Genetisk indsigt i årsagssammenhængen mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion

Fysisk aktivitet og kognitiv funktion hænger stærkt sammen. De årsagssammenhænge, ​​der ligger til grund for denne sammenhæng, er dog stadig uklare. Fysisk aktivitet kan forbedre hjernens funktioner, men sund kognition kan også fremme engagement i fysisk aktivitet. Her vurderede vi de tovejsmæssige sammenhænge mellem fysisk aktivitet og generel kognitiv funktion ved hjælp af Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR). Associationsdata blev hentet fra to storstilede genomomfattende associationsstudier (UK Biobank og COGENT) på accelerometer-målt moderat, kraftig og gennemsnitlig fysisk aktivitet (N= 91.084) og kognitiv funktion (N{{6) }},841).

Hjernen er det centrale nervesystem i den menneskelige krop, som er ansvarlig for ekstremt vigtige opgaver, såsom regulering og kontrol af tænkning, følelse og adfærd. Blandt hjernefunktioner er vigtigheden af ​​hukommelse indlysende, fordi den er sædet for vores menneskelige sjæle.

Hukommelse er grundlaget for menneskelig tænkeevne og effektiv lagring og gengivelse af individuelle erfaringer. De synaptiske forbindelser i hjernens neuroner danner et neuronetværk, og dannelsen af ​​dette netværk giver det grundlæggende materielle grundlag for dannelsen af ​​hukommelse. Samtidig er der et uadskilleligt forhold mellem hjernens funktionelle aktivitet og hukommelsesevnen.

Forskning viser, at optimering af flere hjernefunktioner kan hjælpe med at forbedre hukommelsen. For eksempel kan motion og tilstrækkelig søvn forbedre hjernens stofskifte og fremme hjernens vitalitet; en afbalanceret kost kan hjælpe med at opfylde hjernens energibehov og beskytte neuroner; læsning og læring kan forbedre hjernens tænkeevne og hukommelsesfunktion; følelsesmæssig oplevelse kan stimulere hjernen Vitalitet, forbedre hukommelsesretention; social interaktion kan forbedre hjernens koordination og tilpasningsevne, hvilket hjælper med at forbedre hukommelsens evne til at modstå interferens.

Derudover involverer forholdet mellem hjernefunktion og hukommelse også forskellige fysiske og mentale sundhedsproblemer. For eksempel er hjernen regulator af følelser. Hvis følelser er ude af balance, vil det påvirke den normale transmission af hjernesignaler og føre til hukommelsesnedgang; hjernens modstand og hukommelse kan også være påvirket af forskellige sygdomme, såsom Alzheimers sygdom.

Derfor er beskyttelse og optimering af hjernens funktion en effektiv måde at forbedre menneskets hukommelse på. Aktiv motion, en afbalanceret kost, mere studier og social interaktion og en glad, rolig og positiv indstilling er alle effektive måder at hjælpe mennesker med at få bedre hukommelse. Kun at have en sund hjerne kan gøre os klogere og bedre. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Effektiviteten af ​​hakket kød kommer fra de forskellige aktive ingredienser, det indeholder, herunder syre, polysaccharider, flavonoider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på forskellige måder.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Efter Bonferroni-korrektion observerede vi signifikante LHC-MR-associationer, hvilket tyder på, at en øget brøkdel af begge moderate (b= 0.32, CI95 %=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) og kraftig fysisk aktivitet (b= 0.22, CI95 %=[0.06, 0,37], P= 0.007) føre til øget kognitiv funktion. I modsætning hertil fandt vi ingen evidens for en kausal effekt af gennemsnitlig fysisk aktivitet på kognitiv funktion, og ingen evidens for en omvendt kausal effekt (kognitiv funktion på nogen fysisk aktivitetsmål). Disse resultater giver ny evidens, der understøtter den gavnlige rolle, moderat og kraftig fysisk aktivitet (MVPA) spiller på kognitiv funktion.

Flere tværsnits- og longitudinelle undersøgelser har vist, at fysisk aktivitet og kognitiv funktion er stærkt sammenflettet og aftager i løbet af livet1-5. Beviserne for årsagssammenhængen af ​​denne sammenhæng er dog stadig uklare. Tidligere resultater har vist, at fysisk aktivitet kan forbedre kognitiv funktion6-12, men nyere undersøgelser har også antydet, at velfungerende kognitive færdigheder kan påvirke engagement i fysisk aktivitet1,13-20.

Flere mekanismer kunne forklare, hvordan fysisk aktivitet, især ved moderat intensitet, forbedrer den generelle kognitive funktion12,21-27. For eksempel kan fysisk aktivitet øge hjernens plasticitet, angiogenese, synaptogenese og neurogenese primært gennem opregulering af vækstfaktorer (f.eks. hjerneafledt neurotrofisk faktor; BDNF)23,24,26.

