Flavonoider i forebyggelse og behandling af hudens alderdom

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Hudens aldring er forbundet med akkumulering af senescentceller og er relateret til mange patologiske ændringer, herunder nedsat beskyttelse mod patogener, øget modtagelighed for irritation, forsinket sårheling og øget kræftmodtagelighed. Ældrende celler udskiller et specifikt sæt pro-inflammatoriske mediatorer, betegnet som en ældningsassocieret sekretorisk fænotype (SASP), som kan forårsage dybtgående ændringer i vævsstruktur og funktion. Således repræsenterer lægemidler, der selektivt eliminerer senescerende celler (senolytika) eller neutraliserer SASP (senostatika), en attraktiv terapeutisk strategi for aldersassocieret hudforringelse. Der er voksende beviser for, at planteafledte forbindelser (flavonoider) kan bremse (nedsætte eller endda forhindre ældningsassocieret forringelse af hudens udseende og funktion ved at målrette cellulære veje, der er afgørende for regulering af cellulær senescens og SASP. Denne gennemgang opsummerer flavonoiders dissenostatiske og senolytiske potentiale i forhindrer hudens aldring.

Nøgleord:senescent celler; senescens-associeret sekretorisk fænotype (SASP); flavonoider; senolytiske; senostatik A.;100

Klik venligst her for at vide mere

1. Introduktion

Udover at være et økonomisk og socialt problem er aldring overvejende et medicinsk problem. Der er således et stigende behov for at forstå de mekanismer, der ligger til grund for denne meget komplekse proces [1], som uundgåeligt fører til nedsat kropshomeostase og funktion, en øget risiko for komplekse sygdomme og endelig død.

Cellulær senescens bidrager til aldersrelateret vævs- og organdysfunktion og -sygdomme gennem mekanismer, der forstyrrer stamcelle-nicher, inducerer afvigende celledifferentiering, forstyrrer den ekstracellulære matrix, stimulerer vævsinflammation og inducerer senesce i naboceller [2-4]. Ældrende celler udskiller et specifikt sæt af pro-inflammatoriske cytokiner, kemokiner, vækstfaktorer, lipider og proteaser, et fænomen kaldet den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP)[5]. Det menes, at akkumulering af ældende celler i væv bidrager til svækkelse af deres homeostase og øger risikoen for mange aldersrelaterede sygdomme [6]. SASP kan igen føre til kronisk inflammation (f.eks. lokal eller generaliseret) og ændringer i vævsstruktur og funktion [7].cistanche benefíciosDerfor kan eliminering af ældningsceller eller neutralisering af SASP-komponenter give gavnlige virkninger ikke kun for det berørte væv, men også for hele orgenismen. Lægemidler, der selektivt eliminerer senescerende celler (senolytika) eller neutraliserer SASP (senostatika), repræsenterer en attraktiv terapeutisk strategi til at forsinke aldring og aldersrelaterede sygdomme [8].

Hudens aldring er forbundet med et stigende antal ældningsceller og er relateret til mange patologiske ændringer, herunder nedsat beskyttelse mod patogener, øget modtagelighed for irritation, forsinket sårheling og øget kræftmodtagelighed [9]. Derfor kan terapier, der reducerer antallet af senescentceller eller blokerer SASP, være en effektiv behandling for ældningsassocieret hudforringelse [10]. De senolytiske og hæmostatiske aktiviteter af adskillige lægemidler (f.eks. metformin og rapamycin) er allerede blevet påvist i foreløbige kliniske forsøg[11,12]. Imidlertid viser in vitro og in vivo data, at forskellige flavonoider har lignende egenskaber; derfor kan de betragtes som en terapeutisk mulighed for forebyggelse og behandling af hudens aldring.

Cistanche kan anti-aging

2. Hudens aldring og alderdom

Huden består af et ydre epidermalt lag (epidermis), som udgør en barriere mod miljøet, og et indre dermalt lag (dermis) forbundet med basalmembranen. Epidermis består af et flerlags epitel, der hovedsageligt indeholder keratinocytter, der prolifererer fra stamceller i basallaget knyttet til basalmembranen. Efterfølgende løsner de sig, stopper med at proliferere og gennemgår et terminalt differentieringsprogram, der ender i en specialiseret form for programmeret celledød , kendt som cornification. Epidermis indeholder også melanocytter, der beskytter mod ultraviolet (UV) stråling på grund af deres pigmentindhold. Langerhans-celler er en tredje celletype i epidermis, der tilhører de antigenpræsenterende dendritiske celler. Epidermal homeostase er afhængig af den korrekte funktion og interaktioner af alle disse cellulære komponenter [13]. Dermis består af det papillære lag lige under den epidermale basalmembran og det nedre retikulære lag. Det papillære lag indeholder fibroblaster, et lille antal fedtceller (adipocytter), blodkar og fagocytter, mens det retikulære lag indeholder færre fibroblaster, men tykkere kollagenfibre i den dermale matrix. Dermis består også af nerveender, kar, pericytter og celler i immunsystemet, herunder mastceller og makrofager[14].

