Funktionel konservering i gener og veje, der forbinder aldring og immunitet

Abstrakt

Ved første øjekast ser levetid og immunitet ud til at være forskellige egenskaber, og de har ikke meget tilfælles udover, at immunsystemet fremmer overlevelse efter en sygdomsfremkaldende infektion. Imidlertid peger en stor mængde beviser på et molekylært sammenvævet forhold mellem immunsystemet og aldring. Selvom linket er velkendt i hele dyreriget, er dets genetiske grundlag komplekst, og det er stadig dårligt forstået. For at løse dette spørgsmål præsenterer vi her alle de gener, der vides at være involveret i menneskets immunitet og aldring, samt tre velundersøgte modelorganismer, nematoden Caenorhabditis elegans, frugtfluen Black ogaster og husmus musculus. Ved at analysere humane homologier mellem disse arter identificerede vi syv evolutionært konserverede signaleringskaskader, insulin /TOR-netværket og tre MAPK-, JAK/STAT-, TGF- og Nf-KB-veje, der spiller multidirektionelle roller i aldring og immunitet. Vi gennemgik de nuværende beviser på disse veje, der forbinder immunitet og lang levetid, og deres rolle i den skadelige fejlregulering af immunsystemet med alderen. Vi foreslår, at de fænotypiske virkninger af disse veje ofte er miljøafhængige og adskiller sig, for eksempel mellem væv, køn og typer af patogen infektion. Derfor skal fremtidig forskning udforske højere tidsmæssig, rumlig og miljømæssig opløsning for at finde en passende måde at forsinke aldring på, såsom at tagecistanche uddrag.

Nøgleord:cistanche; immunitet, aldring, lang levetid, immun aldring, beskyttelse

Baggrund

Organismer udfordres konstant af en række patogener, der har mange negative virkninger på den inficerede værts sundhed og kondition. Hurtig opløsning af patogene infektioner begrænser således deres skadelige konsekvenser og gavner derved overlevelse og giver en adaptiv fordel. Værten opnår immunitet gennem en række forskellige mekanismer. Vigtigst af alt repræsenterer det medfødte og adaptive immunsystem de to hovedveje, der fremmer resistens over for infektiøse organismer. Aktivering af immunsystemet udløser typisk ekspressionen af ​​cytotoksiske molekyler, såsom antimikrobielle peptider eller reaktive oxygenarter, og rekrutterer specialiserede immunceller til inficeret væv for at undertrykke og ødelægge mikrobielle angribere. Derudover ændrer værten sin egen fysiologiske tilstand, når den er inficeret, hvilket skaber et uønsket miljø for patogenet. Selvom disse forsvarsmekanismer understøtter overlevelse i nærvær af patogener, kan opretholdelse og styrkelse af immunresponser også være forbundet med to typer omkostninger.

De negative egenskaber ved immunitet bliver særligt tydelige, efterhånden som organismer bliver ældre. Immunsystemet og inflammatoriske reaktioner påvirkes af et stærkt aldersafhængigt tab af homeostase, hvilket resulterer i aldersrelateret immunopatologi kendt som immunosenescens - et udtryk, der oprindeligt blev foreslået af Roy Walford i 1960'erne. Dette fald i normal immunfunktion viser sig i en række negative virkninger på sundhed og levetid, herunder øget modtagelighed over for patogener, reduceret vaccinerespons, kronisk inflammation eller "inflammation", nedsat sårheling og forhøjede kræftrater. En stigning i aldersrelaterede autoimmune faktorer, såsom selvreaktive autoantistoffer, er også almindelig, men fører ikke nødvendigvis til en højere forekomst af autoimmune sygdomme hos ældre, muligvis på grund af den samtidige forekomst af forbedrede beskyttelsesmekanismer. Interessant nok er næsten alle arter, inklusive hvirveldyr og hvirvelløse dyr, påvirket af immunældning, selvom deres immunsystemer, livshistorier, levetider og økologiske nicher varierer meget. Kontraintuitivt er der i frugtfluer, mus og mennesker øgede ekspressionsniveauer af flere gener, der ligger til grund for medfødt immunitet og inflammation, såsom antimikrobielle peptider, cytokiner og komplementsystemfaktorer, selvom dette så vidt vides ikke er blevet rapporteret i C. elegans. Selvom baselineimmuniteten er højere hos ældre voksne, er den realiserede immunitet således reduceret med hensyn til patogenforsvar. Derudover menes denne stigning i baseline immunitet med alderen at være en væsentlig årsag til den skadelige, pro-inflammatoriske tilstand af inflammation. Med alderen forlader udtømningen af ​​immunceller værten afhængig afhukommelsesceller, som er specifikke for patogener, man stødte på i fortiden, og forsvar mod neoantigener svækkes.