Derudover kan den gentagne aktivering af højere-ordens hjernefunktioner (f.eks. planlægning, hæmning og ræsonnement), der kræves for at deltage i fysisk aktivitet, bidrage til forbedringen af ​​disse funktioner. Til gengæld kan andre mekanismer forklare, hvordan kognitiv funktion kan påvirke fysisk aktivitet. For eksempel kan kognitiv funktion kræves for at modvirke den automatiske tiltrækning af indsatsminimering og derved påvirke en persons evne til at engagere sig i fysisk aktiv adfærd–31. Det skal bemærkes, at disse mekanismer ikke udelukker hinanden og kan derfor føre til tovejs forstærkende forhold (dvs. positiv feedback-loop) mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion32. Der er således en mekanistisk forklaring, der teoretisk understøtter sammenhængene mellem moderat fysisk aktivitet og kognitiv funktion.

Selvom disse undersøgelser peger på et potentielt gensidigt fordelagtigt samspil mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion på tværs af levetiden, stammer disse resultater hovedsageligt fra observationsdesign og analytiske metoder, der ikke fuldt ud kan udelukke indflydelsen fra sociale, adfærdsmæssige og genetiske forstyrrelser 32. Mens randomiseret kontrolleret forsøg, der minimerer disse potentielle forvirringer, er blevet udført33, de var typisk baseret på små stikprøvestørrelser (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR er en epidemiologisk metode, hvor den randomiserede nedarvning af genetisk variation betragtes som et naturligt eksperiment til at estimere den potentielle årsagseffekt af en modificerbar risikofaktor (eksponering) på sundhedsrelaterede udfald i et observationsdesign. MR bygger på antagelsen om, at genetiske varianter forbundet med eksponeringen, fordi de er tilfældigt allokeret ved undfangelsen, er mindre forbundet med andre risikofaktorer, der kan forstyrre sammenhængen mellem eksponeringen og resultatet, og er immune over for omvendt kausalitet, da sygdomme eller sundhedsrelaterede resultater har ingen omvendt effekt på genetiske varianter. Derfor, hvis en eksponering (f.eks. fysisk aktivitet) kausalt påvirker et resultat (f.eks. kognitiv funktion), forventes de genetiske varianter, der påvirker denne eksponering, at påvirke resultatet i en proportional grad, hvis der ikke eksisterer en separat vej, hvormed disse genetiske varianter kan påvirke resultatet32. Med andre ord kan genetiske varianter forbundet med en eksponering af interesse tjene som instrumenter (eller proxyer) til at estimere årsagssammenhængen med et udfald (se fig. 1 for den konceptuelle illustration af MR-metoden).

Vi brugte en nyudviklet MR-metode, der viser forbedret kraft til samtidig at estimere de tovejs kausale virkninger mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion36. I et MR-design med to prøver kan genetiske instrumenter opnås fra sammenfattende statistikker over ikke-overlappende storstilede genom-dækkende associationsstudier (GWAS). Det vil sige, at de genetiske instrumenter for eksponeringen og de genetiske instrumenter for udfaldet kan fås fra separate undersøgelser. Dette er en enestående fordel til at estimere årsagssammenhængene mellem to egenskaber (f.eks. kognitiv funktion og fysisk aktivitet), fordi en egenskab ikke nødvendigvis skal vurderes i begge prøver37. Her blev årsagsestimaterne modelleret baseret på nyligt tilgængelige opsummerende statistik fra storskala GWAS af accelerometer-målt fysisk aktivitet38 og generel kognitiv funktion39,40.

Den aktuelle undersøgelse fokuserede på generel kognitiv funktion estimeret ud fra et batteri af neuropsykologiske tests (f.eks. N-Back arbejdshukommelsesopgave, Stroop Test, Wechsler Adult Intelligence Scale)41,42. Selvom fysisk aktivitets indflydelse på forskellige typer kognitive funktioner kan variere, giver kognitive tests, der måler disse forskellige funktioner, meget korrelerede resultater hos et givet individ, hvilket vurderer den generelle kognitive funktion meget relevant.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 millityngdekraften (mg) og<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metoder

Datakilder og instrumenter.

Denne undersøgelse brugte afidentificerede GWAS-sammendragsstatistikker fra originale undersøgelser, der blev godkendt af relevante etiske komitéer. Den aktuelle undersøgelse blev godkendt af den etiske komité i Geneva Canton, Schweiz (CCER-2019–00,065). De tilgængelige data på oversigtsniveau var baseret på 257.841 prøver for generel kognitiv funktion og 91.084 prøver for accelerometer-baseret fysisk aktivitet. Deltagernes alder varierede fra 40 til 69 år i den britiske biobank og fra 8 til 96 år i COGENT-konsortiet.

