende neutrofilniveauer være forbundet med nedsat antimikrobiel aktivitet [43-45].

3.3. Kronisk nyresygdom i leptospirose

Konsekvenserne af ATIN forårsaget af leptospiroseinfektion omfatter tubulær atrofi og interstitiel nefritis i tilfælde af mislykket behandling eller ufuldstændig helbredelse. I et forsøg på at belyse årsagssammenhængen mellem Leptospira og nyrefibrose er virkningerne af OMP fra patogen Leptospira på produktion og akkumulering af ekstracellulær matrix blevet undersøgt [46]. Bindingen af ​​Leptospiral OMP til proksimale tubulære celler, HK-2-celler, førte til en stigning i type I- og type IV-kollagener på en dosisafhængig måde. Ligeledes blev den aktive transformerende vækstfaktor (TGF)- 1 sekretion øget to gange efter tilsætning af Leptospira OMP, mens anti-TGF- 1-neutraliserende antistoffer svækkede den øgede produktion af type I og type IV kollagen, hvilket indikerer deltagelse af TGF- 1 i kaskaden. Dette fænomen blev bekræftet af den øgede nukleære translokation af SMAD3 efter administration af Leptospiral OMP, og overekspression af den dominant-negative SMAD3 forhindrede den Leptospiral OMP-inducerede stigning af type I og IV kollagenproduktion uden nogen virkninger på metalloproteinaseaktivitet [46]. Dette viste virkningerne af Leptospiral OMP med hensyn til at forbedre ekstracellulær matrixsyntese medieret af TGF- 1/SMAD-vejen.

Selvom data fra både in vitro og in vivo undersøgelser indikerer muligheden for CKD og nyrefibrose på grund af leptospirose infektion [46-48], resultaterne fra både en meta-analyse [49] og en langsigtet, tre-årig follow- up-studiet er inkonsekvent, da der ikke blev rapporteret om lepleptospirosepatienter med dialyseafhængighed [50]. Kronisk tubulointerstitiel nefritis (CTIN) er en almindelig læsion forbundet med langvarig leptospirose, som kan føre til CKD af ukendt ætiologi og efterfølgende nyresvigt. Vedvarende tubulointerstitiel lymfocytinfiltration kan være en nøglefaktor, der resulterer i progression til CKD [50]. Måske kan TLR'er være involveret i AKI-CKD kontinuum i leptospirose, fordi TLR'er er kendt for at være en nøglefaktor i den primære reaktion på både medfødt og adaptiv immunitet [47] såvel som iskæmi-reperfusionsskade, glomerulonefritis og sepsis-AKI . Derfor bør yderligere undersøgelser søge at identificere de molekylære faktorer, der kan fungere som et faresignal ved at udløse den inflammatoriske reaktion på forskellige eksogene og endogene skadelige stimuli.