Hudens aldring kan defineres som iboende eller ydre. Hudens indre aldring er kronologisk og afhænger af endogene faktorer, såsom genetik og metabolisk og hormonel status. Ekstrinsisk ældning af huden er forårsaget af miljømæssige faktorer. Både indre og ydre aldring af huden er forårsaget af en forstyrrelse af genekspression,Cistanche Extract Anti Radiationet fald i genanvendelse af defekte mitokondrier og akkumulering af cellulære biprodukter, der fører til nedsat cellulær bioenergi[15,16]. Under kronologisk ældning akkumuleres senescentceller i dermis og epidermis. Denne akkumulering kan induceres og accelereres af forskellige cellulære forstyrrelser, herunder DNA-skader og mitokondriel dysfunktion [17]. Adskillige eksterne faktorer, såsom DNA-skadelige midler (f.eks. røntgenstråler, UV og cigaretrøg), kan inducere ældning i epidermis og dermis. UV-stråling spiller en central rolle i hudens alderdom og udvikling af hudkræft. UV-stråling er sammensat af tre hovedkomponenter baseret på fotonbølgelængde: UVA har de længste bølgelængder (315-400 nm), UVB er mellemområdet (290-320 nm), og UVC er de korteste bølgelængder ({{ 8}} nm). Alle UV-typer kan fungere som miljømæssige mutagener, der fører til direkte og indirekte (via øget produktion af oxidative frie radikaler) DNA-skader, og hver kan resultere i mutagenese i hudceller. UVA-stråling er den mest udbredte komponent af sol-UV-stråling. Det trænger dybere end UVB (som har en stor virkning på epidermis) ind i huden og fremkalder dybtgående ændringer af det dermale bindevæv [18,19]. In vitro undersøgelser viser også, at UVC har en forringet effekt på genomets stabilitet, hvilket bidrager til ældning af fibroblaster og keratinocytter [20,21]. Men i betragtning af, at det meste af denne stråling absorberes af et ozonlag, er dens kliniske relevans mindre udtalt. For at give det komplette billede er det også vigtigt at nævne virkningerne af infrarød stråling (IR) på hudens aldring. Nylige undersøgelser viser, at IR og varme kan inducere for tidlig hudældning ved stimulering af matrix metalloproteinaser (MP) ekspression og modulering af elastin og fibrillin syntese. Desuden stimulerer varme i menneskelig hud dannelsen af ​​nye kar, rekruttering af inflammatoriske celler og forårsager oxidativ DNA-skade [22].

De senescerende celler i huden kan identificeres ved forhøjet ekspression af cellecyklushæmmerne p21 og p16 og proteiner involveret i DNA-reparation, øget lysosomal enzym-galactosidaseaktivitet, tab af nuklear højmobilitetsgruppeboks 1(HMGB1), reduceret lamin B1 ekspression og kromatin-remodellering [16,18].

Ældring manifesteres også ved en ændring i cellens sekretoriske profil, såsom øget sekretion af interleukin (IL)-10,IL-1,IL-6,IL-8,MMP -1,og-3 der nedbryder den dermale matrix og forskellige vækst- og transskriptionsfaktorer [23]. Hudbestråling spiller også en central rolle i moduleringen af ​​SASP. Mens det meste af UVC er blokeret af ozonlaget, bidrager UVA og UVB til hudens ældning og inflammation ved at aktivere SASP-gener som IL-1, IL-6 og MMP'er[24]. Til gengæld kan både UVA og UVB nedregulere tumorvækstfaktor (TGF)-, hvilket resulterer i reduceret kollagen type I syntese, hvilket fører til dermal udtynding og rynkedannelse [25].

Disse kendetegn for alderdom gælder for flere celletyper i huden; dog, celler, der opholder sig længere i vævet, påvirkes mere alvorligt af tab af cellulære vedligeholdelses- og reparationsmekanismer end dem, der er meget proliferative og udskiftes hyppigt[26]Fænomenet alderdom påvirker alle elementer i huden.

2.1.Keratinocytter

Når de er differentieret, forlader keratinocytter det basale lag af epidermis. På det tidspunkt kan de ikke formere sig og vise nogle ændringer i cellulær metabolisme og kromatin-omlejringer, der er typiske for senescentceller. Den nuværende konsensus fra International Cell Senescence Association (ICSA) siger dog, at terminal differentiering af celler ikke kvalificerer dem som senescerende celler, fordi differentieringsprocessen ikke er et resultat af stress eller skade [27]. Disse celler mangler nogle typiske træk ved senescerende celler, såsom makromolekylær skade, proteinoxidation, telomerforkortning og SASP.

Processen med senescens af keratinocytter er kompleks og stadig under undersøgelse. In vitro undersøgelser tyder på, at keratinocytter udvikler en senescerende fænotype, mens de mangler terminale differentieringsmarkører [28]. Den cellulære tilgængelighed af nikotinamid adenindinukleotid (NAD) synes at være en kritisk faktor i reguleringen af ​​denne proces.cistanche herbaHøje niveauer af NAM (nicotinamid), hovedforløberen for NAD, hæmmer differentiering af de øvre epidermale lag og opretholder proliferation i basallaget. Forebyggelse af omdannelsen af ​​NAM til NAD fører til for tidlig differentiering af humane primære keratinocytter og senescens [29].

Et andet træk ved senescerende keratinocytter er en ophobning af redox-stress-inducerede enkeltstrengede DNA-brud, som forbliver ureparerede på grund af et fald i poly-ADP-ribosyltran-sletningsaktivitet (PARP1) og fremmer cellecyklusstandsning [30]. Ældrende keratinocytter er også karakteriseret ved lavere insulinvækstfaktorreceptor (IGF-1R) niveauer, hvilket resulterer i svækkede DNA-skadereaktioner[31]. Kollagen 17A1 (Col17al) ser ud til at spille en væsentlig rolle i epidermal stamcelleældning in vivo. Dens udtømning stimulerer den terminale differentiering af gamle keratinocytter, hvilket resulterer i corneocytdannelse [32]. Desuden forstyrrer tab af Col17al i de epidermale basale keratinocytter den epidermale-dermale forbindelse [29].