Fysisk aktivitet.

Accelerometer-målt fysisk aktivitet blev vurderet baseret på opsummerende statistikker fra en nylig GWAS38, der analyserer accelerometer-baserede fysiske aktivitetsdata fra den britiske biobank. I den britiske biobank bar omkring 100000 deltagere et håndledsbåret triaksialt accelerometer (Axivity AX3), der var sat op til at registrere data i syv dage. Personer med mindre end 3 dage (72 timer) data eller ikke havde data i hver 1-h-periode af 24-h-cyklussen, eller for hvem accelerometeret ikke kunne kalibreres, blev udelukket. Data for ikke-slidsegmenter, defineret som på hinanden følgende stationære episoder Større end eller lig med 60 minutter, hvor alle tre akser havde en standardafvigelse<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg og<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Hvad angår de to andre fysiske aktivitetsmål, blev fraktionerne af accelerationer svarende til moderat og kraftig fysisk aktivitet opnået ved at køre ny GWAS på de nedbrudte accelerationsdata fra den britiske biobank ved hjælp af BGENIE-softwaren53. Fænotypen for moderat fysisk aktivitet var begrænset til accelerationsstørrelser fra 100 til<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Generel kognitiv funktion.
Generel kognitiv funktion blev vurderet baseret på oversigtsstatistikker fra en nylig GWAS, der kombinerer kognitive og genetiske data fra den britiske biobank og COGENT-konsortiet (N=257,841)39. Fænotyperne af disse kohorter er velegnede til meta-analyse, fordi deres parvise genetiske korrelation er høj40. I den britiske biobank (nmax=222.543) blev deltagerne bedt om at udfylde 13 multiple-choice spørgsmål, der vurderede verbalt og numerisk ræsonnement. Til verbale ræsonnementer var et typisk spørgsmål "Bud er at fower, hvad et barn skal ...?", og mulige svar præsenteret for deltagerne var "Vokse", "Udvikle", "Forbedre", "Voksen" eller "Gamle". For numerisk begrundelse var et typisk spørgsmål "150...137...125...114...104... hvad kommer dernæst?" med mulige svar som "96", "95", "94", "93" eller "92"39. Den verbale og numeriske ræsonnement score var baseret på antallet af spørgsmål besvaret korrekt inden for en tidsgrænse på to minutter. Hver respondent tog testen op til fire gange. Denne test blev designet som et mål for flydende intelligens. Fænotypen består af middelværdien af ​​den standardiserede score på tværs af målebegivenhederne for en given deltager. I COGENT-konsortiet (nmax=35,298) er generel kognitiv funktion statistisk udledt af en hovedkomponentanalyse af individuelle score på et neuropsykologisk testbatteri, såsom den verbale eller rumlige N-Back-arbejdshukommelsesopgave, Stroop Test , Trail Making Test eller Wechsler Adult Intelligence Scale41. Detaljer om testbatteriet er tilgængelige i det supplerende materiale af Davies et al.42. Det er værd at bemærke, at Davies et al.42 påviste, at to generelle kognitive funktionskomponenter ekstraheret fra forskellige sæt kognitive tests på de samme deltagere udviser en høj korrelation, hvilket adresserede det faktum, at forskellige kohorter var afhængige af forskellige kognitive test. Fænotypen estimerer således den overordnede kognitive funktion og er relativt invariant i forhold til det anvendte batteri og specifikke kognitive evner vurderet. Disse COGENT-data, der blev brugt til at vurdere generel kognitiv funktion, blev også brugt i en anden GWAS-undersøgelse40. GWAS identificerede 226 uafhængige genomomfattende signifikante SNP'er med en SNP-baseret arvelighed på 20%.

Statistisk analyse.

MR er en statistisk tilgang til kausal inferens, der kan overvinde svaghederne ved traditionelle observationsstudier. MR-baserede effektestimater er baseret på tre hovedantagelser56, som angiver, at genetiske instrumenter (i) er stærkt forbundet med eksponeringen (relevansantagelse), (ii) er uafhængige af forvirrende faktorer i eksponering-udfaldsforholdet (uafhængighedsantagelse) og ( iii) er ikke associeret med resultatet, der er betinget af eksponeringen og potentielle konfoundere (eksklusionsrestriktionsantagelse). Veldrevet GWAS tilbyder flere genetiske instrumenter, der er stærkt forbundet med eksponeringer af interesse (kognitiv funktion eller fysisk aktivitet i vores tilfælde), som validerer relevansantagelsen. Hver af disse genetiske varianter (instrumenter) giver et kausalt effektestimat af eksponeringen på resultatet, som igen kan kombineres gennem metaanalyse ved hjælp af invers-variansvægtning (IVW) for at opnå et samlet estimat.