Det er klart, at mange aldersrelaterede sygdomme, såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, diabetes, cancer og åreforkalkning, udviser vigtige immun- og inflammatoriske komponenter, og dette bekræftes yderligere af undersøgelser i modelorganismer. Identifikation af indbyrdes forbundne gener og veje i forskellige arter kan hjælpe med at identificere fænotyper forbundet med aldring, levetid og immunitet. Det giver også en klar vej til sin løsning.Cistanchehar vist sig at spille en vigtig rolle i anti-aging, anti-oxidation og forbedring af immunitet.

Billede: Faw Cistanche

I denne gennemgang indsamlede vi genetiske ressourcer, der vides at påvirke immunitet og aldring hos to hvirvelløse dyr, Caenorhabditis elegans og ogaster melanogaster, og to pattedyr, mus og mennesker, ved hjælp af offentlige databaser og intern manuel styring. Derefter identificerer vi de bevarede gener blandt disse arter baseret på den direkte homologi af mennesker og forbinder dem med kerneimmunaldringens vej. Samtidig anvendes kontrolvariabelmetoden til at udforske rollen afcistanchei anti-aging, anti-oxidation og forbedring af immunitet. Til sidst skitserer vi de åbne spørgsmål og eksperimenter, der er nødvendige for yderligere at forstå og løse det komplekse forhold mellem aldring og immunitet.

IIS/TOR-netværket er en nøgleregulator for aldring og immunitet

Det ernæringsfølsomme IIS/TOR-signalnetværk er en af ​​de bedst forståede molekylære determinanter for aldring og levetid. Reduktion af aktiviteten af ​​IIS- og/eller TOR-signalering gennem genetiske eller ernæringsmæssige indgreb har længe vist sig at forlænge levetiden for gær, nematoder, insekter og pattedyr.

I lighed med orme, hos D. melanogaster, bidrager nedregulering af insulinsignalering gennem funktionstab af insulinreceptorsubstratgenet chico til forlænget levetid og øget resistens over for patogene bakterier, selvom effekten afhænger af patogenet eller den anvendte chico-nul-allel. Overraskende var AMP-ekspression i chico-mutanter generelt reduceret eller identisk med den for vildtypefluer, hvilket repræsenterer et misforhold mellem potentiel og opnået immunitet. Derudover har reduceret foxo-ekspression, i lighed med orme, en potentielt negativ effekt på overlevelse efter infektion, fordi amp samtidig nedreguleres.

MAPK-veje påvirker varierende aldring og immunitet

ERK MAPK-vejen er ligesom IIS/TOR-netværket en central regulator af spredning og cellulære processer. Dens aktivering kan således regulere allokeringen af ​​ressourcer til vækst på bekostning af lang levetid og immunitet. I modsætning til denne forventning ser ERKMAPK-vejen ud til at fremme lang levetid og immunitet hos orme. Tab af ERk-MapK aktivitet har vist sig at føre til en forkortet levetid hos C. elegans, og adskillige gener kaskade langs ERK MAPK har vist sig at fremme forsvar mod bakterielle patogener. Interessant nok tyder dette på, at aktivering af ERK MAPK-vejen i C. elegans kan modvirke de skadelige virkninger af IIS/TOR-signalering på levetid og immunitet i nærvær af næringsstoffetcistancheuddrag.

Hos orme blev ERK MAPK-aktivering fundet væsentligt at forkorte drofluers levetid og føre til hæmning af IMD/Nf-KB-immunvejen og derved reducere overlevelse efter bakteriel infektion. Imidlertid kan immunreguleringen, der tildeles af denne vej, afhænge af patogenet.

Billede: Cistanches fordele

Nf-KB-signalering medierer en afvejning mellem immunitet og aldring

Selvom ovennævnte immunforældningsvej er bevaret mellem D. melanogaster og C. elegans, er en central del af immunsignalering hos drosophila og pattedyr, som mangler i orme, Nf-KB-transkriptionsfaktoren. Nf-KB-signalet spiller en central rolle i medfødt og adaptiv immunitet og udløses under patogen infektion som reaktion på aktiveringen af ​​flere immunreceptorer. Nedstrøms fører det til ekspression af pro-inflammatoriske gener, antimikrobielle peptider og regulerer aktivering, differentiering og overlevelse af immunceller. Effekten af ​​Nf-KB-signalering på aldring og levetid forbliver dog uklar. Hos Droflies fører overekspression af to immunstimulerende mønstergenkendelsesreceptorer, intracellulær PGRP-LE og transmembran PGRP-LC opstrøms for Toll og IMD, til inflammatoriske tilstande og påvirker levetiden negativt. I tråd med dette indebærer genetisk manipulation af det immunsuppressive PGRP-gen, at aktivering af immunsystemet ikke er befordrende for lang levetid. Som forventet er IMD og Toll pathway aktivitet skadelig for levetiden generelt, men kan også til dels afhænge af væv, køn, tarmmikrobiom og type genetisk intervention. Effekten på levetiden kan afhænge af udtrykket af nedstrøms forstærker, som kan spille en rolle i at fremme og hæmme levetiden, med en vis forskningsspecificitet på deres effekt på levetiden. Den øgede immunsystemaktivitet forbundet med aldring kan således være skadelig for levetiden, fordi de skadelige komponenter opvejer de gavnlige faktorer. Samtidig blev kontrolvariabel metode brugt til at vise, at rotter spisercistancheekstrakt havde betydelige effekter på antioxidant, anti-aging og autoimmunitet.