Disse keratinocytændringer kan fremskyndes af både UVA- og UVB-stråling; derfor ser UV-eksponering ud til at være den førende stimulus til senescens af keratinocytter [33]Fordi keratinocytproliferation er den primære mekanisme, der bidrager til fornyelsen af ​​epidermis, akkumulering af ikke-prolifererende senescerende epidermale celler og langvarig eksponering for senescerende celle-relateret SASP forårsager forstyrrelser i regenerering af epidermis hos ældre individer og bidrager til udviklingen af ​​neoplasi og nedsat sårheling [34].

2.2.Fibroblaster

Fibroblaster er de mest talrige celler i dermis, og deres dysfunktion bidrager væsentligt til hudens aldring. Hovedtrækkene ved fibroblasternes senescens omfatter akkumulering af dobbeltstrengede DNA-brud, oxidativ DNA-skade, kromosomale og epigenetiske afvigelser, forkortelse eller oxidation af telomerer og svækkelse af DNA-reparationsmekanismer. Et andet træk ved fibroblasternes senescens er tabet af cellulær proteomhomeostase, der manifesterer sig som afvigende syntese; post-translationelle modifikationer; nedbrydning af proteiner; og ændringer i syntesen og sekretionen af ​​lipider, nukleinsyrer og andre metabolitter. Ved ældning af huden ophobes ældende fibroblaster hovedsageligt i dermis. Sammenlignet med ikke-ældende celler er senescerende fibroblaster karakteriseret ved en reduceret ekstracellulær matrix og øget MMP-produktion. Interessant nok kan senescerende hudfibroblaster overføre ekstracellulære vesikler (EV) indeholdende bioaktive mikroRNA'er og SASP-komponenter til celler i rumlig nærhed (f.eks. keratinocytter) for at sprede deres senescerende træk [35]. I modsætning til keratinocytter er UVA-stråling på grund af dens dybere penetration den vigtigste stimulus, der inducerer fibroblasternes senescens in vivo [18,19], mens alle typer UV-stråling og røntgenstråler har vist sig at stimulere fibroblasternes senescens in vitro [36,37 ]

2.3.Melanocytter

Selvom melanocytter udgør 5-10 procent af cellerne i det basale lag af epidermis, påvirker de hudens aldring væsentligt.

Melanocytter indeholder specialiserede lysosom-afstamningsorganeller kaldet melanosomer dedikeret til syntese og opbevaring af melanin, et fotobeskyttende pigment, der beskytter huden mod UVB, UVA og synligt blåt lys. Melaninholdige melanosomer kan overføres fra melanocytter til de omgivende keratinocytter, der tilsammen udgør en melano-epidermal enhed. Melanin virker som et redox-UV-absorberende middel og forhindrer på denne måde direkte DNA fra epidermale celler i fotoskader. Melanin bidrager imidlertid også indirekte til DNA-beskyttelse ved at opfange reaktive oxygenarter (ROS) dannet under det UV-inducerende oxidative stress i huden [38]. Aldring er forbundet med adskillige ændringer i hudens pigmentsystem, som kan fremskyndes ved udsættelse for UV-stråling, hvilket fører til strukturelle ændringer i melanocytter og deres hyperaktivitet.cistanche penis vækstEktopisk opregulering af melanocytter bidrager til dannelsen af ​​senile lentiginer/lentigo og andre aldersrelaterede hyperpigmenteringsforstyrrelser og kan resultere i udviklingen af ​​melanom - den mest dødelige af alle typer hudkræft - hvor forekomsten vokser med alderen [39] .

Desuden blev det vist, at mediet fra senescerende melanocytter forårsagede et fald i fibroblastproliferation, når det blev tilsat til fibroblastcellekultur, hvilket tyder på, at SASP-komponenter udskilt af disse melanocytter medierer uønskede parakrine virkninger [40] Derudover har keratinocytter i nærværelse af senescerende melanocytter. øget udtryk for aldringsmarkører og reduceret spredning. Interessant nok forårsagede fjernelse af gamle melanocytter med det senolytiske lægemiddel ABT737 hæmning af aldring og fortykkelse af epidermis. Lignende resultater blev opnået med MitoQ-antioxidanten, rettet mod mitokondrier, hvilket indikerer den kritiske rolle, som oxidativt stress spiller i hudens alderdom. Ældrende melanocytter bidrager også til aldersrelateret epidermal atrofi, hvilket inducerer telomerskader og aldring i omgivende keratinocytter og fibroblaster [4].

2.4. Langerhans-celler

Aldring introducerer adskillige ændringer i hudens immunsystem, herunder et reduceret antal Langerhans-celler, nedsat antigen-specifik immunitet og øgede regulatoriske populationer (f.eks. regulatoriske T-celler). Disse ændringer resulterer i nedsat immunitet hos ældre, hvilket fører til øget modtagelighed for kræft og infektioner. Derudover har Langerhans-celler fra ældre donorer en reduceret kapacitet til at migrere til lymfeknuderne [42] og udtrykke mindre humant b-defensin-3, et antimikrobielt peptid [43].