Den anden og tredje antagelse er mindre let at validere og kan blive overtrådt i tilfælde af en arvelig konfounder, der påvirker eksponering-udfaldsforholdet og skævvrider det kausale skøn. Sådanne konfoundere kan give anledning til instrumenter med proportionale effekter på eksponeringen og resultatet, og dermed krænke antagelsen om instrumentstyrke uafhængig af direkte effekt (InSIDE), der kræver uafhængighed af eksponeringen og direkte udfaldseffekter. Der har været flere udvidelser til den almindelige IVW-metode til MR-analyse, herunder MR-Egger, som giver mulighed for retningsbestemt pleiotropi af instrumenterne og forsøg på at korrigere det kausale regressionsestimat. Andre udvidelser, såsom median og mode-baserede estimatorer, antager, at mindst halvdelen af ​​eller de mest "hyppige" genetiske instrumenter er gyldige/ikke-pleiotrope. Men på trods af disse udvidelser og afslappede antagelser er alle disse klassiske MR-metoder bemærkelsesværdigt underbelastede og lider stadig af to store begrænsninger. For det første bruger de kun en undergruppe af markører som instrumenter (genom-brede signifikante markører), hvilket ofte fortynder det sande forhold mellem egenskaber. For det andet ignorerer de tilstedeværelsen af ​​en potentiel latent arvelig forvirring af eksponering-udfaldsforholdet (f.eks. body mass index, uddannelsesniveau, niveau af fysisk aktivitet på arbejdet eller materiel afsavn).

LHC-MR bruger også GWAS-sammendragsstatistikker 36, men vigtigst af alt, denne nye metode bruger passende genetiske markører for genomet til at estimere tovejs årsagsvirkninger, direkte arvelighed og konfoundereffekter, mens der tages højde for prøveoverlapning. LHC-MR kan ses som en forlængelse af linkage disequilibrium score regression (LDSC) 57, designet til at estimere egenskabsarvelighed, idet den modellerer alle genetiske markøreffekter som tilfældige, men derudover estimerer tovejs kausale virkninger såvel som andre parametre. LHC-MR udvider standard to-sample MR ved at modellere en latent (umålt) arvelig confounder, der påvirker eksponeringen og udfaldsegenskaberne. Dette giver LHC-MR mulighed for at differentiere SNP'er baseret på deres co-association til et par træk og skelne arvelig forvirring, der fører til genetisk korrelation fra faktisk årsagssammenhæng. Således estimeres den objektive tovejsårsagseffekt mellem disse to træk samtidigt sammen med konfoundereffekten på hver egenskab (fig. 2a, b). LHC-MR-rammen, med dens multiple veje, gennem hvilke SNP'er kan påvirke egenskaberne, såvel som dens mulighed for nul-effekter, gør LHC-MR mere præcis til at estimere kausale virkninger sammenlignet med standard MR-metoder (dvs. MR egger, vægtet median , omvendt variansvægtet, simpel tilstand og vægtet tilstand).

Sandsynlighedsfunktionen for LHC-MR, som er afledt af blandingen af ​​forskellige veje, gennem hvilke de genomomfattende SNP'er kan have en effekt (der virker på enten eksponeringen, resultatet, konfounderen eller kombinationerne af disse tre), er derefter optimeret givne tilfældige startværdier for de parametre, den kan estimere. Optimeringen af ​​sandsynlighedsfunktionen giver derefter den maksimale sandsynlighedsestimat (MLE) værdi for et sæt estimerede parametre, herunder den tovejs kausale effekt mellem eksponeringen og resultatet samt styrken af ​​konfoundereffekten på hver af disse to egenskaber. Standardfejlene for hver af de estimerede parametre ved hjælp af LHC-MR blev opnået ved at implementere en blok jackknife-procedure, hvor SNP-effekterne opdeles i blokke, og MLE beregnes igen på en leave-one-block-out måde. Variansen af ​​estimaterne kan derefter beregnes ud fra resultaterne af de forskellige MLE-optimeringer. Desuden er de kausale estimater opnået fra LHC-MR på skalaen af ​​1 standardafvigelse (SD) udfaldsforskel ved en 1 SD eksponeringsændring på grund af brugen af ​​standardiseret opsummerende statistik for de to egenskaber.