I overensstemmelse med resultaterne i frugtfluer er der voksende beviser for, at Nf-KB-signalvejen hos pattedyr stimulerer pro-inflammatoriske reaktioner på bekostning af forkortet levetid og er forbundet med adskillige aldersrelaterede patologier. Faktisk viste de langlivede dværgmus reducerede niveauer af inflammatoriske markører i nerver og andet væv, hvilket kan tilskrives reduceret JNK- og Nf-KB-aktivitet, hvilket yderligere bekræfter, at disse mus havde en lavere forekomst af kronisk inflammation, da de blev ældre. Mens Nf-KB aktivitet er påkrævet for patogenresistens og inflammation, er den generelt skadelig for frugtfluers og pattedyrs levetid, hvilket repræsenterer en konservativ afvejning mellem immunitet og aldring.Cistanchehar en god balance mellem immunitet og aldring, eller endda det bedste fra begge verdener.

Billede: Effekter af cistanche forbedrer immuniteten

Konklusioner

I denne gennemgang, kombineret med sammenstilling og analyse af homologe gener mellem D. Melanogaster, C. elegans, mus og mennesker, afslører vi, at gener, der vides at have flere egenskaber i immunitet, levetid og aldring, findes i flere kerneveje, der medierer immunforsvaret aldring interaktioner. Det er vigtigt at bemærke, at flere af de mest bevarede immun-aldringsveje, vi har identificeret, historisk set er blevet anset for at spille en rolle i metabolisme og levetid eller immunitet. Det bekræftede den ogsåcistanchehar en vigtig betydning i anti-aging. polysaccharid og D-mannitol kan aktivere SOD og reducere lipofuscinakkumulering, mens totale glycosider af phenylat kan øge SOD-aktivitet og miltkoefficient in vivo. Vi understreger dog, at disse veje ikke kun interagerer med hinanden, men også synligt regulerer patogenresistens, levetid og aldring i mange andre fysiologiske processer.

Vores gennemgang tyder på, at tab af immunhomeostase er en central determinant for aldring i forskellige phyla. Hvorvidt faldet i immunforsvaret og andre aldersrelaterede egenskaber er en årsag til eller en konsekvens af aldring, er dog stadig et grundlæggende spørgsmål, som er svært at løse. At vide præcis, hvornår og hvor ændringerne forbundet med immunitet og aldring vil være et stort skridt i retning af at besvare dette spørgsmål. Derudover er det ikke klart, hvordan miljøpåvirkninger (herunder livslange sygdomsfremkaldende udfordringer, ændringer i mikrobiomet eller ernæring) påvirker aldersrelaterede immunforandringer. Til dato har de fleste undersøgelser været begrænset i opløsning, især med hensyn til analytisk organisation, tidspunkt, fænotype og eksperimentelle forhold. Avancerede teknologier såsom enkeltcelle-sekventering kan spille en rolle i dette og kan bruges til at karakterisere molekylære ændringer i specifikke celletyper under aldring og infektion. Kombineret med CRISPR-knockout-screening for hele genomet, kan nye immunosenescensgener opdages, og krydstalen mellem immunitet og senescens kan dechifreres yderligere. I øjeblikket er det detaljeringsniveau, der er nødvendigt for at løse det kausale mysterium om aldring, muligvis ikke tilgængeligt hos mennesker, mencistancheekstrakt har potentialet til at optimere livsstilsfaktorer og nye lægemiddelterapier til aldring for at fremme sund aldring og længere levetid.

Klik her for at øge din immunitet

Referencer

1. Lozano-Durán R, Zipfel C. Afvejning mellem vækst og immunitet: Brassinosteroiders rolle. Trends Plant Sci. 2015;20(1):12–9.

2. Schwenke RA, Lazzaro BP, Wolfner MF. Reproduktion-immunitets-afvejninger hos insekter. Annu Rev Entomol. 2016;61:239–56.