3. Indflydelsen af ​​ældre celler og SASP på hudfunktion

Den langvarige tilstedeværelse af senescerende celler i væv og deres sekretom bidrager til ældningsrelateret vævsforringelse og cancerogenese. Alderdom og SASP udgør imidlertid en beskyttende mekanisme, der forhindrer transformation af beskadigede celler til tumorceller og spiller en væsentlig fysiologisk rolle i sårheling. 3.1. Cellulær alderdom og sårheling

Ældrende celler spiller en kompleks rolle under normal sårheling og i kroniske sår. Forskning udført af Demaria et al. viste, at senescerende celler akkumuleres under sårheling og udskiller blodplade-afledt vækstfaktor AA (PDGF-AA) for at inducere myofibroblastdifferentiering og modning nødvendig for sårlukning [44]. Eliminering af ældningsceller reducerer antallet af myofibroblaster, forsinker sårheling og øger fibrose[45]. I modsætning hertil forhindrer ældningsceller i ældre hud sårlukning, hvilket resulterer i kroniske sår. I hud udsat for stråling fremmer ophobningen af ​​ældende celler desuden dannelsen af ​​strålingssår, og deres eliminering (f.eks. med dasatinib og quercetinbehandling) fremskynder helingsprocessen [46].

Dette fænomen kan delvist forklares ved eksistensen af ​​to typer senescerende celler." Kortlivede" celler fungerer som positive regulatorer af sårheling, fordi de fremmer dannelsen af ​​granulationsvæv og vævsremodellering og forhindrer hyperproliferation af potentielt præmaligne eller ondartede celler. Omvendt forsinker "langlivede" eller kroniske ældende vævsceller helingsprocessen betydeligt ved at skabe et vævsmiljø med kronisk inflammation, der fremmer kollagennedbrydning [26,48].

3.2. Hudens alderdom og cancerogenese

Celleældning forhindrer ukontrolleret celleproliferation og hæmmer tumordannelse. SASP-produktion er afgørende for rekruttering af immunceller med antitumoraktivitet. Ældrende celler og SASP kan dog også bidrage til kræftudvikling [49]. Kronisk eksponering for SASP kan skabe et tumor-begunstigende vævsmikromiljø, der fremmer maligne fænotyper in vitro og in vivo [34]. For eksempel, mens adskillige komponenter af SASP produceret af fibroblaster er essentielle for hudombygning og reparation, kan nogle (f.eks. IL-6, IL-8 og visse mikroRNA'er) bidrage til cancercellemigration, og vækst, invasion,cistanche salsa fordeleangiogenese og til sidst metastase[50-52]. Interessant nok har ikke-ældende cancer-associerede fibroblaster et sekretorisk mønster, der ligner SASP, hvilket tyder på, at målretning af SASP kan øge effektiviteten af ​​cancerterapi [53].

4. Terapeutiske strategier rettet mod ældning af huden

På grund af de skadelige virkninger af senescerende celler og SASP-komponenter på mange spørgsmål, er strategier rettet mod selektiv induktion af senescent celledød eller inhibering af SASP uden at påvirke den selektive induktion af død af omgivende celler ved at blive undersøgt [54]. Fjernelse af senescentceller fra aldrende væv betragtes som en lovende anti-aldringsterapi. Men under visse omstændigheder kan sådanne hudceller også spille en positiv rolle [55]. Derfor synes SASP-modifikation og opretholdelse af de gavnlige egenskaber ved celleældning at være en mere rationel terapeutisk tilgang end fjernelse af senescerende celler.

Komplekse signalveje styrer SASP-produktion. Nuklear faktor k-let-kæde-forstærker af aktiverede B-celler (NF-kB) er en afgørende transkriptionsfaktor for SASP-induktion. DNA-skadereaktionen (DDR), p38 mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK), CCAAT/enhancer-bindende protein b (C/EBPb), mekanistisk mål for rapamycin (mTOR), phosphoinositid-3-kinase (PI3K) ), Janus kinase/signaltransducer og aktivator af transkription (JAK/STAT), proteinkinase LD1 og flere andre faktorer er også involveret i regulering af SASP-produktion af senescerende celler[56].

Forskellige lægemidler blokerer specifikt de signaler, der er forbundet med senescerende cellesekretion. For eksempel kan glukokortikosteroider reducere SASP-sekretion og inflammation induceret af senescerende celler og SASP på grund af deres evne til at reducere den transkriptionelle aktivitet af NF-kB[2]. Imidlertid begrænser adskillige bivirkninger af glukokortikoidbehandling (f.eks. hududtynding og forringet sårheling) deres anvendelse som hudsenolytika[57]. Andre godkendte SASP-regulatorer er det antidiabetiske lægemiddel metformin (1,1-dimethyl biguanid) og antibiotikumet og immunsuppressiven rapamycin, som både interfererer med NF-KB- og mTOR-vejene og bremser ældningsprocessen[23]. Der er voksende beviser på, at flavonoider kan forhindre hudens aldring ved at målrette cellulære veje, der er afgørende for regulering af cellulær alderdom og SASP-produktion.

5. Flavonoider som en senostatisk og senolytisk strategi

Flavonoider er naturlige stoffer med variable phenoliske strukturer indeholdende 15 kulstofatomer. De består af to benzenringe forbundet med en kort kæde med tre carbonatomer. Et af carbonatomerne i denne kæde er forbundet med carbon i en af ​​benzenringene, enten gennem en iltbro eller direkte giver en tredje mellemring [58], Figur 1. Til dato er over 8000 forskellige flavonoider blevet identificeret [59] .