En følsomhedsanalyse, hvor modellen blev yderligere justeret for baseline selvrapporteret niveau af fysisk aktivitet på arbejde, gang eller stående på arbejde, og Townsend Deprivation Index blev udført.

Gennemsnitlig fysisk aktivitet og generel kognitiv funktion.

LHC-MR anvendt på oversigtsstatistikker tilhørende model 1 viste ingen beviser for en potentiel årsagseffekt af gennemsnitlig fysisk aktivitet på kognitiv funktion (b=0.245, CI95 % =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (tabel 1, fig. 3) og ingen beviser for det omvendte kausal effekt (b=−0,145, CI95%.=[−0,26,−0,03], P=0.013 [ =0.008]). Tilsvarende gav standard MR-metoder såsom IVW, MR Egger, vægtet median, simpel tilstand og vægtet tilstand ikke-signifikante årsagsestimater i begge retninger (tabel 2), ved brug af 129 genomomfattende signifikante enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) som instrumenter for kognitiv funktion og 6 SNP'er for gennemsnitlig acceleration.

Moderat fysisk aktivitet og generel kognitiv funktion.

LHC-MR anvendt på fraktionen af ​​accelerationer svarende til moderat fysisk aktivitet viste en potentiel positiv årsagseffekt af moderat fysisk aktivitet på øget kognitiv funktion (b=0.32, CI95 % =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (Tabel 1, Fig. 3). Vi fandt ingen beviser for den omvendte årsagsvirkning (b=−0.071, CI95%.=[−0.15, 0.01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Som det blev fundet med gennemsnitlig fysisk aktivitet, var der ingen beviser for tilstedeværelsen af ​​en arvelig confounder. Standard MR-metoder gav ikke-signifikante kausale skøn i begge retninger (tabel 2).

Kraftig fysisk aktivitet og generel kognitiv funktion.

LHC-MR anvendt på fraktionen af ​​accelerationer svarende til kraftig fysisk aktivitet på kognitiv funktion viste en potentiel positiv årsagseffekt af kraftig fysisk aktivitet på større kognitiv funktion (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Tabel 1, Fig. 3). Vi fandt ingen beviser for den omvendte kausale virkning (b=-0,031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Som det blev fundet med gennemsnitlig og moderat fysisk aktivitet, var der ingen beviser for tilstedeværelsen af ​​en arvelig confounder. Det skal bemærkes, at koefficienten for denne kausale effekt var kvalitativt svagere end den for den kausale effekt af moderat fysisk aktivitet på kognitiv funktion (b=0.22 vs. b=0.32). Standard MR-metoder gav ikke-signifikante kausale skøn i begge retninger (tabel 2).

Følsomhedsanalyser.

Vi testede en anden model, hvor der var foretaget en ekstra justering for baseline selvrapporterede niveau af fysisk aktivitet på arbejde, gang eller stående på arbejde, og Townsend Deprivation Index. LHC-MR anvendt på oversigtsstatistikker fra denne anden model viste konsistente resultater med resultaterne for den første model (b=0.22, CI95 % =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 og b=−0.090, CI95 % =[−0.23 ,0,05], henholdsvis P=0.200). Begge modeller viste ingen beviser for tilstedeværelsen af ​​en arvelig confounder. På grund af ligheden i resultater mellem disse modeller udførte vi ikke denne anden model på moderat og kraftig fysisk aktivitet.

Diskussion

Hovedfund.

Denne undersøgelse brugte en genetisk informeret metode, der giver bevis for formodede årsagssammenhænge til at undersøge de tovejsforbindelser mellem accelerometer-baseret fysisk aktivitet og generel kognitiv funktion. Ved at trække på storstilet GWAS fandt vi beviser for potentielle årsagsvirkninger, hvilket tyder på, at højere niveauer af moderat og kraftig fysisk aktivitet fører til øget kognitiv funktion. I den modsatte retning observerede vi ikke tegn på en kausal effekt af kognitiv funktion på fysisk aktivitet. Derfor tyder vores undersøgelse på en gunstig effekt af moderat og kraftig fysisk aktivitet på kognitiv funktion, men giver ikke bevis for, at øget kognitiv funktion fremmer engagement i mere fysisk aktivitet.