3. Lochmiller RL, Deerenberg C. Afvejninger i evolutionær immunologi: hvad er prisen for immunitet? Oikos. 2000;88(1):87-98.

4. Effros RB. Roy Walford og den immunologiske teori om aldring. Immun aldring. 2005;2:7.

5. Sadighi Akha AA. Aldring og immunsystemet: et overblik. J Immunol Methods. 2018;463:21–6.

6. Ventura MT, Casciaro M, Gangemi S, Buquicchio R. Immunosenescens ved aldring: mellem udtømning af immunceller og opregulering af cytokiner. Clin Mol allergi. 2017;15:21.

7. Watad A, Bragazzi NL, Adawi M, Amital H, Toubi E, Porat BS, et al. Autoimmunitet hos ældre: indsigt fra grundlæggende videnskab og klinikker - en minigennemgang. Gerontologi. 2017;63:515–23.

8. Love TR, Harding SV, Smith MP, Atkins TP, Titball RW. Alder påvirker Caenorhabditis elegans modstandsdygtighed over for drab af patogene bakterier. FEMS Microbiol Lett. 2004;234(2):281-7.

9. Youngman MJ, Rogers ZN, Kim DH. Et fald i p38 MAPK-signalering ligger til grund for immunosenescens i caenorhabditis elegans. PLoS Genet. 2011; 7(5):e1002082.

10. Ramsden S, Cheung YY, Seroude L. Funktionel analyse af Drosophila-immunresponset under aldring. Aldrende celle. 2008;7(2):225–36. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2008.00370.x.

11. Kubiak M, Tinsley MC. Kønsspecifikke veje til immun ældning i Drosophila melanogaster. Sci Rep. 2017;7(1):10417.

12. Darby SC, Ewart DW, Giangrande PLF, Spooner RJD, Rizza CR. Betydningen af ​​alder ved infektion med HIV-1 for overlevelse og udvikling af AIDS i den britiske hæmofilipopulation. Lancet. 1996;347(9015):1573-9.

13. Starr ME, Steele AM, Saito M, Hacker BJ, Evers BM, Saito H, et al. En ny protokol til fremstilling af cecal gylle med forbedret langtidsreproducerbarhed for dyremodeller af sepsis. PLoS One. 2014;9(12):e115705.

14. Xin L, Jiang TT, Kinder JM, Ertelt JM, Way SS. Infektionsmodtagelighed og immunforsvar med stigende alder replikeret i accelereret aldrende Lmna(Dhe) mus. Aldrende celle. 2015;14(6):1122–6.

15. Seroude L, Brummel T, Kapahi P, Benzer S. Spatio-temporal analyse af genekspression under aldring i Drosophila melanogaster. Aldrende celle. 2002;1(1):47-56.

16. Pletcher SD, Macdonald SJ, Marguerie R, Certa U, Stearns SC, Goldstein DB, et al. Genomomfattende transkriptionsprofiler i aldring og kaloriebegrænset Drosophila melanogaster. Curr Biol. 2002;12(9):712-23.

17. Lee CK, Weindruch R, Prolla TA. Gen-ekspressionsprofil af den aldrende hjerne hos mus. Nat Genet. 2000;25(3):294-7.

18. Park SK, Kim K, Page GP, Allison DB, Weindruch R, Prolla TA. Genekspressionsprofilering af aldring i flere musestammer: identifikation af aldrende biomarkører og indvirkning af diætetiske antioxidanter. Aldrende celle. 2009;8(4): 484-95. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2009.00496.x.

19. Jia K, Cui C, Gao Y, Zhou Y, Cui Q. En analyse af aldringsrelaterede gener afledt af genotype-vævsekspressionsprojektet (GTEx). Celledød Discover. 2018;4:26.

20. Horn L, Leips J, Starz-Gaiano M. Fagocytisk evne falder med alderen hos voksne Drosophila-hæmocytter. Aldrende celle. 2014;13:719–28.

21. Kannarkat GT, Boss JM, Tansey MG. Rollen af ​​medfødt og adaptiv immunitet i Parkinsons sygdom. J Parkinsons Dis. 2013;3(4):493–514.

22. Isobe K, Nishio N, Hasegawa T. Immunologiske aspekter af aldersrelaterede sygdomme. World J Biol Chem. 2017;8(2):129–37.

23. Heppner FL, Ransohoff RM, Becher B. Immunangreb: inflammationens rolle i Alzheimers sygdom. Nat Rev Neurosci. 2015;16(6):358–72.

24. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A. Inflammation: et nyt immunmetabolisk synspunkt for aldersrelaterede sygdomme. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576–90. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4.