Flavonoider er opdelt i forskellige undertyper: flavoner, flavonoler, isoflavoner, flavanoner, anthoxanthiner, anthocyaniner og chalconer. De er til stede i frugter, grøntsager, korn, blomster, te og vin og er velkendte for deres gavnlige virkninger på sundheden. Flavonoider er en uundværlig komponent i forskellige farmaceutiske, medicinske og kosmetiske anvendelser på grund af deres antioxidative, anti-inflammatoriske, anti-mutagene og anti-kræftfremkaldende egenskaber kombineret med deres evne til at modulere kritiske enzymfunktioner. Alle disse funktioner gør flavonoider til fremragende kandidater til anti-aldringsterapier.

Den forbedrede binding af NF-kB til nuklear DNA er et af kendetegnene for aldring og observeres i flere væv. NF-kB er en kritisk transkriptionsfaktor involveret i produktionen af ​​SASP og patogenesen af ​​mange aldersrelaterede lidelser, herunder inflammatoriske og metaboliske sygdomme [60]. Adskillige flavonoider kan forstyrre aktiveringen af ​​NF-KB og relaterede veje, herunder kinase 1-signalvejen forbundet med IL-1-receptoren (IRAK1)/IkB og IkBL, som blokerer SASP in vitro [61]. Strukturelle analyser ved hjælp af syntetiske flavoner afslørede, at hydroxylsubstitutioner ved C-2,3,4,5' og 7 er afgørende for at hæmme SASP-produktion [62]. Endvidere har flavonoider en beskyttende effekt i dyremodeller af aldersrelaterede lidelser ved at forhindre øget produktion af IL-1 og tumornekrosefaktor (TNF)- [63].

I denne gennemgang fokuserede vi på udvalgte repræsentanter for flavoner, flavonoler, isoflavoner og flavanoner, hvis antiinflammatoriske potentiale i forbindelse med hudcellealder er blevet påvist in vitro eller in vivo (figur 1). Det skal dog nævnes, at flere andre forbindelser fra gruppen af ​​flavonoider (f.eks. curcumin) bliver testet for deres senolytiske og hæmostatiske egenskaber i forbindelse med hudlidelser [64].

5.1. Flavoner

Flavoner forekommer i en bred vifte af frugter, grøntsager og korn i form af glykosider. Som med andre flavonoidglycosider i fødevarer, skal flavoner hydrolyseres til aglyconer for at blive absorberet. De metaboliseres derefter til glucuroniderede eller sulfaterede former, før de når det systemiske kredsløb. De vigtigste flavoner i kosten er apigenin og luteolin; dog er nogle andre forbindelser (f.eks. baicalin og wogonin) også værd at nævne[65].

5.1.1.Apigenin

Apigenin, en flavon til stede i udvalgte frugter, grøntsager og urter, kan inducere apoptose og hæmme spredning og angiogenese i flere cancercellelinjer [66]. Apigenins anti-canceraktiviteter skyldes dets evne til at interagere med PI3K/proteinkinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK og Wnt/-catenin-vejene[67]. Interferens med mTOR-signalering er en dominerende mekanisme, hvorved apigenin hæmmer udvikling og progression af hudkræft [68]. Desuden har apigenin antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber og kan genoprette hudens korrekte funktion (f.eks. DNA-reparation og levedygtighed af humane keratinocytter og dermale fibroblaster) efter skade forårsaget af udsættelse for UVA- og UVB-stråling [69-71] . De molekylære mekanismer, der ligger til grund for disse fænomener, involverer apigenins evne til at hæmme ekspressionen af ​​cyclooxygenase-2 (COX-2) og NF-KB-vejen, som kontrollerer inflammationen forårsaget af UVA- og UVB-stråling [66] . Interaktionen mellem apigenin og NF-kB-vejen ser også ud til at være en nøglemekanisme til at reducere udskillelsen af ​​adskillige SASP-faktorer (f.eks. IL-6 og IL-8) i humane fibroblaster induceret til at gennemgå senescens af bleomycin [62]. Desuden reducerede topisk administration af apigenin til mus udsat for UVB-stråling kutan inflammation ved at inducere thrombospondin 1(TSP-1)-ekspression og undertrykke IL-6- og IL--12-niveauer og inflammatoriske infiltrater [72] .

Aldring er forbundet med øgede interferon-y-inducerbare protein 10 (IP10) niveauer, der kan fremkalde unormale immunresponser hos ældre [73]. Interessant nok hæmmer apigenin produktionen af ​​IP10, en komponent af SASP udskilt af senescerende fibroblaster. IP10 og andre kemokiner (CXCL9 og CXCL11) fremmer et Th1-respons på cellulær skade. Apigenin beskytter huden mod UVA- og UVB-stråling-induceret ødelæggelse af kollagenmatrixen, som forårsager tab af elasticitet og tør hud ved at reducere aktiviteten af ​​MMP-1. Det inducerer også kollagen type I og III de novo syntese i dermale fibroblaster in vitro og øger dermal tykkelse og kollagenaflejring i dermis in vivo hos mus [74,75]. Disse anti-aging virkninger af apigenin blev bekræftet i kliniske forsøg; dens topiske påføring forbedrer markører for hudens aldring, såsom fasthed, elasticitet og fine rynker, og opretholder hydrering [70,76].