Sammenligning med tidligere undersøgelser

Tidligere anmeldelser og metaanalyser af observationsstudier viste en gavnlig effekt af fysisk aktivitet på kognitiv funktion 6,9,10,27. Evidensen fra interventionsundersøgelser var imidlertid inkonklusiv 11,12,14-16,58. Det er blevet hævdet, at disse inkonsekvenser primært kan tilskrives de designspecifikke værktøjer, der bruges til at vurdere fysisk aktivitet 14. Specifikt er mange observationsstudier afhængige af selvrapporterede mål for fysisk aktivitet, hvorimod interventionsstudier ofte er afhængige af accelerometer-målt fysisk aktivitet , eller få folk til at træne under overvågede forhold. Med andre ord kan beviser for en gunstig effekt af fysisk aktivitet på kognitiv funktion være dukket op i observationsstudier på grund af den selvrapporterede karakter af de mål, de typisk brugte. Alligevel er resultaterne i vores undersøgelse baseret på accelerometer-vurderet fysisk aktivitet, hvilket delvist udelukker denne forklaring. Derfor understøtter vores resultater yderligere litteraturen, der demonstrerede en beskyttende rolle af fysisk aktivitet på kognitiv funktion og udvidede den ved at gøre det ved at bruge et accelerometer-baseret mål.

Det skal bemærkes, at resultater opnået fra LHC-MR afveg fra dem opnået med standard MR-metoder. Mindst tre nøgleforskelle i metoderne kan forklare denne divergens: i) standard MR bruger kun genom-dækkende signifikante markører, ii) standard MR er forudindtaget i tilfælde af prøveoverlapning (som det er tilfældet i denne undersøgelse), og derfor kan deres estimat muligvis være forudindtaget i forhold til den observationelle korrelation, og iii) LHC-MR modellerer eksplicit korreleret pleiotropi, i modsætning til standard MR. Derfor forventes vores resultater opnået fra LHC-MR at være mere robuste end dem opnået fra standard MR. Da LHC-MR ikke kunne finde beviser for tilstedeværelsen af ​​en arvelig confounder, er korreleret pleiotropi mindre sandsynlig, eller der kan være flere confoundere med modsatte effekter, der ophæver hinanden. Dette fund fremhæver, at hovedårsagen til forskellen mellem LHC-MR og klassiske MR-metoder er statistisk styrke. Til at teste den omvendte årsagseffekt (erkendelse af fysisk aktivitet) havde vi adskillige instrumenter til rådighed, der sikrede, at alle MR-metoder var veldrevne og gav den samme (nuleffekt) konklusion. Den fremadrettede effekt (fysisk aktivitet på kognition) var kun afhængig af nogle få (svage) instrumenter, hvilket gør klassiske MR-metoder særligt understyrkede. Dette er den type situation, hvor metoder som LHC-MR, der udnytter genomomfattende genetiske markører, er afgørende for at lette opdagelsen. Det er vigtigt at påpege, at mens de statistiske konklusioner fra klassiske og LHC-MR-metoder er forskellige, er deres effektestimater ikke signifikant forskellige, hvilket tyder på, at der ikke er nogen uoverensstemmelse i resultaterne, men at de har forskellig præcision. Endelig anerkender vi, at LHC-MR-antagelser kan blive overtrådt, og resultaterne bør derfor stadig overvejes med forsigtighed. Men selvom antagelserne om LHC-MR måske ikke holder, er antagelserne fra de andre fem metoder kendt for ikke at holde på grund af utilstrækkelige genom-dækkende betydningsfulde instrumenter.

Så vidt vi ved, er vores undersøgelse den første til at undersøge den potentielle årsagssammenhæng mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion ved hjælp af en genetisk informeret metode. Vi er kun opmærksomme på to andre, ikke-genetiske undersøgelser, der undersøgte de potentielle tovejsforbindelser mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion 1,13. I modsætning til nærværende undersøgelse observerede disse to undersøgelser en positiv indflydelse af kognitiv funktion på fysisk aktivitet. Mindst to faktorer kan forklare forskellene i de observerede resultater. For det første er begge undersøgelser baseret på en longitudinel vurdering af de to træk, mens vores tilgang er baseret på en genetisk instrumenteret kausal inferensteknik (LHC-MR). For det andet trækker disse undersøgelser på selvrapporteret fysisk aktivitet frem for accelerometer-målt fysisk aktivitet, som muligvis ikke nøjagtigt afspejler det objektive niveau af fysisk aktivitet.

Vores resultater opnået med nyligt forbedrede genetisk informerede analyser (LHC-MR) fremhæver den potentielt kritiske rolle af fysisk aktivitet, specifikt af moderat og kraftig intensitet, på kognitiv funktion. Det skal dog bemærkes, at den estimerede effekt af moderat fysisk aktivitet på kognitiv funktion var omkring 1,5 gange stærkere i størrelsesordenen end effekten af ​​kraftig fysisk aktivitet. Så vidt vi ved, er denne undersøgelse den første til at vurdere og sammenligne årsagssammenhængene mellem moderat og kraftig fysisk aktivitet med kognitiv funktion ved hjælp af en genetisk informeret metode baseret på store datasæt. Selvom der er behov for yderligere beviser, bekræfter denne undersøgelse vigtigheden af ​​at undersøge, i hvor høj grad intensiteten af ​​fysisk aktivitet modererer de observerede effekter på kognitiv funktion 43.

LHC-MR-metoden afslørede to årsagssammenhænge, ​​der stemmer overens med hinanden. Det er vigtigt, at disse resultater stemmer overens med teoretisk og eksperimentelt arbejde, der forklarer de mekanismer, der ligger til grund for sammenhængen mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion. Resultater opnået med både LHC og standard MR metoder viste ingen tegn på en effekt af gennemsnitlig fysisk aktivitet på kognitiv funktion. Denne følelse kan sandsynligvis forklares med fysiske aktiviteter af lav intensitet (dvs.<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Fraværet af evidens for en omvendt kausal effekt af kognitiv funktion på fysisk aktivitet kan delvist forklares med den lavere effekt af denne analyse på grund af den mindre stikprøvestørrelse af GWAS for fysisk aktivitet (n=91.084) sammenlignet med stikprøvestørrelsen af ​​GWAS for kognitiv funktion (n=257,841). Dette fravær af beviser står i kontrast til andre undersøgelser, der hævder, at kognitiv funktion er afgørende for at understøtte engagement i fysisk aktivitet 20,29,30. Denne forskel kan forklares på mindst to måder. For det første var tidligere studier, der undersøgte den positive effekt af kognitive funktioner på fysisk aktivitet, baseret på selvrapporteret fysisk aktivitet, hvilket kan påvirke de observerede sammenhænge 1,17,20. For det andet var vores undersøgelse baseret på generel kognitiv funktion, hvorimod tidligere resultater fremhæver den specifikke betydning af hæmningsressourcer, der kan være nødvendige for at modvirke en automatisk tendens til indsatsminimering 20,29–31,59,60. Derfor bør fremtidige undersøgelser undersøge de specifikke forhold mellem motorisk hæmning og fysisk aktivitet, når sådanne data er tilgængelige.

Styrker og begrænsninger

Blandt styrkerne ved den nuværende undersøgelse er brugen af ​​datasæt i stor skala, afhængigheden af ​​instrumenter afledt af objektive mål for fysisk aktivitet og anvendelsen af ​​en robust genetisk informeret metode, der kan estimere årsagsvirkninger. Denne undersøgelse har dog flere funktioner, der begrænser de konklusioner, der kan drages. For det første spænder målet for kognitiv funktionsevne over flere præstationsdomæner, hvilket reducerede specificiteten af ​​den kognitive funktion, der blev vurderet. Denne funktion begrænser vores evne til at evaluere de formodede kausale virkninger mellem specifik kognitiv funktion, såsom motorisk hæmning og fysisk aktivitet. For det andet er MR-analyse designet til at belyse en livslang eksponeringseffekt på et livslangt resultat (undtagen i særlige tilfælde, hvor genetiske faktorer har tidsafhængige virkninger), og derfor er den ikke egnet til at udforske tidsmæssige aspekter af disse årsagssammenhænge. For det tredje kræver 2-prøve-MR-metoder, at SNP-effekter på eksponeringen er homogene mellem de to prøver. Her, fordi vores to prøver er forskellige i alder, stoler vi på den antagelse, at disse genetiske effekter ikke ændrer sig afhængigt af alder. Denne antagelse viser sig ofte at være sand, selvom der er sjældne undtagelser 61. Det er derfor stadig muligt, at genetiske varianter relateret til fysisk aktivitet og kognitiv funktion kan være forskellige på tværs af livsforløbet. For eksempel kan genetiske varianter relateret til kognitiv udvikling, vedligeholdelse og tilbagegang være meget forskellige. Ligeledes kan den genetiske varians, der forudsiger fysisk aktivitetsengagement i det tidlige liv, afvige fra dem, der forudsiger engagement i voksenlivet eller sent i livet. Derfor, da aldersintervallet mellem prøven ikke er ækvivalent (40 til 60 år for den britiske biobank vs. 8 til 96 år i COGENT-konsortiet), og, vigtigst af alt, da fysisk aktivitet kun blev vurderet i den britiske biobank, der giver det smalleste aldersinterval, kan de potentielle forskelle i de genetiske varianter afhængigt af individets alder have påvirket de nuværende resultater. Afprøvning af, i hvilket omfang alder kan påvirke de genetiske varianter forbundet med fysisk aktivitet og kognitive funktionstræk, er derfor berettiget i fremtidige undersøgelser. For det fjerde kan LHC-MR begrænses af den lave arvelighed af egenskaber, hvilket potentielt kan forårsage bimodale/upålidelige estimater. For det femte antager LHC-MR en enkelt confounder (eller flere med lignende virkninger), men der eksisterer en begrænsning, når flere confoundere er til stede med lignende, men modsatrettede effektretninger på de interesserede træk, hvilket resulterer i en højere fejldetektionsrate. For det sjette, selvom koefficienterne estimeret med LHC-MR ikke var statistisk forskellige fra koefficienterne estimeret med klassisk MR, er det vigtigt at erkende, at ingen klassisk MR var ude af stand til at finde en signifikant sammenhæng mellem fysisk aktivitet og kognitiv funktion. Derfor, selvom vi kan være ret sikre på estimeringen fra de nyudviklede metoder, forekommer det mere rimeligt at overveje, at de nuværende resultater er foreløbige og skal gentages. Endelig er det værd at bemærke, at de genetiske instrumenter blev udviklet på en primært hvid befolkning af europæisk herkomst, hvilket begrænser generaliserbarheden af ​​resultaterne.
Konklusion og politiske konsekvenser