5.1.2.Baicalin

Baicalin er en flavon isoleret fra rødderne af Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin i Kina), som spiller en rolle i hudens beskyttelse mod UVB-induceret fotoskader [7]. Denne funktion er relateret til dens antiinflammatoriske og antioxidative egenskaber gennem modulering af NF-KB, COX-1 og inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS) aktivitet [78]. Ved at hæmme den UV-inducerede generation af ROSin-fibroblaster forhindrer baicalin aktiveringen af ​​transkriptionsfaktorer (f.eks. aktivatorprotein 1, AP-1), der er ansvarlige for transkriptionen af ​​MMP-kodende gener og efterfølgende kollagennedbrydning. De analytiske egenskaber af baicalin er ikke begrænset til dets virkninger på SASP. Denne flavon kan også reducere procentdelen af ​​-galactosidase-positive celler og p16, p21 og p53 ekspression i UVB-behandlede fibroblastkulturer[79]. Desuden reducerer behandling af hudfibroblaster med baicalin antallet af DNA-dobbeltstrengsbrud induceret af UVB[79]. Anti-mutagene egenskaber af baicalin blev også påvist i keratinocytter, hvor denne flavon forhindrede dannelsen af ​​oxidative addukter induceret af UVC [21]. Det skal dog understreges, at baicalin ikke påvirker celler, der ikke har været udsat for UV-bestråling.

5.1.3.Luteolin

Flavon luteolin er et glycosid, der findes i blomster, urter, grøntsager og krydderier. Efter indtagelse omsættes det til den aktive aglycon, som har antioxidative egenskaber på grund af den unikke luteolin-kemiske struktur. C2-C3-dobbeltbindingen donerer en hydrogen/elektron og stabiliserer den radikale art og oxogruppen ved C4, der binder overgangsmetalioner (f.eks. jern og kobber) for at forhindre oxidativ skade. Ved at reducere ROS-produktion modulerer luteolin adskillige cellulære veje, inklusive MAPK og NF-KB, og adskillige nedstrømsgener (f.eks. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , der producerer en anti-inflammatorisk virkning [80]. Disse egenskaber er af særlig betydning i forbindelse med hudfotoaldring. Luteolin reducerer UV-induceret ROS-produktion og efterfølgende frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-6 og IL-20) fra keratinocytter og MMP-1 fra fibroblaster [81,82]. Ved at reducere ROS-produktionen forhindrer luteolin øget nedbrydning af hyaluronsyre, som sammen med kollagen er den vigtigste ikke-fibrøse komponent i dermis og epidermis ekstracellulære matrix [83]. Desuden kan luteolin alene eller i kombination med apigenin direkte hæmme UVB-induceret MMP-1-produktion i fibroblaster ved at hæmme Ca2t-tilstrømningen, der forhindrer phosphorylering af Ca2t/calmodulin-afhængige MAPK'er og binding af AP'en-1 transkriptionsfaktor til promotoren af ​​MMP-1-genet [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin er en flavon ekstraheret fra Scutellaria baicalensis med dokumenteret effektivitet som SASP-regulator i cancer [86]. Ved at inaktivere MAPK/AP-1 og NF-kB/IKBa signalvejene nedregulerer wogonin COX-2 og iNOS udtryk i hudfibroblaster og MMP-1 og IL-6 i UVB -inducerede keratinocytter [87,8]. Desuden genopretter behandling med wogonin effektivt procollagen type I-niveauer og øger ekspressionen af ​​cytobeskyttende antioxidanter (f.eks. hæmoxygenase-1 [HO-1] og NAD(P)H-dehydrogenase[quinon] 1 [NQ- O1]) i keratinocytter ved at aktivere tumorvækstfaktoren (TGF-)/Smad-vejen [88]. Wogonin reducerer også dermis prostaglandin E2 (PGE2), TNF-x, intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM1) og IL-1 niveauer i en dyremodel af hudbetændelse, når den påføres topisk [87,89,90 ].

5.2. Flavonoler

Flavonoler er de mest allestedsnærværende flavonoider i fødevarer, herunder frugt, grøntsager, rødvin og te, og er repræsenteret af quercetin, kaempferol og fisetin. Som andre flavonoider akkumuleres flavonoler i plantevæv i glykosylerede former forbundet med mono-, di- og tri-saccharider. På grund af deres antioxidative, anti-inflammatoriske, anti-cancerogene og vasodilaterende egenskaber har flavonoler mange fordele for menneskers sundhed, herunder deres virkning på senescens [91]. 5.2.1.Quercetin

Quercetin findes i rødvin, frugt og grøntsager. Det kan interagere med proteinkinase C (PKC) S og Janus kinase 2 (JAK2) for at blokere UV-induceret ekspression af COX-2 og MMP-1 og kollagennedbrydning i human hud og hudfibroblaster [92] .JAK2 ki-nase er en opstrøms regulator af STAT3. STAT3-vejen er involveret i at stimulere inflammatoriske reaktioner. Til gengæld er PKCS en regulator af MAPK- og Akt-signalvejene og modulerer ekspressionen af ​​kollagengener i hudceller [93]. Lignende resultater kom fra undersøgelsen med quercetin overfladefunktionaliserede FegOa nanopartikler (MNPQ). MNPQ-stimuleret 5'AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) aktivitet i hudfibroblaster er ledsaget af et fald i antallet af stress-inducerede senescerende celler og undertrykkelse af senescens-associeret sekretion af de inflammatoriske mediatorer IL-8 og interferon - [9]. I keratinocytter reducerer quercetin UV-induceret aktivering af NF-kB, hvilket resulterer i undertrykt ekspression af IL-1, IL-6, IL-8 og TNF-. Det påvirkede ikke UV-medieret aktivering af ERK, JNK eller p38. Desuden undertrykkes induktionen af ​​AP-1-målgener (f.eks. MMP-1 og MMP-3) ikke af quercetin [95]. Ud over at være hæmostatisk har quercetin også senolytiske egenskaber. Kombinationen af ​​dasatinib og quercetin eliminerer effektivt senescerende fibroblaster in vitro og reducerer senescensen af ​​primære museembryonale fibroblaster (MEF'er) in vivo i kronologisk ældede eller strålingseksponerede mus og også progeroidmusemodel [8].

5.2.2. Kaempferol

Flavonolen kaempferol findes i mange spiselige eller traditionelle medicinplanter og har antioxidant- og antiinflammatoriske egenskaber ved at hæmme iNOS-, COX--2- og NF-kB-vejene[96]. Administration af kaempferol til gamle (24-ugegamle) rotter reducerer akkumuleringen af ​​avancerede glyceringsslutprodukter (AGE) i forskellige organer og reducerer ekspressionen af ​​AGE-receptor (RAGE) og AGE-induceret reaktiv art (RS). Fordi RS er potente aktivatorer af NF-KB, har både kaempferol-behandlede fibroblaster og dyr lavere ekspression af MMP-9, adhæsionsmolekyler (f.eks. ICAM-1) og adskillige pro-inflammatoriske gener. I bleomycin-inducerede senescerende fibroblaster og gamle rotter hæmmer kaempferol følgelig induktionen af ​​en undergruppe af SASP-mRNA og aktiveringen af ​​NF-KB-vejen [62].

5.2.3.Fisetin

Fisetin er en flavonol med en kemisk struktur svarende til quercetin. Det er til stede i mange frugter og grøntsager (f.eks. æbler, persimmon, vindruer, løg og agurker) i relativt lave koncentrationer og i høje koncentrationer i jordbær. Fisetin har vist potente senolytiske og hæmostatiske egenskaber in vitro og in vivo. Administration af fisetin til progeroid og gamle vildtype mus reducerer senescensmarkører (iep16 og p21), modificerer SASP-sammensætningen i flere væv og genopretter vævshomeostase ved at hæmme PI3K/AKT/mTOR- og NF-KB-vejene og antioxidativ aktivitet [97 ].

I forbindelse med hudens aldring kan fisetin hæmme TNF- -induceret inflammation og hydrogenperoxid-induceret oxidativ skade i humane keratinocytter [9]. Det kan også reducere UVB-induceret skade ved at hæmme ROS-generering og MAPK/AP-1/MP-signalvejen og mindske kollagennedbrydning og den inflammatoriske respons i humane hudfibroblaster [99]. Når fisetin påføres topisk på hårløse mus, hæmmer fisetin iNOS, MMP-1, MMP-2 og COX-2 og øger hududtrykket af filaggrin og aquaporiner, hvilket beskytter dyrene mod foto-inflammation og udtørring af huden[10]. Kliniske forsøg er i øjeblikket i gang for at evaluere fordelene ved fisetinbehandling på flere aspekter af aldring[101]. 5.3. Isoflavoner

Isoflavoner er ikke-aktive hydrofile glycosider (f.eks. daidzin og genistein i sojabønne) eller methylerede lipofile derivater (f.eks. formononetin og biochanin A i rødkløver) i planterne fra Leguminosae-familien, der hydrolyseres af -glucosidaser i mave-tarmkanalen . Disse bioaktive aglyconer (f.eks. daidzein og genistein dannet af henholdsvis daidzin og genistin) absorberes over tarmepitelet og metaboliseres til -glucuronider og sulfatestere i tarmslimhindecellerne. Disse metabolitter udskilles efterfølgende i plasma og galde [102].

De pleiotrope virkninger af isoflavoner afhænger af deres evne til at interagere med flere nukleare receptorer, herunder østrogenreceptorer (ER); peroxisomproliferator-aktiverede receptorer (PPAR'er) a, S og y; retinoidsyrereceptor (RAR); og arylcarbonhydridreceptor (AhR). Imidlertid virker isoflavonerne også ved nuklear receptor-uafhængige mekanismer, herunder hæmning af proteintyrosinkinaser (f.eks. ERK1/2, afgørende for regulering af celleproliferation og -differentiering), reduktion af ROS-niveauer, induktion af antioxidantenzymer og hæmning af COX{ {4}} og NF-kB aktivitet og thromboxan A2(TXA2)syntese. Alle disse funktioner bidrager til isoflavonernes antiinflammatoriske egenskaber[60]. Daidzein og Genistein

Daidzein alene eller i kombination med genistein hæmmer UV-induceret MMP-1 og MMP-2-ekspression og kollagennedbrydning i humane hudfibroblaster in vitro og i hårløse mus in vivo [103]. UV-stråling kan forstyrre hudens kollagenmatrix ved at hæmme TGF-vejen [94]. Daidzein øger TGF-ekspression og aktiverer dets receptorer (signaltransducer og transkriptionsaktivator 2/3—Smad2/3) i hudfibroblaster. Det er vigtigt, at daidzein ikke påvirker hudcellernes levedygtighed [104]. Gennem sin interaktion med RAR i humane keratinocytter kan daidzein desuden hæmme ekspressionen af ​​MMP-9, en metalloproteinase involveret i udviklingen af ​​kroniske sår hos diabetespatienter [105,106].