Vores resultater giver foreløbig støtte til et ensrettet forhold, hvor højere niveauer af moderat og kraftig fysisk aktivitet fører til forbedret kognitiv funktion. Disse resultater understreger den væsentlige rolle, som moderat og kraftig fysisk aktivitet spiller for at opretholde eller forbedre den generelle kognitive funktion. Derfor er sundhedspolitikker og interventioner, der fremmer moderat og kraftig fysisk aktivitet, relevante for at forbedre kognitiv funktion eller forsinke dens tilbagegang.

Datatilgængelighed

De datasæt, der bruges til analysen, er åbent tilgængelige fra Neale Lab GWAS-resultaterne på http://www.nealelab. is/uk-biobank og fra Social Science Genetic Association Consortium Downloads på https://www.thess gac.org/data. Kun det nye GWAS-datasæt, der er oprettet til fraktionerne af fysisk aktivitet, er tilgængeligt med tilladelse fra den britiske biobank.

Referencer

1. Cheval, B. et al. Sammenhæng mellem nedgang i kognitive ressourcer og fysisk aktivitet. Sundhedspsykol. 39, 519-528 (2020).

2. Cheval, B. et al. Effekt af tidlige og voksne socioøkonomiske omstændigheder på fysisk inaktivitet. Med. Sci. Sportsøvelse. 50, 476-485 (2018).

3. DiPietro, L. Fysisk aktivitet i aldring: Ændringer i mønstre og deres forhold til sundhed og funktion. J. Gerontol. En Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13-22 (2001).

4. Levy, R. Aldring-associeret kognitiv tilbagegang. Int. Psychogeriatr. 6, 63-68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Mønstre for multi-domæne kognitiv aldring hos deltagere i langlivsfamiliestudiet. Geroscience 42, 1335-1350 (2020).

6. Baumgart, M. et al. Sammenfatning af evidensen om modificerbare risikofaktorer for kognitiv tilbagegang og demens: Et befolkningsbaseret perspektiv. Alzheimers demens. 11, 718-726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL. Forebygger fysisk aktivitet kognitiv tilbagegang og demens?: En systematisk gennemgang og meta-analyse af longitudinelle studier. BMC Public Health 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Fysisk aktivitet og baner i kognitiv funktion: Engelsk Longitudinal Study of Ageing. J. Epidemiol. Community Health 72, 477-483 (2018).

9. Morgan, GS et al. Fysisk aktivitet i midaldrende og demens senere i livet: Fund fra en prospektiv kohorte af mænd i Caerphilly, South Wales og en meta-analyse. J. Alzheimers Dis. 31, 569-580 (2012).

10. Sof, F. et al. Fysisk aktivitet og risiko for kognitiv tilbagegang: En meta-analyse af prospektive undersøgelser. J. Intern. Med. 269, 107-117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Fysisk aktivitet og forbedret fitness for at forbedre kognitiv funktion hos ældre mennesker uden kendt kognitiv svækkelse. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Fitness effekter på den kognitive funktion af ældre voksne: En meta-analytisk undersøgelse. Psychol. Sci. 14, 125-130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Et tovejsforhold mellem fysisk aktivitet og udøvende funktion hos ældre voksne. Foran. Hum. Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Fysisk aktivitet, kognitiv tilbagegang og risiko for demens: 28-års opfølgning af Whitehall II kohorteundersøgelse. Brit. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. Effekt af træning på kognitiv præstation hos ældre voksne i lokalsamfundet: Gennemgang af interventionsforsøg og anbefalinger til offentlig sundhedspraksis og forskning. J. Am. Geriatr. Soc. 59, 704-716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com