Genistein forhindrer UV-afhængig COX-2-ekspression i humane keratinocytter in vitro og frigivelse af pro-inflammatoriske mediatorer[107]. Desuden beskytter topisk genistein eller dets metabolit equol mod UVB-induceret oxidativ DNA-skade (DNA-pyrimidin-dimerdannelse) og ROS-produktion i huden på hårløse mus[108]. Ligesom daidzein øger genistein tykkelsen af ​​hudkollagenfibre ved at inducere TGF-ekspression og øge vævsinhibitor af metalloproteinase (TIMP) proteinniveauer [109]. Både genistein og daidzein har betydelige anti-inflammatoriske virkninger og fremmer genomisk og mitokondriel DNA-reparation i humane hudfibroblaster udsat for UVB-stråling (REF). De arbejder også synergistisk for at producere en fotobeskyttende effekt [110,11]. Desuden stimulerer daidzein og genistein produktionen af ​​hyaluronsyre i transformeret human keratinocytkultur og hårløs musehud [112].

Der er undersøgelser, der tyder på, at administration af isoflavoner kan vende symptomerne på hudens aldring hos mennesker. For eksempel forbedrede 12-ugers systemisk behandling med 40 mg sojaisoflavonaglyconer fine rynker og hudens elasticitet i midten. gamle japanske kvinder [113]. Imidlertid havde 24-uge topisk genistein administration ingen overlegenhed i forhold til østradiol og var mindre effektiv end dette hormon til at forbedre epidermal tykkelse, antallet af dermale papiller, fibroblaster og kar hos postmenopausale kvinder [114].

5.4. Flavanoner

Flavanoner findes hovedsagelig i citrusfrugter; den mest udbredte flavanon er naringenin, der findes i grapefrugter, citroner, mandariner og appelsiner. Naringenin har mange farmakologiske egenskaber, herunder anti-atherogen, anti-cancer, antioxidant og anti-inflammatorisk. I forbindelse med hudens aldring kan naringenin beskytte humane keratinocytter mod UVB-induceret carcinogenese og aldring in vitro og UVB-genereret oxidativ stress og inflammation in vivo [115,116]. Topisk naringenin beskytter hårløse mus mod UVB-induceret hudskader ved at hæmme produktionen af ​​SASP-komponenter (TNF-a, IL-1, IL-6 og IL-10) og lipidhydroperoxider, mens opretholdelse af ekspressionen af ​​antioxidantgener, herunder glutathionperoxidase 1, glutathionreduktase og den nukleare faktor erythroid 2-relaterede faktor 2(Nrf2) transkriptionsfaktor [117]. Disse virkninger skyldes delvist naringenins evne til at sænke NF-kB, MMP-1 og MMP-3 niveauer [118].

Mekanismerne for de hæmostatiske og senolytiske virkninger af de forskellige flavonoidundertyper i forbindelse med hudens aldring er opsummeret i tabel 1.

6. Sammenfatning og konklusioner

Målretning af ældningsceller er blevet en alternativ terapi til behandling af forskellige aldersrelaterede tilstande og sygdomme. Denne målretning kan opnås på to niveauer: specifik eliminering af senescerende celler og hæmning af deres sekretoriske fænotype. Fordi senescerende celler spiller en væsentlig rolle i hudfysiologi og patofysiologi, kan deres eliminering have uforudsigelige bivirkninger. Derfor kan modulering af SASP være en mere sikker strategi til at modvirke ældning af hudceller. In vitro og in vivo undersøgelser tyder på, at administration af flavonoider både topisk og systemisk har mange fordele i denne henseende. På grund af studieprotokollernes heterogenitet kan disse prækliniske resultater imidlertid ikke oversættes direkte til klinisk praksis. Derfor mangler vi stadig overbevisende kliniske undersøgelser til at bekræfte effektiviteten og sikkerheden af ​​flavonoider til behandling af aldersrelaterede hudforandringer og læsioner. Yderligere forskning er nødvendig for at optimere den passende behandling og vurdere de potentielle negative virkninger af flavonoidapplikationer. Kliniske forsøg skal understøttes af solide prækliniske resultater opnået i passende celle- og dyremodeller. Det er også nødvendigt at udvikle et behandlingsskema og passende cellemarkører for at vurdere effektiviteten af ​​terapien. Desuden bør forskningsprotokoller forenes, så resultaterne opnået med forskellige forskningsmodeller er sammenlignelige og kan oversættes til klinisk praksis.

Under hensyntagen til den potentielle gavnlige virkning af flavonoider på hudens aldring, bør en diæt rig på grøntsager, frugter og korn, som er en naturlig kilde til disse forbindelser, anbefales i generel anti-aldringsbehandling. Det er vigtigt, at naturlige produkter udgør en blanding af forskellige flavonoider, der kan virke omfattende og synergistisk og derfor er mere effektive end forbindelser vurderet i eksperimentelle omgivelser. Da flavonoider i naturlige produkter er til stede i milde/moderat koncentrationer, kan de desuden administreres sikkert uden risiko for overdosering. Desuden viste prækliniske forsøg et bredt sikkert terapeutisk udvalg af flavonoider. Derfor kan nutraceuticals og kosttilskud indeholdende både naturlige flavonoider samt semisyntetiske og syntetiske forbindelser med en række substituenter og dokumenteret aktivitet betragtes som en rationel metode til at forhindre hudældning.

denne artikel er uddraget fra Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms